Преемственность биологической терапии ювенильного ревматоидного артрита

Переход пациентов с диагнозом «ювенильный ревматоидный артрит» (ЮРА) под наблюдение «взрослых» ревматологов – непростой процесс, который вызывает большое количество вопросов. Как преодолеть многочисленные организационные, психологические и другие проблемы, с которыми сталкиваются в этот период пациенты с ЮРА – уже не дети, но еще и не взрослые люди, чувствующие ответственность за собственное здоровье? Как обеспечить непрерывность оказания им медицинской помощи и преемственность биологической терапии, приобретающей сегодня все большую актуальность в лечении ревматологических заболеваний? Участники научно-практической конференции с международным участием «Преемственность биологической терапии: от детей к взрослым. Решение неотложных проблем в Украине» (16 октября, г. Киев) получили возможность услышать ответы на эти и другие вопросы от ведущих украинских и зарубежных ученых-ревматологов.
В ходе мероприятия делегаты из Словении и Литвы поделились собственным опытом ведения пациентов с ЮРА, а также рассказали о наиболее эффективных подходах к терапии данной патологии, использующихся в настоящее время. 

Одним из центральных событий конференции стало выступление профессора Тадея Авчина (Университетский медицинский центр г. Любляны, Словения), которое было посвящено сходствам и различиям между ЮРА и РА, а также современным методам терапии ЮРА.
– Успех ведения пациента с ЮРА при переходе под наблюдение «взрослого» ревматолога во многом зависит от понимания врачом особенностей течения ЮРА, знания современной классификации заболевания, умения оценить активность ЮРА и терапевтический ответ на лечение. ЮРА и РА имеют значительные различия в своих клинических фенотипах и исходах. ЮРА – более гетерогенная по сравнению с РА патология, имеющая несколько различных фенотипов, тогда как для РА характерны более неблагоприятные исходы. В 2004 г. экспертами Международной лиги ревматологических ассоциаций (ILAR) был осуществлен пересмотр классификации ЮРА и выделены следующие подтипы заболевания:
• системный артрит;
• олигоартрит (персистирующий и распространенный);
• полиартрит, негативный по ревматоидному фактору (РФ);
• полиартрит, положительный по РФ;
• пс ориатический артрит;
• энтезит-ассоциированный артрит;
• неклассифицированные артриты.
Следует отметить, что данная классификация не валидирована клинически и используется c целью оптимизации проведения дальнейших исследований в области этиологии и патогенеза ЮРА.
Результаты клинических, иммунологических и генетических исследований позволили определить наличие двух различных патогенетических подтипов ЮРА: олиго-/полиартикулярный ЮРА и системный ЮРА. В основе их развития лежат нарушения адаптивного и врожденного иммунитета соответственно (Y.T. Lie et al., 2011).
Наиболее изучены следующие варианты ЮРА (Martini et al., 2012):
• олигоартрит;
• РФ-положительный полиартрит;
• энтезит-ассоциированный артрит;
• системный артрит.
Олигоартрит является наиболее распространенным вариантом ЮРА и встречается примерно в 50% случаев. Чаще всего олигоартрит диагностируется у девочек в возрасте от 2 до 6 лет; отмечается высокая частота развития хронического переднего увеита (около 30%); большинство пациентов положительны по антинуклеарным антителам – АНА (≥1:160). Для этого варианта ЮРА характерен благоприятный прогноз и длительная ремиссия.
РФ-положительный полиартрит при ЮРА характеризуется клиническими, лабораторными и генетическими признаками, которые идентичны таковым у РФ-положительных пациентов с РА. На РФ-положительный полиартрит приходится до 5% случаев в структуре всех вариантов ЮРА.
Энтезит-ассоциированный артрит встречается в 5-10% случаев у пациентов с ЮРА, его клинические признаки аналогичны таковым при спондилоартрите у взрослых. У большинства пациентов выявляют положительный HLA-B27 антиген. В данной подгруппе больных также отмечается значительная доля неклассифицированных спондилоартритов.
Для системного варианта ЮРА (10-15% случаев) характерны выраженные патологические системные проявления и неблагоприятный прогноз. Клиническая картина аналогична таковой при болезни Стилла. В 10% случаев системный вариант ЮРА осложняется синдромом активации макрофагов.
Такие варианты ЮРА, как РФ-негативный полиартрит и псориатический артрит, в настоящее время мало изучены.
