Подтверждение биоэквивалентности генериков: вызов или новые возможности для украинской фармации?

22.12.2016

В тридевятом царстве, в тридесятом государстве… трава – зеленее, воздух – чище, а солнце – ярче. Пока крылатый гигант Ан-225 «Мрія», имеющий сверхбольшую грузоподъемность и украинскую «прописку», устанавливает мировые рекорды (на сегодня – более 250), Джамала покоряет сердца миллионов зрителей, а украинские стартапы и IT-проекты уверенно занимают ведущие позиции в мировых рейтингах, украинцы… продолжают настойчиво культивировать т. н. «комплекс меншовартості».

«Нет пророка в своем отечестве» – фраза, которая как нельзя лучше иллюстрирует особенности украинской ментальности. Но если, к примеру, в области автомобилестроения, использования альтернативной энергии или выпуска мультиварок нам действительно есть к чему стремиться (и с этим нельзя не согласиться), то предубежденность и предвзятое отношение к украинской фармации не имеют ни одного вразумительного объяснения.
Знаете ли вы, что еще с 2013 г. обязательными для всех отечественных производителей являются требования Надлежащей производственной практики (Good Manufacturing Practice, GMP), соблюдение которых гарантирует высокое качество лекарственных средств (ЛС), не уступающее мировым стандартам?

Часто ли можно встретить в прессе новости о том, что многие украинские препараты уже получили «безвизовый режим» и представлены на рынке Европейского союза (ЕС)?
И почему, оценивая отрасль, покорившую не одну, казалось бы, недостижимую планку и не собирающуюся останавливаться на достигнутом, мы применяем устаревшие мерки, которые украинская фармация давно «переросла»?

Перемен, мы ждем перемен!
В настоящее время перед отечественными производителями ЛС поставлена новая задача: поскольку правительством страны анонсирован переход на страховую модель финансирования здравоохранения, ассоциирующийся с необходимостью оптимизации государственных расходов на медикаменты и формирования перечня препаратов, закупаемых за бюджетные средства, возрастает актуальность вопросов надлежащей генерической замены.

Иными словами, украинские фармацевтические компании должны предоставить доказательства не только фармацевтической, но и терапевтической сопоставимости своей продукции оригинальным молекулам. Такие же меры предусматривает и гармонизация национальных процедур касательно оборота генериков в фармацевтическом секторе с требованиями ЕС. Не так давно этот довольно сложный и дорогостоящий 7-этапный процесс прошла Польша. В результате количество разрешенных к использованию ЛС сократилось почти на 3 тыс.

Чего ждать украинским врачам и пациентам? Способна ли копия заменить оригинал? Насколько существенны различия между генериками с подтвержденной биоэквивалентностью и ЛС, не имеющими столь прочной доказательной базы? Дискуссии в этой плоскости продолжаются. Озвучить собственный взгляд на проб­лему на страницах нашего издания мы попросили ведущих ученых и клиницистов страны.

Биоэквивалентность: начало начал
29Перефразировав известное изречение в контексте биоэквивалентности, можно утверждать, что «все о ней говорят, но мало кто знает, что это». В чем суть термина «биоэквивалентность»? В каких случаях необходимо ее оценивать и какие методы для этого используются? Соответствующие разъяснения предоставил руководитель консультативно-экспертной группы ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины» по отоларингологии и офтальмологии, директор ГУ «Институт отоларингологии им.  А. И. Коломийченко НАМН Украины», руководитель клиники воспалительных заболеваний ЛОР-органов, академик НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Дмитрий Ильич Заболотный.

– Вопросы генерической замены, биоэквивалентности, взаимозаменяемости и т.  д. относительно новые и достаточно сложные даже для профильных экспертов. Довольно туманны представления о них и у практических врачей…
– Прежде всего клиницисты должны понимать разницу в ключевых терминах; четко знать перечень ЛС, в отношении которых регуляторные органы не требуют подтверждений биоэквивалентности, и классы препаратов, когда такие работы необходимы. Приведу несколько понятий, которыми оперируют эксперты в контексте биоэквивалентности.

Генерик – это лекарственный препарат, который имеет такой же качественный и количественный состав действующих веществ и лекарственную форму, как и референтный, и доказал взаимозаменяемость с референтным препаратом в соответствующих исследованиях. Различные соли, простые и сложные эфиры, изомеры, смеси изомеров, комплексы или производные действующего вещества считаются одним и тем же действующим веществом при условии отсутствия существенных отличий с точки зрения безопасности и эффективности.

Взаимозаменяемым считают препарат, который эквивалентен референтному ЛС и может использоваться вместо него в медицинской практике. Альтернативные ЛС – препараты, содержащие одинаковое молярное количество одного и того же действующего вещества, но отличающиеся лекарственной формой (например, таблетки и капсулы) и/или химической формой (другие соли/эфиры). Альтернативные ЛС доставляют действующее ­вещество одним и тем же путем, но не являются фармацевтически эквивалентными. Они могут или не могут быть биоэквивалентными или терапевтически эквивалентными референтному препарату.
И, наконец, что же такое биоэквивалентность? Два ЛС считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны или альтернативны, а их биодоступность в виде пика (Сmax и Тmax) и общее действие (область под кривой AUC) после введения в такой же молярной дозе в тех же условиях подобны до такой степени, что оказывается по сути одинаковый эффект.

