Противовоспалительный эффект антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита: результаты рандомизированного клинического исследования

Статья в формате PDF.

Аллергический ринит (АР) представляет собой IgE-опосредованный процесс, вызывающий воспаление слизистой оболочки полости носа (J. Bousquet et al., 2008; V. Bauchau, S.R. Durham, 2004). Клинически АР характеризуется такими признаками, как чихание, ринорея, заложенность носа и назальный зуд, иногда могут появляться глазные симптомы (особенно при поллинозе).

До 30% пациентов с тяжелым персистирующим АР подвержены риску развития бронхиальной астмы – ​БА (B. Leynaert et al., 2004). Патогенетически АР является следствием нарушения баланса Т-лимфоцитов Th1/Th2 с преобладанием Th2-ответа, развивающегося после воздействия аллергена (J. Bousquet et al., 2008; B. Leynaert et al., 2004). Аллергическое воспаление при АР представляет собой каскад процессов, возникающих при участии большого числа иммунных клеток и медиаторов. Основной клеткой ранней стадии воспаления является макрофаг. Последовательно вырабатываемые макрофагами цитокины наряду с эозинофилами ответственны за развитие хронического аллергического воспаления (B. Leynaert et al., 2004).

Фактор некроза опухоли (TNF) является основным цитокином, синтезируемым и депонируемым макрофагами (Y. Okayama, T. Kawakami, 2006). Макрофаги также продуцируют интерлейкины, такие как IL‑3, IL‑4, IL‑5, IL‑6, IL‑8, IL‑1 и IL‑13 (C. Prussin, D.D. Metcalfe, 2003; K. Amin, 2012). Все эти цитокины наряду с гистамином провоцируют нарушение проницаемости сосудов и процессов адгезии, пролиферации и дифференцировки активированных В-лимфоцитов, стимуляцию роста и дифференцировки эозинофилов (P. Bradding et al., 1994; P. Bradding, 2003). Эозинофилы являются еще одним мощным источником цитокинов, особенно в поздней фазе аллергического воспаления. Они могут синтезировать и высвобождать такие цитокины, как IL‑1, TNF, IL‑3, IL‑4, IL‑5 и IL‑8 (Y. Okayama, T. Kawakami, 2006; N.A. Lee, E.W. Gelfand, J.J. Lee, 2001). При АР (как сезонном, так и персистирующем) в назальной слизи после провокации аллергеном обнаруживаются повышенные уровни IL‑1, TNF, IL‑6 и IL‑8 (M. Wagenmann et al., 2005; M. Benson et al., 2004; C. Bachert et al., 1995).

Сегодня основной целью лечения АР является устранение симптомов, улучшение качества жизни пациентов и предотвращение развития БА (J. Bousquet et al., 2008). Терапевтические стратегии также направлены на снижение количества провоспалительных медиаторов, высвобождаемых из активированных клеток, в том числе макрофагов. Доказано, что наличие аллергического воспаления в слизистой оболочке полости носа может увеличить риск возникновения БА, особенно у больных с персистирующим АР (J. Bousquet et al., 2008).

H₁-антигистаминные препараты повсеместно рекомендованы при всех типах АР независимо от тяжести симптомов или сезонности. Они потенциально способны контролировать все проявления АР. Препараты последней генерации, такие как левоцетиризин и дезлоратадин, обладают также противовоспалительными свойствами, снижают выраженность аллергического воспаления (C. Bachert, 2009; G. Ciprandi et al, 2004).

Цель исследования состояла в изучении цитокинового профиля пациентов с персистирующим АР с определением содержания таких медиаторов, как IL‑1, IL‑6, IL‑8 и TNF, на момент инициации испытания, а также спустя 4 недели от начала лечения левоцетиризином или дезлоратадином при естественном воздействии аллергенов. Мы также изучили возможную прогностическую роль этих цитокинов в возникновении БА у этих же пациентов спустя 1,5 года.

