Спадковий рак грудної залози з погляду онкохірургів і патоморфологів

Стаття у форматі PDF

У рамках першої секції конференції «Рак грудної залози. Майбутнє сьогодні» було висвітлено сучасні аспекти персоналізованого ведення пацієнток із раком грудної залози (РГЗ). Ключові теми секції включали сучасні підходи до патоморфологічної й молекулярно-генетичної діагностики, хірургічної тактики лікування РГЗ та лімфодисекції. Модератором секції став завідувач хірургічного відділення КНП «Київський міський клінічний онкологічний центр», кандидат медичних наук Микола Федорович Анікусько. 

Реконструктивно-пластичний хірург, онкохірург, мамолог Центру сучасної реконструктивної мамології Буковинського клінічного онкологічного центру (м. Чернівці) Дмитро Сергійович Бухтєєв розпочав секцію і докладно розповів про лімфодисекцію при РГЗ:

– Відповідно до сучасних рекомендацій, при веденні пацієнток з РГЗ необхідне обов’язкове хірургічне стадіювання аксилярних лімфатичних вузлів (ЛВ). Зараз використовують такі варіанти стадіювання, як біопсія сторожового ЛВ (SLNB) та аксилярна дисекція (ALND), які відрізняються своїми підходами. Перший варіант передбачає видалення перших (сторожових) ЛВ, які приймають лімфу від грудної залози. Своєю чергою, ALND – метод лімфодисекції, який включає видалення всіх ЛВ із жировою клітковиною. Саме ALND визначається як найбільш агресивний метод лімфодисекції, що в багатьох випадках супроводжується розвитком низки ускладнень, включно з ризиком інфікування, порушення функції кінцівки, втратою чутливості, хронічним больовим синдромом, лімфедемою, психоемоційними порушеннями та в результаті – інвалідизацією пацієнтів. 

Вищезазначені ускладнення прямо пов’язані з лімфодинамікою грудної залози. Так, 75% лімфи з грудної залози відтікає саме в латеральному напрямку до аксилярних ЛВ, тоді як решта (25%) – так званим екстрааксилярним шляхом. Особливості лімфодинаміки грудної залози мають дуже важливе клінічне значення, оскільки така пропорція лімфовідтоку може змінюватися залежно від супутніх факторів (наприклад, попереднє оперативне втручання на грудній залозі, пухлинний блок аксилярних ЛВ). Враховуючи ускладнення після ALND, наразі пріоритетним варіантом лімфодисекції при лікуванні РГЗ вважається саме SLNB за відсутності показань до проведення ALND. Відповідно до сучасних рекомендацій Національної онкологічної мережі США (NCCN, 2023), дисекцію ЛВ третього рівня рекомендовано виконувати лише при ураженні ЛВ другого або третього рівнів.

Визначення відповіді на неоад’ювантну хіміотерапію (НАХТ) є важливим прогностичним чинником у лікуванні пацієнток із РГЗ. Найбільш бажаною метою терапії є повне патоморфологічне регресування пухлини, що вимагає адекватної візуалізації місця первинної пухлини перед початком лікування. Для цього використовується маркування пухлини і ЛВ, що забезпечує покращення якості контролю пухлини після НАХТ та адекватного хірургічного лікування. Зараз доступна значна кількість різноманітних міток для маркування пухлин грудної залози. Мітки різної форми і складу підбирають з урахуванням індивідуальних характеристик пацієнта та пухлини. Маркування пухлини та ЛВ можна проводити під контролем ультразвукового дослідження, мамографії тощо. 

Загальновідомо, що значна частка пацієнток з РГЗ, особливо тричі негативним РГЗ (ТНРГЗ), отримують НАХТ. При цьому важливим моментом є показання до проведення терапії. Відповідно до рекомендацій NCCN (2023), кандидатами для проведення НАХТ є пацієнтки з:

• первинно неоперабельними формами РГЗ;
• інфільтративно-набряковою формою РГЗ;
• ураженням ЛВ N2, N3 і Т4;
• HER2-позитивними імуногістохімічними підтипами та ТНРГЗ.