– Какие документы регламентируют подходы к оценке биоэквивалентности генерических ЛС в мире в целом и в Украине в частности?
– Законодательный базис для выполнения подобных работ был создан еще в 1990-е гг. экспертами Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA), Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США (FDA), Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В дальнейшем предложенные стратегии неустанно совершенствовались, что нашло отображение в международной регуляторной базе.

В отечественном правовом поле понятие «биоэквивалентность» впервые появилось в приказе МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426 (в настоящее время изложенные в нем тезисы приведены в соответствие с международными стандартами приказом МЗ Украины от 04.01.2013 г. № 3).
Требования к выбору метода подтверждения биоэквивалентности перечислены в приказе МЗ Украины от 17.04.2007 г. № 190, который, без преувеличения, принципиально изменил положение дел в данном ­сегменте.

Хотя Порядок экспертизы регистрационных материалов на лекарственные средства, которые подаются на государственную регистрацию, а также экспертизы по внесению изменений в регистрационные материалы на протяжении действия регистрационного свидетельства принят в редакции приказа МЗ Украины от 23.07.2015 г. № 460, требования к подтверждению биоэквивалентности не изменились.

В настоящее время в нашей стране этот процесс регулируют следующие документы:
• Постановление Кабинета Министров Украины от 26.05.2005 г. № 376 (с изменениями);
• Приказ МЗ Украины от 26.08.2005 г. № 426 с изменениями в версии приказа МЗ Украины от 23.07.2015 г. № 460;
• CPMP/QWP/EWP/1401/98 Rev. 1. Guideline on the investigation of bioequivalence, 2010 г.;
• Руководство 42-7.1: 2014 «Исследования биоэквивалентности»;
• WHO Technical Report Series 937. WHO expert committee on specifications for pharmaceutical preparations, 2006;
• FDA – Guidance for Industry. Bioavailability and Bioequivalence.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, на которые мы ориентируемся в первую очередь, для подтверждения биоэквивалентности некоторых классов ЛС достаточно только фармацевтической эквивалентности (идентичность дозы действующего вещества и его характеристик, лекарственной формы, идентичность/схожесть состава вспомогательных веществ, процесса разработки; аналогичные требования к спецификации качества, GMP, аналогичный путь введения). На фармацевтической эквивалентности основывается подтверждение эквивалентности следующих ЛС: парентеральные препараты, растворы для перорального применения, порошки для приготовления растворов, газы, глазные, ушные ЛС в форме водных растворов, препараты местного действия в форме водных растворов, назальные спреи и ингаляционные препараты в форме водных растворов, ректальные ЛС в форме водных растворов. Считается, что их биодоступность составляет 100%.

Но не всегда между фармацевтической и терапевтической эквивалентностью можно поставить знак равенства! Если при использовании ЛС действующее вещество поступает не в растворенном состоянии, то процессы растворения, высвобождения, распределения, всасывания сказываются на его биодоступности. Это предполагает выполнение работ по биоэквивалентности и касается таких ЛС, как:
- пероральные препараты системного действия с немедленным высвобождением (таблетки, капсулы, суспензии);
- непероральные и непарентеральные ЛС системного действия (трансдермальные пластыри, суппозитории, гель тестостерона, контрацептивы для интравагинального использования, никотиновые жевательные резинки);
- препараты модифицированного высвобождения с системным влиянием;
- фиксированные комбинации системного действия, как минимум для одного действующего вещества которых необходимо доказательство эквивалентности in vivo;
- препараты не в форме растворов несистемного действия (например, для перорального, назального, офтальмологического, дерматологического, ректального или вагинального использования) без системной абсорбции;
- генерики, которые содержат другой эфир, изомер, рацемат, комплексы или продукты дериватизации действующего вещества в отличие от референтного препарата.

– С помощью каких исследований, методов и тестов в настоящее время можно подтвердить биоэквивалентность генерика оригинальному препарату?
– Как правило, проводятся сравнительные фармакокинетические, фармакодинамические исследования, тестирования in vitro или клинические исследования. Существует особый метод – исследования in  vitro по биофармацевтической системе классификации – БСК (процедура биовейвер по БСК), использующиеся для препаратов в твердой дозированной форме немедленного высвобождения и системного действия, если выполняются все условия для этой процедуры.

Наибольшую распространенность получил фармакокинетический метод подтверждения биоэквивалентности – определение в плазме максимальной концентрации вещества и площади под фармакокинетической кривой. Генерики, для которых доказана биоэквивалентность, могут использоваться в качестве замены референтного препарата без коррекции дозы и дополнительного терапевтического мониторинга.