Материалы и методы
Пациенты. В исследование были включены 85 пациентов с персистирующим АР, диагностированным в соответствии с международными критериями (World Health Organization, GA2LEN, 2008). Средний возраст пациентов составил 29,91±9,92 года, а соотношение мужчин и женщин – ​1:1,07. В качестве контрольной группы было обследовано 30 здоровых участников, средний возраст которых составил 28,92±8,91 года, соотношение мужчин и женщин – ​1:1. Пациенты наблюдались в отделении аллергологии Регионального института гастроэнтерологии и гепатологии Prof. Dr. Octavian Fodor (г. Клуж-Напока, Румыния) с февраля 2009 г. по ноябрь 2011 г. Протокол исследования был одобрен Комитетом по этике Университета медицины и фармации им. Iuliu Hasieganu, каждый участник подписал информированное соглашение до начала исследования.

В испытание не включались пациенты с диагностированной БА, назальными полипами, острыми и хроническими инфекциями верхних дыхательных путей, а также больные, получавшие интраназально или системно кортикостероиды или H1-антигистаминные препараты в течение последних 30 дней. После оценки исходного клинического и биологического профиля представители группы исследования были рандомизированы на 2 подгруппы. Пациенты первой подгруппы в качестве лечения получали 5 мг/сут левоцетиризина, второй – ​5 мг/сут дезлоратадина на протяжении 4 нед, после чего были обследованы повторно аналогичным образом.

Клиническая оценка. Учитывались следующие демографические данные: возраст, пол и область проживания (село/город). В медицинских картах пациентов фиксировались данные относительно наличия и выраженности симптомов АР (ринорея, заложенность носа, чихание, зуд носа и глаз), а также длительности заболевания. Каждый признак оценивался по шкале от 0 до 3 (0 – ​отсутствует, 1 – ​мягкий, 2 – ​умеренный, 3 – ​тяжелый) с последующим расчетом общей суммы баллов (total symptoms score – ​TSS). TSS6 – ​умеренного или тяжелого АР (World Health Organization, GA2LEN, 2008). Пациенты также осматривались через 1,5 года с целью определения наличия симптомов БА (кашель, хрипы и одышка). Всем участникам дважды проводилась спирометрия для оценки легочной функции: в исходном состоянии и после наблюдения в течение 1,5 года.

Кожные тесты (Skin prick tests – ​SPT). Диагноз АР устанавливался с помощью SPT. В панель включались аллергены домашних пылевых клещей, пыльца смешанных трав и сорняков, шерсть домашних животных. SPT была выполнена в соответствии с международными рекомендациями (L. Heinzerling et al., 2013), а также с учетом особенностей аллергенов в Румынии.

Общий плазматический IgE. Общий IgE плазмы определяли с помощью электрохемилюминесцентного иммуноферментного анализа (ECLIA). Значения представлены в МЕ/мл, с нормальным значением Уровни цитокинов. В плазме крови были определены уровни таких цитокинов, как IL‑1, IL‑6, IL‑8 и TNF. Кровь отбирали (5 мл без антикоагулянта) перед началом лечения и через 4 нед терапии. Образцы центрифугировали в течение 1 ч. Полученную сыворотку хранили при -80 °C. Содержание цитокинов измеряли с использованием метода ELISA. Образцы и стандартные разведения анализировались в соответствии с инструкциями изготовителя.

Статистический анализ. Для подсчета результатов была использована программа SPSS, версия 21 с использованием стандартных математических критериев для медицинских статистических исследований.

Результаты
Клиническая оценка. Умеренный или тяжелый персистирующий АР присутствовал у 61 больного (71,8%). 4-недельная терапия антигистаминными препаратами позволила уменьшить выраженность симптомов АР, что подтверждалось значительным снижением TSS (р<0,001), причем без существенных различий между группами пациентов, получавших дезлоратадин и левоцетиризин (р=0,4). Все симптомы, в том числе глазные, были практически полностью устранены на фоне лечения обоими препаратами, однако носовое дыхание в значительной степени улучшилось в группе левоцетиризина (р=0,05) по сравнению с группой дезлоратадина. Результаты оценки TSS приведены в таблице 1.

Общий IgE. Начальный уровень общего плазматического IgE был увеличен без существенных различий между 2 группами (р=0,3). Уровень общего IgE был несколько выше у пациентов с поллинозом (р=0,8). Через 4 нед оценка показала значительное снижение уровня IgE в плазме (р<0,001), особенно у больных с поллинозом (р=0,006). Уменьшение общего IgE не зависело от применяемого препарата, возраста пациента, пола и региона проживания, длительности и тяжести АР (р>0,05).

