Ад’ювантне лікування меланоми II стадії: оновлені результати дослідження KEYNOTE-716 на ASCO-2023

Стаття у форматі PDF

Меланома – найбільш агресивний рак шкіри із високою смертністю. Захворюваність на меланому неухильно зростає протягом останніх десятиліть, особливо серед європеоїдної популяції, створюючи підвищене навантаження на світову систему охорони здоров’я. На відміну від інших солідних пухлин, меланома переважно уражає людей молодого та середнього віку. Паралельно зі збільшенням захворюваності з роками зростала кількість випадків смерті від меланоми, досягнувши 1/4 від кількості пацієнтів із цим захворюванням. Та все-таки «терапевтичний ландшафт» нерезектабельної меланоми III і IV стадії був революційно змінений завдяки імунотерапії й таргетній терапії. Однак пацієнти з ІІ стадією меланоми не були охоплені належною увагою та спостереженням, оскільки вважалися такими, що мають низький ризик рецидивів і віддалених метастазів. На жаль, це була хибна думка, яка змінилася завдяки результатам дослідження KEYNOTE-716.

На цьогорічному засіданні Американського товариства клінічної онкології (ASCO) доцент медицини у відділенні гематології/онкології, директор Центру імунотерапії раку Програми імунології та імунотерапії раку UPMC Hillman при Медичному центрі Піттсбурзького університету (США), головний дослідник клінічного дослідження KEYNOTE-716 (пембролізумаб, Кітруда^®) Джейсон Люк представив отримані у ході дослідження оновлені довгострокові дані щодо виживаності без віддалених метастазів у пацієнтів з меланомою.

У дослідженні застосовували препарат пембролізумаб, схвалений Управлінням з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) як ад’ювантна терапія при меланомі IIB/C стадії у дорослих і дітей.

KEYNOTE-716 – це клінічне дослідження, яке розроблялося близько 5 років після першого схвалення пембролізумабу для лікування меланоми ІІІ стадії. Команда науковців на чолі з Джейсоном Люком активно працювала над проєктом, метою якого було включення пембролізумабу до алгоритму лікування меланоми ІІ стадії. У результаті препарат був схвалений FDA як стандартна терапія при меланомі IIB/C стадії, це дало змогу представити результати тривалого спостереження (36 місяців) за виживаністю пацієнтів без віддалених метастазів, що встановлює новий стандарт лікування у цій сфері.

Передумови, методи й основні результати дослідження

За даними досліджень, 5-річна виживаність при меланомі ІІІВ стадії, розрахована за методом Каплана – Меєра, становила 83%. Для меланоми ІІВ і ІІС стадії розрахункова 5-річна виживаність складала 87 і 82% відповідно (рис. 1). Водночас 10-річна виживаність при меланомі ІІІВ стадії становила 77%, а розрахункова виживаність при меланомі ІІВ і ІІС стадії – 82 і 75% відповідно (рис. 2).

KEYNOTE-716 – це глобальне рандомізоване плацебо-контрольоване клінічне дослідження III фази, в якому порівнювали застосування препарату пембролізумаб із плацебо при меланомі високого ризику IIB та IIC стадії. Слід зазначити, що тоді як ад’ювантна імунотерапія була стандартом лікування III стадії меланоми протягом більшої частини останнього десятиліття, варіанти терапії меланоми II стадії були обмежені, незважаючи на те що специфічна для меланоми виживаність для IIB і IIC стадій така сама, як і для IIIB стадії. Тому для вирішення проблеми нестачі варіантів лікування при II стадії захворювання було розпочато дослідження KEYNOTE-716. 976 пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1 для отримання пембролізумабу або плацебо. Пацієнти приймали пембролізумаб у стандартній дозі 200 мг через кожні 3 тижні протягом 12 місяців. Пацієнти групи плацебо мали можливість перейти на лікування пембролізумабом у разі метастатичного рецидиву.

