У центрі уваги ендокринологів: плейотропні ефекти вітаміну D у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу

Стаття у форматі PDF

Останніми роками всі ми стали свідками безпрецедентного сплеску інтересу науковців і лікарів різних спеціальностей до вітаміну D та до тих потенційних можливостей, які відкриває корекція його дефіциту в комплексному лікуванні пацієнтів з найрізноманітнішими захворюваннями. Наукові уявлення про роль вітаміну D кардинально розширилися, адже, крім здавна відомої ролі цього нутрієнту щодо регуляції кальцієво-фосфорного метаболізму та мінералізації кісткової тканини, згодом були відкриті й інші його плейотропні ефекти, зокрема були підтверджені імуномодулюючі властивості, позитивний вплив на обмін речовин, стан серцево-судинної та нервової системи, зниження ризику розвитку аутоімунної й онкологічної патології тощо (Holick M. F. et al., 2005; Sizar O. et al., 2020; Kimball S. M., Holick M. F., 2020). Сьогодні вітамін D, активна форма якого вже з повним правом розглядається вченими як гормон, зумовлює значну зацікавленість і серед ендокринологів; зокрема, питання щодо значення його дефіциту при ендокринній патології порушувалися під час нещодавнього 22-го Європейського конгресу з ендокринології (eECE 2020), котрий проводився 5-9 вересня у форматі онлайн.

Слід зазначити, що дефіцит вітаміну D – ​проблема, вкрай поширена як у розвинених країнах, так і в країнах, котрі розвиваються. Згідно з експертними оцінками, субклінічний дефіцит вітаміну D спостерігається приблизно в 1 млрд людей в світі (Nair R. et al., 2012), при цьому найбільша поширеність його дефіциту відзначається серед осіб похилого та старечого віку, госпіталізованих хворих (Elliot M. E. et al., 2003; Kennel K. A. et al., 2010), а також у людей з ожирінням (Pereira-Santos М. et al., 2015).

Наразі потенційний вплив дефіциту вітаміну D і його компенсації на перебіг цукрового діабету (ЦД) 2 типу перебуває у фокусі пильної уваги вчених-ендокринологів. Як відомо, ЦД 2 типу являє собою мультифакторіальне захворювання, розвиток якого стає наслідком поєднаного впливу як різноманітних генетичних, так і зовнішніх факторів. Водночас результати деяких проведених на сьогодні досліджень дають змогу припустити, що дефіцит вітаміну D цілком може бути одним із численних факторів ризику розвитку ЦД 2 типу. Зокрема, результати масштабного дослідження фінських науковців, під час якого були проаналізовані дані про 850 чоловіків і 906 жінок віком 53-73 роки, засвідчили, що низький рівень 25-гідроксивітаміну D25(OH)D у сироватці крові достовірно асоціюється з порушенням толерантності до глюкози й інсулінорезистентністю (Hurskainenet A.-R. et al., 2012). У деяких нещодавніх дослідженнях, проведених у різних етнічних групах, було продемонстровано, що вищі сироваткові рівні 25(OH)D, навпаки, достовірно асоціювалися зі зниженою поширеністю ЦД 2 типу та порушень толерантності до глюкози в досліджуваних популяціях (Li D. et al., 2018; Abrahão G. P. et al., 2020). Крім того, дані проведених останніми роками метааналізів низки клінічних досліджень також підтверджують, що компенсація дефіциту вітаміну D шляхом прийому добавок, які містять його у великих дозах (від 4000  МО/добу), здатна знижувати рівні глюкози плазми крові натщесерце, зменшувати рівні глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та значення індексу інсулінорезистентності, допомагати контролювати глікемію й покращувати чутливість до інсуліну в пацієнтів із ЦД 2 типу (Mirhosseini N. et al., 2017; Wu C. et al., 2017; Li X. et al., 2018).