Мнение
«Украинский фармацевтический рынок в основном генерический. Если, к примеру, в Германии соотношение оригинальных препаратов и генериков – 45/55, то в Украине – 15/85. На сегодня в ассортименте аптечного учреждения оригинальные продукты составляют, как правило, не более 5%. При этом точно неизвестно, сколько препаратов исследованы на биоэквивалентность, насколько качественно выполнены работы и проводились ли они для отдельно взятых препаратов. Испытаний по биоэквивалентности не так уж много, потому что регуляторные условия позволяют находиться на рынке препаратам с различной степенью доказательности».

Игорь Альбертович Зупанец
д.м.н., профессор,
главный внештатный специалист МЗ Украины
по специальности «Клиническая фармация»

– Во время выбора терапии клиницист должен…
– …безоговорочно ориентироваться на данные доказательной медицины, а при необходимости назначить генерик – рекомендовать ЛС известных производителей (в идеале – с доказанной терапевтической эквивалентностью). В одной из последних научных публикаций приводилось сравнение расходов на ЛС на душу населения. В Украине этот показатель – всего 55 долларов на человека в год! И это включая госпитальный и аптечный сегменты. Логично предположить, что спрос на генерики будет возрастать (в 2015 г. их доля в денежном выражении составляла 77%, в натуральном – 94%), что требует от врача концептуального и ответственного подхода к вопросам надлежащей генерической замены ЛС.

Сквозь эпохи – к развитию!30
Заместитель председателя комиссии по ЛС для перинатальной медицины ГП «Государственный экспертный центр МЗ Украины», заведующий отделом патологической физиологии и клинической фармакологии ГУ «Институт педиатрии, акушерства и гинекологии НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор Анатолий Григорьевич Цыпкун подчеркнул, что в истории развития украинской фармации отмечалось много взлетов и падений. Но движение в сторону биоэквивалентности, несомненно, в числе наиболее заметных революционных изменений.

– Проанализируйте, пожалуйста, ключевые этапы развития отечественной фармации.
– Условно можно выделить 3 эпохи: СССР, переходный период (1990-е гг.) и современное время. Начну с истоков. Во времена СССР существовал Совет экономической взаимопомощи, предопределяющий разделение сфер деятельности каждой из республик. Скажем, Украина специализировалась преимущественно на производстве оружия, приборов, радиоэлектроники; Польша, Венгрия, ГДР – на выпуске ЛС (компании «Гедеон Рихтер», Polfa и сейчас продолжают славные традиции); Болгария преуспела в сельскохозяйственном сегменте, в некоторой степени – в разработке косметической продукции и т.  д.

Хотя фармацевтический сектор не рассматривали как приоритет в нашей стране, украинская фармацевтическая отрасль всегда демонстрировала стабильно высокий потенциал. Крупные предприятия – Киевский химико-фармацевтический завод им. М. В. Ломоносова (в настоящее время – «Фармак»), «Киевмедпрепарат» (Киевский пенициллиновый завод, ныне – «Артериум»), «Дарница» – располагались в столице. Колыбелью фармакологической и фармацевтической науки в СССР, мощным научным ядром, сконцентрировавшим передовые наработки, был Харьков. Именно там (не в Ленинграде или Москве) функционировал Всесоюзный научно-исследовательский институт химии и технологии лекарственных средств (ГНЦЛС, на базе которого наладила деятельность компания «Здоровье»).

Производились и готовые ЛС, и химические субстанции. Украина обеспечивала себя готовыми ЛС на 15%, существующую потребность восполняли за счет медикаментов, выпущенных за рубежом (в т.  н. соцлагере) или в республиках СССР. Примерно таким же был уровень обеспеченности химическими субстанциями (15% производилось на территории нашей страны, а 85% поступало из Прибалтики, других регионов СССР).

Аналогов некоторых ЛС, созданных украинскими учеными, в то время в мире не существовало. Речь идет об уникальных разработках Н. А. Ляпунова, который  не только выполнил, но и перевыполнил амбициозное государственное задание по созданию мазей, позволяющих пациентам с ранами (ожогами, пулевыми ранениями и т.  п.) обходиться без перевязок до 3 суток (в условиях войны в Афганистане важность такого ЛС сложно переоценить). В уникальную мазевую основу, обеспечивающую выраженный эффект как в фазе гидратации раневого процесса (она поглощала 500% жидкости), так и на этапе грануляции (регенерация), можно было добавлять любые – антибактериальные, антисептические, ранозаживляющие – компоненты.

Отличительная черта советского периода – централизованные решения касательно допуска того или иного лекарства на территорию СССР, импорта препаратов принимались «сверху». Лишь в 1989 г. функции по экспертизе и утверждению результатов доклинических исследований ЛС, разработанных украинскими учеными, были делегированы Фармакологической комиссии (но на клинические испытания по-прежнему «давала добро» Москва). Это и сыграло в дальнейшем злую шутку.

