Плейотропні ефекти статинів – друзі чи вороги?

Стаття у форматі PDF

У перекладі з давньогрецької «плейотропність» означає множинні додаткові дії. Спочатку цей термін використовувався в генетичних дослідженнях. У випадку зі статинами плейотропними є клініко-біохімічні ефекти, що пов’язані з основним механізмом їхньої дії – блокадою активності ключового ферменту в синтезі холестерину (ГМГ-КоА-редуктази), але не безпосередньо зі зниженням рівнів холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів і прямо цим зниженням не опосередковані.

У результаті наукових досліджень і з накопиченням практичного досвіду стало очевидним, що препарати, які діють тільки на один, хоча й важливий, механізм захворювання, завжди будуть обмеженими в ефективності та широкому використанні. Ця думка підтверджується прикладами довгої долі різних відомих препаратів. Ацетилсаліцилова кислота, перш ніж відкрили її антитромбоцитарну дію, 50 років застосовувалася виключно як протизапальний і жарознижувальний засіб; силденафіл, початково відомий як препарат для впливу на перебіг серцевої недостатності, м’якший і ефективніший за нітрати, нині використовується для лікування еректильної дисфункції та легеневої гіпертензії; гліфлозини, почавши з ендокринології, вже досить активно перекочовують до кардіології та нефрології.

Ще з 1988 року ми у своїй клініці досліджували плейотропні, переважно імунологічні неліпідні механізми прогресування атеросклерозу й довели, що тільки препарати, які поряд із потужною гіполіпідемічною дією мають плейотропні ефекти, матимуть комплексну антиатерогенну дію й будуть успішними. Тоді всі ще тільки починали використовувати статини в клініці, тривало перше дослідження 4S із м’яким симвастатином (1994), яке докорінно змінило клінічну кардіологію в усьому світі, знизивши на 30% загальну й на 42% – кардіоваскулярну смертність. Його результати спочатку пов’язували клінічний успіх тільки зі впливом на холестерин. Однак із появою нових досліджень і потужніших препаратів (розувастатин, аторвастатин) було доведено, що статини мають розмаїття інших, дуже важливих для зупинення прогресування атеросклерозу дій.

Чіткі відповіді на запитання щодо плейотропних ефектів є практично важливими, тому що найчастіше лікарі виправдовують непризначення статинів або раннє переривання терапії саме чи то дійсними, чи то уявними їхніми негативними плейотропними ефектами.

Плейотропні ефекти всіх препаратів, зокрема статинів, можуть бути як позитивними, так і негативними. Активне та постійне обговорення цього питання саме щодо статинів пов’язано зі всесвітнім поширенням відповідної терапії, увагою медіа до цього питання, що навіть відзначається в спеціалізованих консенсусних документах 2015-2017 років.

Тож оцінімо спочатку наявні дані щодо негативних плейотропних ефектів статинів: їх поширеність, науково обґрунтовані підстави для скасування цієї ­життєдайної терапії та деякі хитрощі лікарського мистецтва ведення хворих, у яких дійсно спостерігаються негативні ефекти.

Нові випадки цукрового діабету (ЦД). Лабораторні (без клінічних симптомів) ознаки порушення метаболізму глюкози (HbA1c ≥6,5%) протягом дослідження зафіксовано в середньому в 1 випадку на 1000 пацієнто-років. Переважно це були хворі з метаболічним синдромом і порушенням толерантності до глюкози, предіабетом (який, до речі, в більшості досліджень спочатку в учасників не перевірявся). Проте конверсія предіабету в ЦД і без статинотерапії є високою. Водночас використання статинів запобігало 5 серцево-судинним смертям, що ­однозначно свідчить про абсолютну користь продовження терапії, ще більшу для хворих на ЦД.

М’язові симптоми дуже різняться за характером і частотою й також рідко прямо пов’язані з терапією статинами. Їхня сучасна міжнародна класифікація наведена в таблиці 1. Треба констатувати, що в клінічній практиці за появи скарг у хворого, який приймає статини, цього достатньо для пов’язання їх суто з терапією, а рівень креатинфосфокінази (КФК) визначають дуже рідко, майже ніколи.