Цитокины. Уровни плазматических цитокинов у пациентов с АР были значительно выше по сравнению с соответствующими параметрами у здоровых людей, особенно IL‑8 (р<0,001) и TNF (р<0,001). Исходный цитокиновый профиль пациентов с АР и здоровых лиц отражен в таблице 2.

Была отмечена умеренная положительная корреляция между исходными значениями IL‑1 и IL‑6 (р=0,339, р=0,001), IL‑1β и TNF (р=0,360, р=0,001), IL‑6 и IL‑8 (р=0,365, р=0,001), IL‑6 и TNF (р=0,395, р<0,001), IL‑8 и TNF (р=0,369, р=0,001), а также слабая – ​между IL‑1β и IL‑8 (р=0,230, р=0,03).

После 4-недельного лечения антигистаминными препаратами плазменные уровни IL‑1 (р<0,01), IL‑6 (р<0,01), IL‑8 (р<0,01) и TNF (р<0,01) значительно снизились по сравнению с исходными значениями. Уменьшение концентраций IL‑8 и IL‑1β было более выражено в группе левоцетиризина по сравнению с группой дезлоратадина. Динамика цитокинового профиля представлена в таблице 3.

БА. 28 (32,9%) пациентов имели симптомы БА при оценке спустя 1,5 года. Важно отметить, что базовые уровни цитокинов не были прогностическим фактором для возникновения БА (р>0,05).

Обсуждение
Это исследование описывает динамику изменения цитокинового профиля у больных с впервые выявленным АР на фоне противоаллергической терапии. Мы оценивали эффективность двух современных антигистаминных препаратов второго поколения (левоцетиризина и дезлоратадина), показав, что они достоверно улучшают симптомы АР и вызывают снижение содержания провоспалительных маркеров в плазме крови. В предыдущих работах была широко оценена роль Th2-специфических цитокинов в патогенезе аллергических заболеваний, в частности IL‑4 (P. Bradding et al., 1994; C. Bachert et al., 1999; G. Ciprandi et al., 2004; 2005), который играет ключевую роль в стимуляции синтеза IgE (C. Bachert et al., 1999) наряду с IL‑6 и IL‑1β (Y. Okayama, T. Kawakami, 2006; K. Amin, 2012; C. Bachert et al., 1999).

С другой стороны, TNF реализует плейотропные функции при аллергическом воспалении и является важным посредником в обеих фазах аллергического воспаления (P. Gosset et al. 1997). IL‑8, синтезируемый макрофагами, является основным фактором хемоаттракции нейтрофилов (G. Ciprandi et al., 2004; P. Gosset et al. 1997). С учетом всех этих наблюдений оценка цитокиновой модуляции в ходе лечения является процессом, который может помочь в управлении аллергическим воспалением.

Базовые уровни общего плазматического IgE были выше у пациентов с АР независимо от его тяжести или типа сенсибилизации. Это наблюдение доказывает причастность IgE и эозинофилов к аллергическому воспалению (M. Grоger et al., 2012). В нашем исследовании общий IgE был выше у больных с пыльцевой аллергией, так как они были включены в исследование во время сезона опыления. Известно, что уровень IgE зависит от концентрации аллергена в окружающей среде (Y. Okayama, T. Kawakami, 2006). Стоит отметить, что концентрация IgE быстро снижается под воздействием антигистаминных препаратов, как использованных нами левоцетиризина и дезлоратадина, так и менее популярных молекул, например рупатадина (R. Maiti et al., 2010).

В исследовании мы наблюдали высокие уровни IL‑8 и TNF в плазме пациентов с АР по сравнению со здоровыми лицами. Существуют исследования, показывающие, что содержание IL‑1β, IL‑6, IL‑8 и TNF увеличивается в назальной слизи больных с АР после провокационных тестов (M. Wagenmann et al., 2005; K. Ohkubo et al., 1998; M. Benson et al., 2004) или в естественных условиях воздействия аллергенов (C. Bachert et al., 1999; P. Gosset et al., 1997; M. Grоger et al., 2012). Насколько нам известно, наше исследование является первым, в ходе которого вышеуказанные цитокины измерялись в сыворотке крови. Мы обнаружили высокие уровни провоспалительных IL‑8 и TNF у пациентов с АР, что может объяснить склонность АР к хронизации и присоединение со временем БА (B. Leynaert et al., 2004).