Начало 90-х годов, когда разрушились торгово-экономические, транспортные связи с республиками, входившими в состав бывшего СССР, прекратилось снабжение субстанциями, вспомогательными компонентами, остановились отечественные заводы, стало тяжелым испытанием и по-настоящему смутным временем и для нашей страны в целом, и для ее фармацевтической отрасли в частности. Возник критический дефицит лекарств – они практически полностью исчезли с аптечных прилавков. Сейчас, когда на каждом углу расположена аптека, покажется невероятным, что всего несколько десятилетий назад перед нами остро стояли вопросы: как обеспечить страну препаратами; с помощью каких механизмов «фильтровать» и допускать на рынок только качественные индийские, румынские, польские, немецкие, французские, американские и другие средства; как их зарегистрировать (ввоз ЛС, не зарегистрированных в Украине, блокировала таможенная служба) и обеспечить поставки? Для урегулирования ситуации в отрасли в 1992 г. был создан Фармкомитет (в следующем году состоится празднование 25-летнего юбилея с момента его появления).

С учетом длительности выполнения экспертизы было внедрено понятие «временная регистрация» – на 1 год по ограниченному комплекту документов. В течение указанного срока фармацевтические компании должны были подготовить полный пакет документов, а Фармкомитет – разработать адекватную нормативно-правовую базу.

После обретения Украиной независимости стало очевидно, что существует всего 2 пути: скопировать модель, ранее существовавшую в СССР, адаптировав ее к украинским условиям, и продолжать «вариться в собственном соку» либо придерживаться принципа «обогнать, не догоняя», применимого к изобретениям и инновациям. При разработке отечественной законодательной базы предпочтение было отдано второму варианту: украинские специалисты посещали различные страны (США, Австралию, Францию и др.) с целью изучить внедренные там принципы регистрации ЛС, объединить лучший мировой опыт и создать отечественную систему, базирующуюся на доказательных данных.

Я входил в состав группы, делегированной для ознакомления с немецкой практикой. Мы активно сотрудничали с представителями Федерального объединения оптовой и внешней торговли Германии (BGA), встречались с председателем организации; ежедневно с 9:00 до 17:00 слушали тематические лекции, посвященные особенностям национальной системы регистрации ЛС; посещали производственные площадки (например, завод Sсhering, располагавшийся в Западном Берлине и специализирующийся в сегменте гормонов и контрацептивов; производство инсулина Hoechst в Франк­фурте-на-Майне).

В каждой стране отмечалась своя специфика. Если в Украине контроль качества ЛС в централизованном порядке осуществляла Государственная инспекция, то в Германии в качестве независимых консультантов привлекали химические лаборатории по контролю качества ЛС, функционирующие на базе университетов в каждой из земель; кроме того, такая деятельность оплачивалась государством. Регуляторный орган США – FDA – представляет собой очень мощную структуру, в которой работает порядка 15 тыс. специалистов. В то же время на момент создания Фармкомитета ощущался дефицит профильных специалистов. Меня как фармаколога с большим практическим опытом (работаю в медицине со времен окончания медицинского института в 1973 г., а в 1990 г. защитил докторскую диссертацию) назначили ответственным за несколько фармакотерапевтических классов: ЛС для акушерской и гинекологической практики, хирургии, офтальмологии, оториноларингологии. Вспоминаю случаи, как в рамках одного заседания научно-экспертного совета я докладывал по 40 препаратам! И это только я. Пожалуй, никогда не занимался только специфическими категориями лекарств – противоопухолевыми и психотропными средствами.
Обучение за рубежом и активная работа представителей Фармкомитета принесли свои плоды. В 1996 г. был создан законодательный базис – Закон Украины «Про лікарські засоби».

В начале 90-х гг., когда начиналась регистрация ЛС, производители (особенно зарубежные) помимо комплекта документов предоставляли еще и образцы препаратов. Шкаф в моем рабочем кабинете был заполнен такими «пробниками» ЛС для терапии акушерской и гинекологической патологии, других заболеваний. Поскольку в то время найти («достать») необходимый медикамент было крайне сложно, эти запасы ЛС неоднократно выручали и коллег, и пациентов нашего Института. «Анатолий Григорьевич, у вас случайно нет..? У нас «тяжелый» ребенок» – и я проводил ревизию содержимого шкафа.

В 1990-1996 гг. сеть аптек в Украине была достаточно скромной, как и арсенал представленных в них ЛС. Количество препаратов измерялось несколькими тысячами (для сравнения: сейчас – около 13 тыс.). К счастью, столь плачевная ситуация мотивировала отечественных производителей сосредоточить усилия на обеспечении населения лекарствами: они восстанавливали производство, выезжали за рубеж, покупали субстанции уже напрямую у производителей, приобретали оборудование мировых лидеров, которое уже использовалось, а затем и новые сверхсовременные линии. Постепенно, шаг за шагом, формировался мощный украинский фармацевтический бизнес-сегмент, внедрялись стандарты GMP. То, что кризисный период удалось преодолеть, – огромная заслуга украинских компаний. В короткие сроки они перешли от этапа становления к развитию и достигли уровня зарубежных производителей.