РФ-негативный полиартрит – гетерогенное патологическое состояние, встречающееся в 20% случаев и включающее, по крайней мере, 2 различных клинических фенотипа. Клиническая картина первого фенотипа схожа с таковой при олигоартрите: дебют в раннем детском возрасте, асимметричное поражение суставов, более высокая распространенность среди девочек, повышенный риск развития увеита, положительные AНA. Клиническая картина второго сходна с таковой при РФ-отрицательном РА: симметричное поражение больших и малых суставов, дебют заболевания в школьном возрасте и отрицательные АНА (Martini et al., 2012).

Поскольку основной целью терапии ЮРА является достижение длительной ремиссии, крайне важно правильно оценивать эффективность проводимого лечения. В качестве золотого стандарта оценки терапевтического ответа у пациентов с различными вариантами ЮРА используются критерии Американской коллегии ревматологов (JIA ACR):
– количество суставов, вовлеченных в активный процесс;
– количество суставов с ограниченной подвижностью; общая оценка активности заболевания по мнению врача;
– оценка пациентом/родителями состояния здоровья;
– оценка функциональной активности по опроснику CHAQ (Childhood Health Assessment Questionnaire);
– лабораторные показатели активности (скорость оседания эритроцитов – СОЭ, уровень С-реактивного белка – СРБ).
Показатели JIA ACR 30, 50 и 70 определяются как улучшение на 30, 50 или 70% соответственно по сравнению с исходным значением не менее чем трех из шести показателей при возможном ухудшении на 30% не более чем одного показателя. Неэффективность лечения констатируется в случае отсутствия 30% улучшения по критериям JIA ACR в течение 3 мес.
Кроме того, для оценки активности ЮРА используется шкала JADAS (Juvenile Arthritis Disease Activity Score). Активность заболевания по этой шкале определяется как арифметическая сумма баллов по таким показателям: общая оценка врачом; оценка родителями/пациентом; оценка состояния 71, 27 или 10 определенных суставов и подсчет количества суставов с активным артритом (JADAS71, JADAS27 и JADAS10 соответственно); СОЭ.
В настоящее время в лечении пациентов с ЮРА используется стратегия «Treat to Target» – лечение до достижения цели, в соответствии с которой целью терапии является достижение клинической ремиссии или, по крайней мере, минимизации активности заболевания.
К критериям клинической ремиссии у пациентов с ЮРА (С. Wallace et al., 2011) относятся:
• отсутствие суставов с активным артритом;
• отсутствие лихорадки, сыпи, серозита, спленомегалии или генерализованной лимфаденопатии, типичных для ювенильного артрита;
• отсутствие активного увеита;
• нормальный показатель СОЭ и/или СРБ;
• отсутствие активности болезни по общей оценке врача (по визуальной аналоговой шкале);
• утренняя скованность <15 мин.
Общее количество баллов по шкале JADAS должно составлять ≤1.
Чтобы констатировать отсутствие активности заболевания (неактивная фаза), состояние пациента должно удовлетворять всем перечисленным критериям.
Фармакологическая клиническая ремиссия устанавливается в случае, если заболевание находится в неактивном состоянии на фоне лекарственной терапии в течение 6 мес подряд. Нефармакологическая клиническая ремиссия устанавливается при неактивном состоянии заболевания на протяжении 12 мес подряд без применения противоревматических препаратов.
Важная роль в реализации стратегии «Treat to Target» принадлежит биологической терапии, которая в последние годы широко внедряется в клиническую практику и зарекомендовала себя как эффективный метод достижения ремиссии у пациентов с ЮРА.
В связи с большим количеством молекул-мишеней, воздействие на которые потенциально может подавлять воспалительный процесс при ЮРА, разработан ряд лекарственных средств из этой группы. Одной из наиболее важных молекул-мишеней является фактор некроза опухоли (ФНО), который оказывает множество биологических эффектов и способствует персистенции воспалительного процесса в синовиальной оболочке, деструкции хряща и костной ткани за счет прямого действия на синовиальные фибробласты, хондроциты и остеокласты. Ингибиторы ФНО являются наиболее широко применяемыми биологическими агентами в мире.
Биологические препараты (БП) обеспечивают характерный выраженный клинический эффект, достижение быстрого и значительного улучшения и обладают доказанной способностью замедлять деструкцию суставов. Характерная черта БП – потенцирование эффекта при сочетании с базисными болезньмодифицирующими противоревматическими препаратами (БМПП), в первую очередь с метотрексатом. Ввиду высокой эффективности при РА и ЮРА, в том числе у резистентных к обычной терапии пациентов, в настоящее время биологическая терапия занимает второе по значимости место (после БМПП) в лечении этого заболевания.