Проте правильним є такий алгоритм: 1) фіксація статин-асоційованих м’язових симптомів (САМС) і їх фізикальна оцінка; 2) оцінка чинників ризику САМС і супутньої терапії, що змінює фармакокінетику статинів (табл. 2); 3) визначення КФК. Останній крок є обов’язковим для подальшої оцінки причини, й саме міалгія, інші САМС, які набагато рідше сполучаються з підвищенням КФК у понад 4 рази, безсумнівно, потребують уваги, тому що винні в 75% випадків переривання статинотерапії за кордоном. На жаль, у нас достатньо лише самої скарги на наявність САМС. Хоча в дослідженнях сучасної терапії інгібіторами PCSK-9 ­неодноразово достовірно зафіксовано ефект ноцебо – попередні негативні очікування щодо появи САМС, які не мають подальшого об’єктивного підтвердження. Про це теж варто пам’ятати.

Якщо хворий почав скаржитися на біль у м’язах, треба насамперед упевнитися, що це дійсно пов’язано зі статинами, а не з наявною коморбідністю, посиленням фізичного навантаження, інтеркурентною інфекцією, невиявленою гіпофункцією щитоподібної залози, переднаявним дефіцитом вітаміну D (саме так: власне статини не спричиняють дефіциту вітаміну D), обструкцією жовчних ходів, прийомом взаємоактивних інших препаратів, великою кількістю грейпфрутів і журавлини в дієті. Наступним кроком є визначення рівня КФК. Потім варто на тиждень скасувати статини й відновити в попередній дозі. За повернення симптомів доцільно перейти на інший статин, особливо потужніший, але в меншій дозі, використати комбіноване гіполіпідемічне лікування, обов’язково скасувати й не використовувати біодобавки для усунення симптомів.

Інші негативні ефекти, що їх приписували статинотерапії. Численні метааналізи не підтвердили виникнення або посилення когнітивної дисфункції, ризику геморагічного інсульту та катаракти. Щодо порушення функцій печінки, то ще з 2012 року Управління з контролю продуктів харчування та лікарських засобів США (FDA) не рекомендувало рутинно визначати їх перед початком терапії. Скасування терапії потребує лише гострий гепатит В, а непризначення статинів можливе за переднаявного первинного біліарного цирозу, що є дуже рідкісним захворюванням. Щодо набагато частішого неалкогольного стеатогепатозу, поширеність якого постійно зростає, то статинотерапія не спричиняє подальшого підвищення рівня трансаміназ, навіть за їх попереднього помірного (менш як у 2 рази) підвищення, та знижує ризик розвитку подальшого цирозу й декомпенсації, навіть смертності, як нині вважають, завдяки пригніченню портальної гіпертензії. Усі ці дані наводять самі гепатологи в огляді 2017 року.

Водночас позитивні плейотропні ефекти статинів значно суттєвіші та вірогідно додатково підвищують виживання хворих. Ідеться, зокрема, про антитромботичну дію, що притаманна потужним статинам і особливо значна в розувастатину. Його антитромботичний ефект у дослідженні з первинної профілактики JUPITER на 43% (p=0,007) знизив число тромбоемболічних ускладнень навіть у хворих із нормальними показниками ліпідів, але підвищеним рівнем високочутливого С-реактивного білка (СРБ). Сьогодні за допомогою високотехнологічних цитофлуориметричних методів виявлено, що розувастатин протидіє утворенню тромболейкоцитарних агрегатів, роз’єднуючи тромбоз і запалення. Безпрецедентні результати отримано в масштабному метааналізі, який включив 3 148 259 хворих: окрім пригнічення атеротромбозу та розвитку інфаркту міокарда спостерігалося зниження венозних тромбозів до 25%.