Припускається, що патофізіологічною ланкою, яка опосередковує взаємозв’язок між дефіцитом вітаміну D та інсулінорезистентністю, може бути запалення, адже нестача вітаміну D асоціюється з достовірним підвищенням рівнів запальних маркерів. Також висловлюється думка, що поліморфізми генів, котрі кодують рецептори вітаміну D у тканинах, можуть збільшувати схильність до порушень глікемічного контролю та розвитку ЦД 2 типу (Lips P. et al., 2016). Крім того, є дані, що вказують на роль дефіциту вітаміну D не тільки в порушенні метаболізму глюкози, а й у виникненні певних поширених ускладнень ЦД, зокрема у формуванні діабетичної полінейропатії (ДПН) шляхом імуноопосередкованого ураження нервової тканини та збільшення продукції деяких маркерів запалення (Qu G. B. et al., 2017; Степанова А. П., Каронова Т. Л., 2019). Отже, наразі цілком закономірно висувається припущення про те, що включення до раціону харчування хворих на ЦД 2 типу дієтичних добавок на основі вітаміну D (а у випадках підтвердженого вираженого дефіциту – ​й призначення лікарських засобів з вмістом великих доз вітаміну D) позитивно впливатиме на клінічні прояви ДПН (Shehab D. et al., 2015).

Під час вищезгаданого цьогорічного 22-го Європейського конгресу з ендокринології від міжнародної групи дослідників (Stepanova A., Karonova T., Bystrova A., Jude E.) були представлені дані щойно завершеного відкритого рандомізованого контрольованого клінічного дослідження, під час якого вивчався вплив прийому вітаміну D (холекальциферолу) в стандартних і порівняно великих (супрафізіологічних) дозах на динаміку рівнів запальних маркерів, стан мікроциркуляторного русла та клінічний перебіг ДПН у пацієнтів із ЦД 2 типу. До випробування було включено 67 пацієнтів із ЦД 2 типу (медіана віку – ​56 років, тривалість ЦД – ​понад 5 років), які мали ДПН з вираженістю неврологічного дефіциту >4 балів за Шкалою оцінки неврологічної дисфункції (NDS). Також критеріями включення до дослідження були рівень НbА_1с <9% й отримання пацієнтами стабільної цукрознижувальної, гіпотензивної та гіполіпідемічної терапії. Всі учасники були рандомізовані у 2 групи: 1-а приймала холекальциферол в однократній дозі 5000 МО/тиж протягом 24 тиж, а 2-а – ​в однократній дозі 40 000  МО 1 р/тиж (також протягом 24 тиж поспіль). Контрольні візити здійснювалися кожні 3 міс від моменту включення до випробування. На початку дослідження та на момент його завершення у всіх пацієнтів здійснювали ­лабораторну оцінку таких показників:

• індекс маси тіла (ІМТ);
• рівень HbA_1c;
• рівень 25(OH)D;
• рівень паратиреоїдного гормону;
• рівні інтерлейкінів (ІЛ‑1β, ІЛ‑6, ІЛ‑10);
• рівень С‑реактивного білка;
• рівень фактора некрозу пухлини-α.

Також проводилася оцінка стану пацієнтів із ДПН з використанням Шкали симптомів нейропатії (NSS), NDS і візуально-аналогової шкали (ВАШ) для оцінки вираженості больового синдрому. За допомогою методу лазерної допплерівської флоуметрії (ЛДФ) порівнювали початкові та кінцеві показники кровотоку й мікроциркуляції в шкірі. Контрольні вимірювання параметрів ЛДФ були виконані також у 16 здорових осіб без ЦД (8 жінок і 8 чоловіків, середній вік – ​51,8±3,7 року).

Дослідження завершили 62 пацієнти. Хворі з 1-ї (n=31, з них 16 – ​жінки) та 2-ї групи (n=31, з них 15 – ​жінки) початково мали зіставні демографічні (вік, стать) й клінічні характеристики (ІМТ, рівень HbA1c, а також показники оцінки за шкалами NSS, NDS і ВАШ). Слід зазначити, що ожиріння на момент включення до дослідження мали 68% (n=21) та 65% (n=20) пацієнтів у 1-й і 2-й групах відповідно. Спочатку показники ЛДФ були достовірно нижчими в хворих із ЦД 2 типу порівняно з особами контрольної групи. Дефіцит вітаміну D був лабораторно підтверджений загалом у 78% пацієнтів із ЦД 2 типу, які брали участь у дослідженні.