Про перші результати дослідження KEYNOTE-716 було повідомлено близько 2 років тому. У першому проміжному аналізі даних за 12 місяців виявлено досягнення первинної клінічної кінцевої точки зі статистично значущою різницею у виживаності без рецидивів. Через 2 роки були представлені оновлені дані для вторинної клінічної кінцевої точки – виживаності без віддалених метастазів, – за якою різниця між групами також виявилася значущою. А тепер, через 3 роки спостереження, чітко прослідковується надійний та послідовний вплив досліджуваного лікування на виживаність без віддалених метастазів: у пацієнтів, які отримували пембролізумаб: виживаність без віддалених метастазів збільшилася приблизно на 41% порівняно з групою плацебо. Таким чином, ці важливі дані допомагають інформувати пацієнтів при виборі оптимального методу лікування після операції з приводу меланоми, а також встановлюють новий стандарт лікування у цій галузі.

Результати дослідження KEYNOTE-716 дійсно змінили стандарти лікування. Це може здаватися дивним, але ще 10-20 років тому не існувало ніяких методів лікування меланоми. Алгоритми ведення пацієнтів базувалися на тому, що пацієнти вважалися більш схильними до ризику, якщо на момент хірургічного втручання у них були уражені регіонарні лімфатичні вузли. Але з аналізу баз даних відомо, що результати пацієнтів з IIB і IIC стадіями захворювання, тобто з глибоким первинним ураженням шкіри, насправді наближені до таких пацієнтів із IIIB стадією (рис. 3).

Рис. 3. Ризик рецидиву меланоми ІІ та ІІІ стадії: А – ретроспективний огляд даних за 1993-2013 рр. 738 дорослих пацієнтів з меланомою IIB та IIC стадії після резекції (A.Y. Lee et al., 2017); Б – ретроспективний огляд даних за 2011-2016 рр. 251 пацієнта з меланомою III стадії після резекції, щодо яких використовували тактику спостереження й очікування (P. Moor et al., 2019)

Отже, у дійсності не залучення лімфатичних вузлів є причиною ризику, а саме первинне ураження. Тому слід відмітити, що така стійка і тривала користь від застосування пембролізумабу у дослідженні KEYNOTE-716 була зумовлена тим, що цей препарат впливає на рецидиви меланоми III стадії, тож за логікою він повинен «працювати» і при II стадії. Раніше пацієнти з меланомою II стадії не отримували належного спостереження, оскільки вважалося, що вони мають низький ризик, хоча насправді ризик був таким самим, як і при III стадії, але варіантів лікування не було. Окрім цього, залежно від стадії, 30-54% пацієнтів з меланомою високого ризику, що рецидивувала після резекції, мали віддалені метастази (рис. 4).

Рис. 4. Частка пацієнтів з першим рецидивом меланоми у вигляді нерезектабельних або віддалених метастазів

Значною проблемою у проведенні дослідження KEYNOTE-716 стала його прогресивність. Протягом десятиліть хірурги переконували пацієнтів, що вони вилікувані, якщо у них негативний результат біопсії сигнального лімфатичного вузла. Однак це не так. У дійсності при глибокому первинному ураженні ризик рецидиву подібний до такого при III стадії. Саме через упередженість у цьому питанні пацієнтів переконували, що з ними все гаразд, тоді як насправді не завжди так було. Для наступного покоління клінічних досліджень, у яких вивчатимуть стратегії комбінованої імунотерапії, це буде меншою проблемою, оскільки на сьогодні вже задокументовано переваги імунотерапії.

Оновлені дані щодо виживаності без віддалених метастазів у дослідженні KEYNOTE-716 важливі на багатьох рівнях. По-перше, вони дійсно підтверджують, що застосування пембролізумабу в ад’ювантному режимі чинить тривалий і значущий вплив на розвиток рецидивів і віддалених метастазів. А по-друге, вони дали змогу визначити нові можливості ад’ювантної терапії. 

Минуло вже кілька десятиліть відтоді, як у клінічних дослідженнях вивчали лікування меланоми II стадії. Тож тепер ми маємо краще уявлення про природний перебіг хвороби без лікування, а також про вплив пембролізумабу. Це дає підґрунтя для наступного покоління клінічних досліджень, у яких вивчатимуть застосування комбінацій інгібіторів контрольних точок, неоантигенних підходів та інше. Отже, ці дані справді важливі для прогресу галузі.

Підготувала Єлизавета Лисицька

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (82) 2023 р.