БП показаны, если терапия препаратами из группы БМПП (такими как метотрексат) неэффективна или плохо переносится. Кроме того, биологическая терапия может применяться перед или одновременно с назначением метотрексата при тяжелом ЮРА, например в случае вовлечения шейного отдела позвоночника, тазобедренного сустава и при деструктивных изменениях в суставах. Согласно последним рекомендациям Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) отсутствие терапевтического ответа на метотрексат не является необходимым условием для применения ингибиторов ФНО адалимумаба и этанерцепта у пациентов с ЮРА.
Ингибитор ФНО адалимумаб был одобрен FDA для лечения ЮРА в 2008 году. Показанием для назначения данного препарата стало наличие полиартикулярного варианта ЮРА у детей и подростков в возрасте от 2 до 17 лет. В Украине адалимумаб зарегистрирован для лечения детей в возрасте от 2 до 17 лет с полиартикулярным вариантом ЮРА.
Эти рекомендации базируются на данных рандомизированных клинических исследований. Так, в исследовании D.J. Lovell и соавт. была изучена эффективность адалимумаба в длительной терапии полиартикулярного варианта ЮРА у детей. Участниками исследования были дети в возрасте от 4 до 17 лет с активным ЮРА, ранее получавшие нестероидные противовоспалительные препараты. Адалимумаб назначался в дозе 20-40 мг в неделю в виде монотерапии либо в составе комбинированной терапии с метотрексатом. Согласно результатам исследования эффективность адалимумаба по критериям JIA ACR оставалась стабильной или повышалась в течение всего периода лечения (104 недели), как при монотерапии, так и при одновременном назначении метотрексата.
В последние годы сформировался ряд новых стратегий биологической терапии ЮРА. Было доказано, что ранний ответ на биологическую терапию обеспечивает более благоприятные долгосрочные исходы ЮРА (Tynjala et al., 2011), и раннее назначение БП стало одним из основных принципов ведения пациентов с ЮРА. Другим важным принципом является возможность переключения пациента с одного БП на другой в случае неэффективности первого.
Учитывая тот факт, что продолжительность заболевания непредсказуема, терапия может быть прекращена только после достижения длительной (12-24 мес) клинической, иммунологической и рентгенологической ремиссии. Следует отметить, что, по данным исследований, у 50% больных удается достичь клинической ремиссии с помощью медикаментозной терапии, однако у 40-70% пациентов с клинической ремиссией на протяжении 3 лет после прекращения терапии могут развиваться обострения. Больные с высокой активностью ЮРА, как правило, достигают ремиссии, однако редко прекращают терапию в течение 5 лет после диагностирования заболевания. Таким образом, многие пациенты с ЮРА, которые переходят под наблюдение «взрослого» ревматолога, могут рассчитывать на полный контроль симптомов заболевания, однако в большинстве случаев нуждаются в продолжении применения БМПП либо биологической терапии.

Большой интерес слушателей вызвал доклад профессора Виолеты Панавиэне (Литва) «Рекомендации по переходу пациента в детской ревматологии».
– Переход пациента от детского к «взрослому» ревматологу всегда сопряжен с определенными трудностями. К сожалению, психологические и организационные проблемы, возникающие во время перехода, могут негативно сказываться на долгосрочных результатах терапии, проведенной в детском возрасте. Так, согласно данным одного из последних исследований ошибки при переходе пациента во взрослую ревматологию могут существенно ухудшить долгосрочный прогноз заболевания (M. Prior et al., 2014).
Для понимания трудностей, возникающих во время перехода пациента с ЮРА под наблюдение «взрослого» ревматолога, следует обратить внимание на основные отличия в оказании медицинской помощи в детских и взрослых медицинских центрах. Взаимодействие врачей, пациентов и их родителей внутри детского центра во многом носит неформальный характер. Детские ревматологи рассматривают родителей как партнеров-экспертов, играющих важную роль в обеспечении успешного лечения детей. Кроме того, во многих детских центрах работают мультидисциплинарные команды, в которые входят специалисты по реабилитации и психологической поддержке (R. Lynn et al., 2015). Внимание специалистов взрослого центра, напротив, сосредоточено на пациенте, от которого требуется самостоятельное управление своим лечением. В отличие от детских центров, взаимодействие «врач-пациент» здесь носит более формальный характер, а поддержка мультидисциплинарной команды используется реже. Следует также принимать во внимание, что «взрослые» ревматологи могут обладать ограниченными знаниями о детских ревматологических заболеваниях и недостаточным пониманием особенностей развития организма в подростковом возрасте (R. Lynn et al., 2015).