Статини, пригнічуючи активність ГМГ-КоА-редуктази, не тільки зменшують синтез холестерину, а й змінюють імунну відповідь організму. Й одразу більшість хворих і навіть лікарів скаже, що це погано, імунну відповідь потрібно підсилювати. Проте це не зовсім так, її потрібно гармонізувати. Статини мають чудову властивість зменшувати рівень надмірного неспецифічного запалення у відповідь на порушення ліпідного обміну з появою великої кількості окислених ЛПНЩ і сприяють зменшенню рівнів СРБ, інтерлейкінів 1 і 6, стабілізації продукції радикалів кисню моноцитами та нейтрофілами, що запобігає дестабілізації атеросклеротичної бляшки, її ерозії та розриву, а також тромбозу, тобто безпосередньо розвитку гострих несприятливих серцево-судинних подій. При цьому природна імунна відповідь у хворих на атеросклероз, спротив організму інфекціям навіть покращуються. Це було вперше показано професором Kwak іще 2000 року, а потім і в клінічних дослідженнях. Аналізуючи результати захворюваності на гострі респіраторні вірусні інфекції в осіб, що були залучені до терапії аторвастатином (ASCOT-LLA), а потім продовжували приймати його у відкритій фазі протягом 11 років, було вірогідно зафіксовано зменшення захворюваності й ускладнення пневмоніями у хворих, які від початку дослідження приймали аторвастатин. Аналогічно згодом було ретроспективно встановлено кращу виживаність хворих на серцево-­судинні захворювання (ССЗ), що приймали статини, в період епідемій MERS, лихоманки Ебола. Також статини покращують нормальні процеси розпізнавання патологічних клітин пухлин клітинами імунної системи, що дуже корисно в онкології та профілактиці виникнення пухлин, особливо з віком. Не можна оминути плейотропні ефекти статинів у хворих на COVID-19. Cтатинотерапія не є специфічним противірусним лікуванням, але впливає позитивно на всіх стадіях захворювання та сприяє покращенню його наслідків. Статини зменшують кількість холестерину в мембрані клітин, що утруднює проникнення вірусу, пригнічують вірусний ендотеліїт, активність однієї з вірусних протеаз (Mpro), що зменшує його реплікацію. Вони також зменшують імовірність подальших автоімунних розладів, які ми нині стали спостерігати як наслідки раніше перенесеної інфекції. Знову-таки важливим є додатковий антитромботичний вплив на рівень тромбоемболічних подій. Наразі немає переконливих даних щодо лікування самої ­інфекції ­статинами. Утім, потрібно обов’язково призначати цю терапію хворому на ССЗ, якщо він її не отримував, і в жодному разі не скасовувати, адже це вірогідно погіршить клінічні наслідки захворювання з урахуванням інших чинників. Якщо хворий уже в періоді реконвалесценції або перехворів, це не менш важливо, тому що компенсаторні механізми виснажилися, а ССЗ збереглися; зберігається й тривалий прозапальний і протромботичний «шлейф».

В Україні одним із найчастіше призначуваних лікарями розувастатинів є ­Клівас виробництва компанії Acino. Рівень біоеквівалентності Клівасу відповідає такому оригінального розувастатину, що дозволило віднести цей препарат до класу В1 довідника лікарських засобів RX індекс.

Доступність при високій якості – це те, що Acino завжди ставить на перший план. Високотехнологічність виробниц­тва та соціальна програма «З турботою про співвітчизника» дають можливість багатьом пацієнтам України отримувати якісну статинотерапію.

Отже, розгляд плейотропних ефектів статинів підтверджує різноманітні позитивні дії препаратів, насамперед потужних, поза суто обміном ліпідів, що вносить неоціненний вклад у загальне виживання хворих без серцево-судинних ускладнень і повторних подій. Докладний аналіз негативних плейотропних ефектів статинів, особливо з огляду на великі та тривалі дослідження, однозначно підтверджує безпечність цієї терапії при тривалому використанні.

Список літератури знаходиться в редакції.

UA-CLIV-PUB-012023-101

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (537-538), 2023 р.