Нынешний период отличается усовершенствованием как фармацевтической индустрии, так и фармакологии как науки, о чем свидетельствуют в том числе и повышение внимания к важности биоэквивалентности ЛС, эволюция представлений о проблеме. Раньше качество ЛС контролировали химическим способом. К примеру, в таблетке содержится определенное количество активного вещества, отсутствуют примеси, вес таблетки аналогичный – считалось, что перечисленных параметров вполне достаточно для контроля качества ЛС.
О проблеме активно заговорили после того, как выяснилось, что одинаковые по составу препараты – Аспирин фирмы «Байер» и некоторые генерические версии ацетилсалициловой кислоты – демонстрируют различные клинические эффекты. Оказалось, что производитель оригинального средства дважды кристаллизует субстанцию (которую, кстати, все компании получают на одном заводе, в Испании). Чистота субстанции при этом не изменяется (сохраняется на уровне 99,99%), химическая формула остается прежней, препарат реализует положительные клинические эффекты, тогда как при однократной кристаллизации из-за стереоизомерических превращений они теряются. Таким образом, несмотря на одинаковое содержание в таблетке действующего вещества, оригинальный препарат и генерические ЛС не были биоэквивалентны.
В начале 1980-х гг. за рубежом сформулировали определение «биоэквивалентность».

– Вполне логично, что пациента, применяющего препарат, и врача, который его рекомендует и несет ответственность за эффективность лечения, интересуют клинические эффекты ЛС – результативность и безопасность, а не, предположим, химический состав. С помощью каких методов можно доказывать биоэквивалентность (взаимозаменяемость) ЛС?
– Соответствующие рекомендации были разработаны ВОЗ только в 2006 г. (в Украине вступили в силу 12.02.2007 г.).
Ряд ЛС не требуют подтверждения биоэквивалентности (глазные капли, инъекционные растворы и др.), тогда как для довольно обширного перечня препаратов (комбинированные ЛС и др.) оно считается обязательным.
Одним из методов подтверждения биоэквивалентности является фармакокинетический: оцениваются концентрации, скорость действия, период полувыведения (всего 12 показателей) после приема препарата здоровыми добровольцами. Если все показатели сопоставимы, препараты считаются биоэквивалентными. Недостаток данного метода – отсутствие регистрации клинического эффекта (невозможно оценить, насколько препарат эффективен против головной боли, если его принимает здоровый человек).

Еще один метод – исследования in vitro. Например, антибактериальную активность вагинальных суппозиториев можно определить, поместив их на питательную среду в чашку Петри, пластинки с лунками (оценивается диаметр зоны задержки роста микроорганизмов). Если показатели для сравниваемых препаратов совпадают, их можно считать эквивалентными по антибактериальной активности.
Некоторые ЛС (3-, 4-компонентные) сопоставить в лабораторных условиях невозможно; необходимы испытания in vivo. К слову, их организация довольно затратна и по времени, и по ресурсам. Например, протокол испытания содержит в среднем 20 обширных разделов.

Иногда подменяются понятия «несоответствие качеству» и «фальсификат». Случаются совершенно курьезные ситуации: был период, когда в Фармкомитет постоянно поступали жалобы по поводу отсутствия эффективности польской мази на основе глюкокортико­идов. Эксперты отреагировали молниеносно: отобрали образцы, провели контроль качества в центральной лаборатории… Результат озадачил: все показатели соответствуют общепринятым стандартам.

В процессе выяснения деталей оказалось, что одно время на рынке находилась фальсифицированная партия этой мази, в которой содержание действующего вещества в 8 раз превышало заявленную норму. Естественно, у пациентов с псориазом, имевших опыт ее использования, которые позже приобрели мазь с адекватной терапевтической концентрацией, столь грандиозный эффект уже не наблюдался.

– Подтверждение биоэквивалентности при регистрации генерического ЛС носит обязательный или рекомендательный характер?
– Последние 6-7 лет при выведении генерика на отечественный рынок компания в обязательном порядке должна предоставить данные по биоэквивалентности бренду, в противном случае ЛС не будет зарегистрировано. Это не только требование ВОЗ, авторитетных международных органов, но и правила отечественного законодательства. Такие работы проводят «Фармак», «Артериум», «Здоровье», другие украинские компании, планирующие поставлять продукцию на рынки ЕС. Данные по биоэквивалентности – непременное условие допуска на европейскую арену. Исследовательские базы есть в Харькове, Киеве, с. Бояны (Черновицкая обл.), ряд компаний проводят изучение в зарубежных учреждениях.

Важно понимать, что не все генерики (в т.  ч. отечественные), присутствующие на украинском рынке, био­эквивалентны брендам. Часть ЛС зарегистрированы по старому законодательству, а закон обратной силы не имеет. Их реализация в Украине не запрещена, но осваивать другие направления (даже Беларусь, РФ, Казахстан или Грузию) без данных по биоэквивалентности не получится. В таких ситуациях производители на собственное усмотрение принимают решение о проведении исследований по подтверждению биоэквивалентности.

Для клиницистов, организаторов системы здравоохранения, страховых компаний и пациентов это лакмус, отражающий степень зрелости сознания и профессио­нальной ответственности фармацевтического производителя.

Биоэквивалентность с точки зрения клинициста: «высокие материи» или обязательный минимум?
31Через призму клинических аспектов рассмотрел проблему главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «Детские инфекционные болезни», заведующий кафедрой детских инфекционных болезней Национального медицинского университета им. А. А. Богомольца (г. Киев), док­тор медицинских наук, профессор Сергей Александрович Крамарев.