Основными задачами при переходе пациента с ЮРА под наблюдение во взрослую ревматологическую службу являются:
• обеспечение высокого качества координированной, бесперебойной, гибкой и всесторонней медицинской помощи пациенту с учетом его возраста, культуры и развития;
• развитие у молодых пациентов навыков общения, принятия решений, уверенности, самопомощи, самоопределения и самозащиты, а также улучшение качества их жизни в перспективе;
• обеспечение поддержки родителей/опекунов молодого пациента во время этого процесса.
Чтобы начать процесс перехода, необходимо наличие одобренного и подписанного согласия пациента. Важным условием также является возможность гибкого планирования перехода, связь между «взрослым» и детским ревматологом, обучение и поддержка больного. Таким образом, переход пациента является сложным поэтапным процессом, который должен одновременно контролироваться как детским, так и «взрослым» ревматологом.
В Литве пациенты с ЮРА переходят под наблюдение во взрослые клиники без изменения диагноза и без прерывания терапии, что обеспечивает непрерывность лечения больного. Закупка биологических препаратов в Литве производится государством, и за последние годы биологическая терапия благодаря доказанной эффективности в лечении ЮРА прочно вошла в клиническую практику.
Однако все еще остаются нерешенные проблемы, такие как централизованный заказ препаратов, в ходе которого выбирается только один, наиболее дешевый БП. В связи с этим пациенты, нуждающиеся в назначении другого БП, могут не получить индивидуализированную терапию. В Литве также отсутствуют специализированные центры, в которых осуществляется переход пациентов с ЮРА из детской во взрослую ревматологию. Кроме того, в некоторых случаях взрослые ревматологи в недостаточной степени доверяют диагнозам, поставленным детскими ревматологами, что становится причиной изменения терапии.

Профессор Маргарита Пилеските (Литва) выступила с докладом «Перевод пациентов с ЮРА в Литве: взгляд на проблему с точки зрения взрослого ревматолога», отметив ряд особенностей течения ЮРА.
Как известно, основной целью терапии ЮРА является достижение ремиссии. Однако при оценке активности заболевания «взрослый» ревматолог зачастую сталкивается со следующими проблемами:
• несмотря на достижение клинической ремиссии, у пациента может сохраняться боль в суставах, которая обусловлена не воспалением, а биомеханическими причинами;
• утренняя скованность является недостаточно точным критерием, чтобы отличить биомеханическую боль от синовита;
• у пациентов с активным заболеванием может отсутствовать выраженное повышение СОЭ и уровня СРБ.
Поскольку при ЮРА воспалительный процесс протекает на фоне активного развития костной системы, у пациентов часто наблюдаются ортопедические осложнения, не характерные для взрослых больных. При ЮРА может отмечаться как преждевременное закрытие зон роста костей в подростковом возрасте, так и избыточный рост в возрасте до 9 лет, что приводит к неодинаковой длине нижних конечностей. Аналогичные изменения наблюдаются в верхних конечностях, а также в мелких суставах. У 40% пациентов развивается дисфункция височно-нижнечелюстного сустава, особенно при полиартикулярном и системном варианте ЮРА. Кроме того, при дебюте ЮРА в возрасте до 4 лет существует повышенный риск микрогнатии (недоразвитие нижней челюсти). При полиартикулярном и системном варианте дебюта ЮРА может развиваться поражение межпозвонковых суставов шейного отдела позвоночника, что в дальнейшем приводит к ограничению роста позвонков и укорочению шеи. Следует отметить, что поражение шейного отдела позвоночника в значительной степени коррелирует с вовлечением в патологический процесс височно-нижнечелюстного сустава.
Ортопедическая хирургия у пациентов с тяжелыми формами ЮРА сопряжена с рядом трудностей, обусловленных контрактурами, остеопенией и аномальной морфологией костной ткани. Зачастую такие больные нуждаются в индивидуальном изготовлении протезов. Необходимо также учитывать, что пациенты молодого возраста склонны к активному образу жизни и им не подходят протезы, которые часто используются в пожилом возрасте. Таким образом, дополнительной проблемой является ограниченный срок службы доступных протезов.