В своем исследовании Ohkubo и соавт. (1998) наблюдали, что основными источниками IL‑6 и IL‑8 являются мигрирующие и эпителиальные клетки, при этом синтез указанных цитокинов стимулируется под воздействием аллергена. В нашем исследовании высокий уровень IL‑8 может свидетельствовать о превалирующей роли мигрирующих клеток в синтезе этого цитокина, обнаруживаемого не только в назальной слизи, но и в плазме крови.

4-недельное лечение левоцетиризином и дезлоратадином позволило значительно снизить выраженность симптомов АР, включая заложенность носа. Это уже отмечалось в более ранних исследованиях (C. Bachert, 2009; G. Ciprandi et al., 2005). Левоцетиризин уменьшает заложенность носа в большей степени, чем дезлоратадин, что отмечено не только в нашем исследовании, но и в других работах (G. Ciprandi et al., 2004; 2005; C. Deruaz et al., 2004). Второе поколение H1-антигистаминных препаратов известно своими противовоспалительными свойствами, что было продемонстрировано в ряде исследований in vitro (R. Leurs et al., 2002; M. Gillardet al., 2003). Однако данные in vitro, как известно, не всегда удается экстраполировать на человеческий организм. Наше исследование подтвердило, что противовоспалительные эффекты современных антигистаминных средств – ​далеко не миф. Левоцетиризин и дезлоратадин значительно снижают плазменные уровни IL‑1, IL‑6, IL‑8 и TNF после 4-недельного лечения. Противовоспалительный эффект значительно выше у левоцетиризина в связи с более выраженным снижением содержания IL‑1 и IL‑8. Это можно объяснить различными фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами левоцетиризина и дезлоратадина. Лево­цетиризин имеет более низкий объем распределения и более высокое сродство к H1-рецепторам (R. Leurs et al., 2002; M. Gillard et al., 2003). Данные, полученные в нашем исследовании, аналогичны результатам, продемонстрированным Ciprandi и соавт. (2004), показавшим по истечении 2-недельного лечения, что левоцетиризин обладает более выраженным противовоспалительным действием, чем дезлоратадин, у пациентов с сезонным АР. Deruaz и соавт. (2004) показали, что уровни IL‑4, IL‑5, IL‑8 в назальной слизи не изменяются после однократного введения дезлоратадина или левоцетиризина, но они рассматривали возможный противовоспалительный эффект при длительном применении. В нашем исследовании антигистаминные препараты вводились непрерывно в течение 4 недель, а полученные результаты подтвердили гипотезу Deruaz и соавт.

Примерно у 30% больных с тяжелым течением АР со временем развивается БА, что подтверждает теорию о том, что эти 2 состояния – ​проявление одной болезни (J. Bousquet et al., 2008). Наши данные говорят в пользу этой теории, поскольку 32,9% пациентов с АР через 1,5 года имели симптомы БА. Тем не менее нами не выявлено корреляции между исходными уровнями цитокинов и риском развития БА. Более того, не существует корреляции между типом антигистаминных препаратов, применяемых для лечения АР, и вероятностью возникновения симптомов БА.

Безусловно, наше исследование не является эталонным, так как не учитывались вид аллергена, сезонность АР, а сроки и масштабность испытаний были ограничены. Однако результаты показывают, что АР не является локальной проблемой, а противовоспалительная активность противоаллергических препаратов играет потенциально важную роль в торможении процессов аллергического воспаления.

Выводы
Пациенты с персистирующим АР имеют высокие уровни провоспалительных цитокинов TNF и IL‑8 в плазме крови. Левоцетиризин и дезлоратадин способны эффективно контролировать симптомы АР, включая заложенность носа. Продолжительная терапия левоцетиризином и дезлоратадином позволяет достоверно снижать уровни некоторых маркеров аллергического воспаления в плазме крови. Левоцетиризин обладает более мощным противовоспалительным эффектом, что проявляется в более выраженном снижении уровней сывороточных провоспалительных цитокинов. Базовые уровни провоспалительных цитокинов, по всей вероятности, не являются прогностическими маркерами в отношении развития БА у пациентов с АР, что подтверждено в результате наблюдения в течение 1,5 лет.

Статья печатается в сокращении.

Bocsan C.I.; Bujor A.I.; Miron N. et al. Balkan Med J. 2015 Oct; 32 (4): 352-358.

Перевела с англ. Александра Меркулова