– Если мысленно вернуть время назад и сопоставить степень развития украинской фармации, аптечного бизнеса, уровень производственных мощностей по выпуску ЛС тогда и сейчас, в пользу какой эпохи будет такое сравнение?
В следующем году исполнится 40 лет с момента, когда я закончил медицинский институт и начал практическую деятельность в клинике детских инфекционных болезней. Стоит ли говорить, что за эти четыре десятилетия произошли разительные перемены и достигнут впечатляющий прогресс?
На старте моей врачебной карьеры фактически не было речи о брендовых и генерических ЛС, не уделялось должного внимания вопросам качества и надлежащей безопасности. Изучение терапевтической результативности препарата тогда осуществлялось эмпирически: помог / не помог; специальные исследования не проводились.

Вынужден констатировать, что в те времена регистрировалась довольно высокая частота осложнений и побочных эффектов терапии. Показательным примером, иллюстрирующим данный факт (хотя он касается не обычных, а иммунобиологических препаратов), является опыт применения вакцины против натуральной оспы, которая производилась в СССР. На 3-м этаже нашей клиники функционировало отдельное отделение (!) по лечению детей с осложнениями после прививок против натуральной оспы. Я абсолютно убежден: если бы такие вакцины выпускались в наши дни, они бы характеризовались гораздо лучшими показателями эффективности и профилем безопасности. Нынешние нормы и правила выпуска лекарств несоразмеримо строже. Одним словом, то, что было раньше, и то, что сейчас, – это небо и земля. Наиболее значимые достижения украинской фармации, на мой взгляд, – переход на GMP и внедрение практики выполнения исследований, посвященных оценке биоэквивалентности генериков брендам, поскольку это путь к производству качественных, эффективных и безопасных ЛС с доступной стоимостью.

В профессиональных кругах широко распространен тезис о том, что фармацевтический сектор в Украине – наиболее совершенный и успешный в сравнении с таковым других стран постсоветского пространства. И это так. Таким количеством фармацевтических заводов, высочайшим уровнем производства способны похвастаться далеко не все прогрессивные государства, не говоря уже о странах СНГ.

Я бывал на заводе «Фармак», посещал другие отечественные предприятия, технологические комплексы за рубежом… С гордостью хочу отметить, что на сегодня украинские компании ни в коей мере не уступают зарубежным аналогам по уровню производственных площадок. К тому же, все работают по мировым стандартам в единой системе координат – GMP. Думаю, через довольно короткий отрезок времени лучшие отечественные представители фармацевтического рынка войдут в число европейских лидеров отрасли.

– Парадокс, но вопреки перечисленным аргументам и среди населения, и среди некоторых специалистов бытует мнение, что генерические копии всегда хуже оригинальных молекул, а украинские препараты проигрывают сравнение с зарубежными аналогами. Насколько оно соответствует действительности?
– В сознании и пациентов, и профессионалов медицинской отрасли достаточно прочно укрепилось суждение, что брендовые препараты лучше, качественнее, эффективнее и безопаснее, чем генерические. Оно основывается на убежденности, что генерические ЛС производятся в ненадлежащих условиях, с нарушением GMP. Возможно, среди представленных на отечественном фармацевтическом рынке ЛС есть и такие. Но надо подходить к вопросу критически: в большинстве случаев это абсолютный миф. К счастью, далеко не все генерические препараты вызывают подозрение в плане качества, эффективности и безопасности. Если раньше, не будем скрывать, на рынок ­допускались разные средства, то сейчас «правила игры» очень и очень суровые. Требования к генерикам, выпуск которых начинается после завершения 20-летней патентной защиты оригинального препарата, значительно ужесточились.

Что касается отечественных генерических ЛС, они производятся по стандартам GMP. Кроме того, все больше и больше украинских компаний инициируют проведение исследований, касающихся подтверждения биоэквивалентности выпускаемых ими ЛС оригинальным препаратам. С помощью ряда тестов в специальных лабораториях (к слову, они функционируют и в Украине – в Киеве, Харькове) определяется соответствие генерика бренду – фармацевтическое, терапевтическое (биоэквивалентность).

Мнение
«В случае с оригинальным препаратом его свойства, в том числе и биодоступность, изучаются в ходе доклинических, клинических, а затем постмаркетинговых исследований. То есть оригинальный препарат изучен с разных сторон – на разных популяциях, при разных сопутствующих заболеваниях и т.  д. Полученные в ходе исследований данные находят отображение в инструкции по применению препарата.
Если же речь идет о генерике, то доклинические и клинические исследования не проводятся, а его эффективность и безопасность подтверждаются в исследованиях биоэквивалентности. Основная задача исследователей – подтвердить, что генерик по сути аналогичен оригинальному препарату, но не исследовать его заново.

Надежда Александровна Жукова,
начальник управления экспертизы материалов по биоэквивалентности
ГП «Государственный экспертный центр
МЗ Украины»

– Входит ли критерий «цена» в число приоритетных при выборе препарата? Использование генерических ЛС – вынужденный компромисс в условиях дефицита денежных ресурсов или возможность получить качественное лечение по доступной цене?
– К сожалению, в силу известных экономических реалий в нашей стране, скудного (а иногда даже нищенского) финансового обеспечения больниц цена ЛС действительно имеет значение. Возможность лечиться исключительно оригинальными молекулами имеют не более 5% жителей Украины.