Для ЮРА с олигоартритом и серонегативным полиартритом характерен повышенный риск развития переднего увеита, особенно если дебют ЮРА произошел в возрасте до 7 лет. По данным исследований, более чем у 50% пациентов с ЮРА и диагностированным в детском возрасте увеитом данное осложнение продолжает персистировать во взрослом возрасте. Взрослые пациенты с увеитом, как правило, обращаются за медицинской помощью до развития необратимых изменений. Однако у более 20% больных с увеитом прогнозируется развитие катаракты, глаукомы и частичной потери зрения. Следует отметить, что введение в клиническую практику ингибиторов ФНО позволило значительно улучшить исходы в данной популяции.
ЮРА оказывает существенное влияние на психологическое состояние пациентов. Боль, повышенная утомляемость и функциональные расстройства значительно снижают качество жизни больных ЮРА, что не может не отражаться на их психоэмоциональном статусе. Кроме того, при дебюте ЮРА в подростковом возрасте наблюдается увеличение частоты симптомов тревожных расстройств на 30% по сравнению с пациентами, у которых дебют ЮРА произошел в раннем детском возрасте.
Исходы ЮРА зависят от варианта заболевания и от правильно выбранной стратегии терапии. За последние годы исходы заболевания значительно улучшились, и большую роль в этом сыграли более ранняя диагностика и внедрение новых методов лечения, в том числе – биологической терапии. Однако пациенты с ЮРА во взрослой ревматологической практике все еще подвержены многочисленным рискам. Об этом свидетельствует и значительно более высокий уровень смертности по сравнению с общей детской популяцией. Повышенный риск смерти также сохраняется у пациентов взрослого возраста с ЮРА в анамнезе. Причинами смерти у них часто становятся такие осложнения, как сепсис, амилоидоз и аутоиммунные заболевания.
Профессор М. Пелиските рассмотрела проблемы обеспечения преемственности ведения пациентов с ЮРА, которые могут возникать, в частности, из-за недостаточной информированности родителей и ребенка о процессе перехода к «взрослому» ревматологу. Кроме того, длительный стаж заболевания и значительная опека детей с ЮРА лечащими врачами в детских медицинских центрах приводят к тому, что родители и пациенты рассчитывают на такой же уровень внимания со стороны «взрослых» ревматологов. При отсутствии прежней опеки у родителей и ребенка часто снижается приверженность к лечению у «взрослого» специалиста.
С другой стороны, «взрослым» ревматологам необходима подробная информация о течении заболевания в детском возрасте, учитывая наличие нескольких клинических фенотипов ЮРА. Большое значение имеет информация, содержащаяся в медицинской документации больного, которую «взрослые» ревматологи нередко получают в неполном объеме. Таким образом, организация полной передачи медицинской документации из детской ревматологии во взрослую является важным условием продолжения успешной терапии.
На основании вышесказанного можно заключить, что поскольку ЮРА часто продолжает манифестировать во взрослом возрасте, данная популяция пациентов нуждается в тщательном наблюдении со стороны «взрослых» ревматологов. В жизни молодых взрослых пациентов с ЮРА одновременно происходит множество перемен: выход из-под опеки родителей и начало независимой жизни; потеря контакта с педиатром, детским ревматологом и другими специалистами; начало взаимодействия с новой, и потенциально сложной для понимания, системой здравоохранения. Таким образом, пациент с ЮРА покидает ориентированную на семью педиатрическую модель оказания медицинской помощи и переходит к пациент-ориентированной взрослой модели, требующей высокого уровня индивидуальной ответственности и инициативности.

Выводы
• ЮРА представляет собой гетерогенное заболевание, которое включает несколько клинических и патогенетических фенотипов, не всегда схожих клинически с РА.
• ЮРА может иметь различный характер течения, в том числе с длительными ремиссиями.
• Ранняя интенсивная биологическая терапия с использованием блокаторов ФНО в настоящее время рассматривается в качестве одной из основных стратегий ведения пациентов с ЮРА.
• Правильная организация процесса перехода пациента с ЮРА от детского к «взрослому» ревматологу является необходимым условием непрерывности терапии и позволяет значительно улучшить прогноз заболевания и качество жизни.

Подготовил Игорь Кравченко