Було встановлено, що рівень 25(ОН)D у сироватці крові через 24 тиж щотижневого прийому 5000 МО холекальциферолу в пацієнтів 1-ї групи хоча й підвищився, проте не досяг ­адекватного цільового значення (30 нг/мл). Водночас у хворих 2-ї групи через 24 тиж прийому холекальциферолу в тижневій дозі 40 000 МО у всіх хворих рівень 25(ОН)D досяг адекватного значення, при цьому підвищення концентрації кальцію в крові не спостерігалося.

Як продемонстрував аналіз отриманих результатів, через 24 тиж у групі прийому холекальциферолу відзначалися достовірне зменшення ІМТ, зниження рівнів HbA_1c та ІЛ‑6, а також підвищення рівня ІЛ‑10; крім того, відбувалося покращення шкірної мікроциркуляції та показників функціональних проб при проведенні ЛДФ. Так, через 24 тиж дослідження ІМТ знизився до показника <30 кг/м² у 1-й групі в 9,8% (n=3) учасників, а у 2-й групі – ​у 32,3% (n=10) (р=0,029). На тлі прийому холекальциферолу дозою 40 000 МО/тиж було відзначено зниження рівня HbA_1c (р=0,004), тоді як на тлі застосування вітаміну D дозою 5000 МО/тиж цього не відбувалося. Важливо підкреслити, що зниження рівня HbA_1c у 2-й групі на тлі прийому холекальциферолу у високій тижневій дозі (40 000 МО/тиж) було досягнуто без жодних змін цукрознижувальної терапії.

Через 24 тиж дослідження в 2-й групі було констатовано:

• значиме зниження вираженості неврологічного дефіциту за шкалою NDS – ​з 8 до 6 [5; 7] балів (p=0,001);
• зниження вираженості больового синдрому за ВАШ – ​з 50 [42,5; 55] до 47 [37,5; 51] мм (р=0,001);
• зменшення показників оцінки за шкалою NSS – ​5 [4; 6] і 4 [4; 5] бали відповідно (р=0,001).

Водночас у 1-й групі вищезазначених позитивних змін неврологічної симптоматики не відзначалося. Була встановлена кореляція між кінцевим рівнем 25(OH)D і рівнем ІЛ‑6 (r= –0,378; p=0,036), IЛ‑10 (r=0,483; p=0,006), ІМТ (r= –0,388; p=0,031) і HbA_1c (r= –0,388; p=0,031).

На підставі отриманих результатів автори дослідження дійшли висновку про те, що в пацієнтів із ЦД 2 типу та ДПН прийом холекальциферолу у високій дозі до 40000 МО в тиждень протягом 24 тижнів поспіль асоційований зі зниженням ІМТ, а також з покращенням глікемічного контролю й профілю прозапальних маркерів, зменшенням ступеня вираженості ДПН і поліпшенням визначених методом ЛДФ показників шкірної мікроциркуляції і функціональних тестів. Отже, результати цього випробування чітко вказують на можливу роль дефіциту вітаміну D як фактора, модифікація якого може сприяти покращенню параметрів метаболізму глюкози та ступеня вираженості неврологічної симптоматики. Відзначене достовірне зниження ІМТ і поліпшення контролю глікемії (а саме зменшення рівня НbA_1c) на тлі нормалізації рівня 25(ОН)D у сироватці крові підтверджують реалізацію ­плейотропних ефектів ­вітаміну D при ЦД 2 типу, що свідчить про доцільність не тільки лабораторного визначення рівня 25(ОН)D, а й своєчасної й адекватної корекції його дефіциту в пацієнтів із цією ендокринною патологією.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України наявні декілька різних форм вітаміну D – ​він доступний як у вигляді розчинів для перорального застосування, так і у вигляді твердих форм (капсули та таблетки), використання яких є зручнішим для дорослих хворих і забезпечує точність дозування. Серед останніх на увагу ендокринологів заслуговують Вітагама^® D3 2000 та Вітагама^® D₃ 5600, 1 таб­летка містить 2000 МО і 5600 МО холекальциферолу відповідно.

Підготувала Інга Боброва

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 24 (493), 2020 р.