В стационарах, где обеспечение препаратами должно осуществляться за счет бюджетных средств, покрыть потребность в ЛС на 100% практически невозможно, особенно когда речь идет о медикаментах, стоимость которых измеряется даже не в трехзначных цифрах. Наш стационар, учитывая ограниченный бюджет, вообще не в состоянии закупать брендовые препараты (за исключением случаев, когда генерический аналог отсутствует). «Палочка-выручалочка» для лечебных учреждений в таких ситуациях – именно генерические ЛС: не уступающие по качеству брендовым, но более доступные с экономической точки зрения.

Назначение генериков – не печальный удел Украины, как склонны думать многие пессимисты и скептики. Это распространенная практика во многих передовых государствах (США, страны ЕС и др.). Так, в США, Великобритании, Германии в среднем 8 из 10, а в Канаде и Нидерландах – 7 из 10 выписанных рецептов – на генерические препараты.

Мы часто слышим: «Генерики – это ощутимая экономия финансовых ресурсов», и это правда. Стоимость бренда и его копии разнится не на 5-10% – она отличается в разы! А в некоторых случаях – даже в десятки раз.
Вместе с тем я должен признать, что цена качественного генерика, который прошел все-все-все испытания, не может быть копеечной. Но в любом случае она будет ниже таковой бренда.

 Мнение
«Сегодня от представителей власти можно услышать обещания, что лекарства будут дешевыми. Однако это невозможно. Лекарственные средства – это продукт высоких технологий, и если общество хочет получать эффективные, безопасные и качественные препараты, то оно должно понимать, что такой продукт априори не может быть дешевым. Задача нашего государства состоит в обеспечении доступности эффективных лекарственных средств путем внедрения компенсаторных механизмов по примеру развитых стран. Речь идет о реимбурсации […]. Очевидно, что средства государственного бюджета должны расходоваться на препараты с доказанной эффективностью и оптимальной стоимостью, т.  е. с наиболее приемлемым соотношением цена/качество.

Валентин Петрович Черных,
ректор Национального фармацевтического
университета

– Недавно на одном из профильных форумов И. А. Зупанец, известный эксперт в области клинической фармакологии, привел впечатляющие результаты сравнительного изучения оригинального кларитромицина и 40 его генериков из 13 стран Азии и Латинской Америки. Оказалось, что в 8 средствах содержание действующего вещества не соответствовало стандартам компании-разработчика; 70% генериков растворялись значительно медленнее оригинального препарата, что критично для их усвоения; у 24 аналогов превышен предел допустимых примесей (при норме в 3% – до 32%). Так имеет ли основания утверждение «генерик генерику рознь»? Были ли в вашей практике случаи «неожиданных» свойств или непредсказуемых эффектов генерических ЛС?
– К сожалению, не только были, но и есть. Одно время наша больница приобретала генерический антибиотик, однако результативность схем терапии с его использованием оставляла желать лучшего. Как продемонстрировали результаты выполненного нами небольшого наблюдения, опасения оказались не беспочвенными: антибиотик не обеспечивал должного эффекта при заболеваниях, для лечения которых был предназначен (т.  е. «непредсказуемым эффектом» оказалось его отсутствие). Вскоре учреждение прекратило закупки данного средства.

Благодаря ужесточению требований регуляторных органов к качеству ЛС с рынка постепенно исчезают препараты сомнительного происхождения, соответственно, таких эпизодов в рутинной практике становится все меньше и меньше.

– Как вы оцениваете информированность коллег, практических врачей в регионах касательно нюансов биоэквивалентности? С помощью какого ресурса (база данных, справочник, интернет-сайт и т.  д.) клиницист может (и может ли) получить сведения о том, какое средство доказало биоэквивалентность оригинальной молекуле, а какое – нет?
– Насколько я могу судить, тема биоэквивалентности генериков недостаточно освещается на государственном уровне, в специализированных СМИ, она незаслуженно занимает второстепенное место во время дискуссий в кругу врачей. Ситуация усугубляется и тем, что на сегодня достаточно сложно получить четкий ответ на вопрос, подтвердил ли генерик биоэквивалентность бренду. Во всяком случае я, к сожалению, не всегда владею оперативной и актуальной информацией.

На мой взгляд, особенности и нюансы, касающиеся биоэквивалентности генерических ЛС, практическим врачам в рамках информационно-просветительских проектов должны разъяснять представители компаний-производителей. В дальнейшем наиболее активные клиницисты будут сообщать новые данные коллегам, акцентировать их внимание на биоэквивалентности.

В качестве возможных путей решения данной задачи следует рассмотреть внесение соответствующих уточнений в Инструкции по медицинскому применению препарата и/или маркировку на упаковке. Регуляторные органы должны создать доступную для врачебного сообщества базу данных (специальный реестр генериков по принципу Orange Book) или оперативную систему оповещения (интернет-ресурсы) о новых генерических ЛС, подтвердивших биоэквивалентность. Недавно Национальный фармацевтический университет подготовил подобный классификатор ЛС – Rx index®, содержащий в т.  ч. данные по биоэквивалентности генериков. Такой справочник должен получить официальный статус, стать настольной книгой для каждого специалиста и присутствовать во всех лечебных учреждениях.

Пока что надежного источника информации для практических врачей, увы, нет. Но я призываю коллег задуматься о проблеме уже сейчас: ответственно подходить к выбору терапевтической тактики, полагаться на клиническое мышление, публикации авторитетных изданий. При назначении ЛС обязательно нужно поинтересоваться, это бренд или генерик. Если чаша весов склоняется в пользу генерика, следует обратить внимание, насколько он качественный, эффективный, подтвердил ли биоэквивалентность оригинальному препарату и т.  д.

– Какие украинские компании находятся в авангарде движения к стандартам доказательной медицины и инициируют работы по подтверждению биоэквивалентности своих ЛС брендам?
– Такие исследования активно поддерживают как минимум 2 украинских производителя – «Фармак» и «Артериум». Например, как мне известно из медицинской прессы, подтверждена биоэквивалентность ряда антибиотиков, средств для коррекции респираторных нарушений, препаратов для терапии кардиоваскулярных расстройств.

– Как вы считаете, могут ли генерические ЛС, не подтвердившие биоэквивалентность оригинальным молекулам, входить в перечень препаратов, приобретаемых за счет государственных средств и оплачивающихся страховыми компаниями?
– Однозначно нет. Я считаю, что генерик, который не прошел исследование на биоэквивалентность, не может включаться в перечень государственных закупок препаратов. Хотя производитель декларирует его высокую результативность и хорошую переносимость, у клинициста останутся определенные сомнения. Когда речь идет о государственных закупках, подтверждение биоэквивалентности генерика должно рассматриваться как один из ключевых ориентиров при выборе.

 Мнение
«Исследование биоэквивалентности таблетированных лекарственных форм генерических препаратов должны стать непременным условием для включения препаратов в программы государственных закупок и реимбурсации».

Филя Ивановна Жебровская,
генеральный директор ПАО «Фармак»

– В вашей отрасли – инфекционные заболевания у детей – существует много нерешенных задач, в т.  ч. и касательно обеспеченности фармакотерапевтическими средствами. Потребность в качественных генерических копиях каких средств стоит на сегодня наиболее остро?
– Наблюдается дефицит эффективных противовирусных средств, в первую очередь для лечения герпес­вирусных инфекций. К сожалению, отечественные производители пока не могут похвастаться наличием в продуктовом портфеле препаратов для терапии цитомегаловирусной инфекции, инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр, иммуноглобулинов, использующихся при указанных патологиях. Очень надеюсь на развитие и прогресс именно в этом направлении.

Вопросы биоэквивалентности и надлежащей генерической замены настолько обширны и важны, что сложно расставить все точки над «i» в рамках одной статьи. Мы приглашаем к дискуссии по проблеме экспертов и практических врачей. Наиболее интересные мнения будут представлены в наших дальнейших пуб­ликациях.

Вместо послесловия
Одной из легенд в мире искусства является венгерский художник Элмир де Хори, прославившийся уникальным мастерством в имитации известных полотен и способностью с удивительной точностью воспроизводить стиль, манеру исполнения и даже т.  н. энергетическую вибрацию автора картины, будь то Пикассо, Шагал или Ренуар. Иногда копии шедевров были столь искусны, что обнаружить обман не удавалось не только коллекционерам-любителям, но именитым экспертам.
«Это действительно Хори?» – «Конечно! Разве вы когда-нибудь видели настолько хорошего Модильяни?». Поговаривают, что в этом ироничном диалоге только доля шутки.

Подготовила Ольга Радучич

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

28.11.2021 Терапія та сімейна медицина Топ‑5 інфекційних захворювань у практиці сімейного лікаря (частина 2)

11-12 вересня на конференції професіоналів сімейної медицини Pro Family 2021 засновник МЦ Papasim, сімейний лікар, член European Respiratory Society, член української та південно-української академії педіатричних спеціальностей Костянтин Рогач висвітлив найчастіші інфекційні захворювання у практиці сімейного лікаря. Метою доповіді було розмежувати компетенції лікаря первинної ланки та лікаря вузького профілю, навести перелік необхідних кроків і призначень перед тим, як скерувати пацієнта на вторинний рівень медичної допомоги. Першу частину доповіді було опубліковано в номері 19 нашої газети. У цьому випуску публікуємо продовження....

27.11.2021 Терапія та сімейна медицина Четверта хвиля COVID-19: удосконалені алгоритми ведення хворих

У жовтні відбувся захід з міжнародною участю «2-й Трансатлантичний круглий стіл COVID‑19: нові штами. Тактика лікаря від виявлення до лікування», в якому взяли участь провідні спеціалісти США, Франції, Росії та України. Спікери ділилися досвідом і обговорювали актуальні питання ведення хворих з COVID‑19 в умовах появи нових штамів....