Не призначають НАХТ пацієнткам із поширеним захворюванням in situ, коли ступінь інвазивної карциноми чітко не визначений; погано окресленими межами пухлини та пацієнткам, пухлини яких не пальпуються або не піддаються клінічній оцінці.

При веденні пацієнток з РГЗ також важливо виконувати біопсію сторожових ЛВ. Відомі певні особливості проведення цієї процедури у пацієнток з РГЗ після НАХТ. Так, обстежити ≥3 ЛВ для виконання біопсії сторожового ЛВ вдавалося лише у 34% пацієнток з РГЗ. Це прямо асоціюється зі змінами в лімфатичній системі та ЛВ при проходженні пацієнткою курсу хіміотерапії (ХТ). Відповідно до даних сучасних досліджень, рекомендоване проведення подвійного контрастування з метою покращення виявлення ЛВ (G. Montagna, 2023). Загальноприйнятим стандартом є біопсія ЛВ з використанням радіоколоїдів, мічених технецієм-99m, проте ця методика не є широкодоступною у деяких країнах, в тому числі в Україні. Як альтернативні варіанти для біопсії ЛВ застосовують розчин індоціаніну зеленого, розчин-патент V або їх комбінацію. 

Наступним презентував доповідь «Патоморфологічна і молекулярно-генетична діагностика РГЗ очима лікаря-патолога і генетика» кандидат медичних наук, завідувач науково-дослідного відділення цитопатології та патологічної анатомії ДНП «Національний інститут раку» (м. Київ) Михайло Станіславович Кротевич: 

– Відповідно до наказу МОЗ № 1877 від 06.09.2021 р. щодо Регламентованого порядку проведення патогістологічного дослідження біопсійного і операційного матеріалу, належне маркування зразків є обов’язковим і має включати такі дані: ідентифікатор пацієнта, дослідження, які необхідно провести, виконану процедуру, локалізацію зразка, дату й час процедури або взяття зразків і клінічний анамнез. Важливо зазначити, що жоден наказ, договір і протокол не зможуть забезпечити правильне маркування зразків, крім зобов’язань спеціалістів, що виконують це дослідження. Тому критично важливою для отримання якісного результату є комунікація між фахівцями. 

Найпоширенішим джерелом усіх помилок є преаналітичний етап дослідження. На цьому етапі критично важливим є час теплової ішемії (30 хв), час холодової ішемії (≤1 год) та фіксація зразків. Саме в рамках цих трьох етапів допускається найбільша кількість помилок (60-70%). Так, фіксацію матеріалу слід здійснювати спеціальним 10% нейтральним забуференим формаліном у співвідношенні 1:10. Час фіксації має становити 8-48 год, тоді як використання звичайного формаліну робить зразки непридатними до подальшого дослідження методом секвенування наступного покоління (next generation sequencing, NGS), призводячи до фрагментації та перехресного зв’язування, низької якості і молекулярної маси ланцюгів ДНК. Артефактні зміни як результат формалін-індукованого дезамінування ДНК і РНК можуть бути помилково інтерпретовані як клінічно значущі мутації (F. Cappello, 2022). Окрім того, помилки можуть бути пов’язані з відсутністю системи контролю і документування цих процедур. Отже, належне маркування ЛВ є вирішальною складовою процедури діагностики і подальших результатів лікування. Воно відіграє критичну роль у практиці лікаря-патоморфолога, оскільки без належного маркування неможливо точно локалізувати пухлину й об’єктивно оцінити ступінь патоморфологічної відповіді на лікування.

Патоморфологічне оцінювання гістологічного блоку є важливим етапом діагностики і подальшого прогнозу пацієнта. Для його якісного проведення необхідна наявність оптимальної кількості пухлинних клітин у зразку – 50-70% (мінімальна – 20%): при мінімальних біопсіях – 200-400 клітин; при об’ємах некрозів <30% (R. Lott, 2023; F. Cappello, 2022). Сьогодні розроблено різні класифікації оцінювання патоморфозу під час лікування і ризику прогресування захворювання, проте основною щодо оцінювання вважається п’ятиступенева шкала I.D. Miller та співавт. (2002), створена з урахуванням показників загальної виживаності пацієнтів залежно від ступеня патоморфологічного регресування пухлини і стану ЛВ. 

Відповідно до настанов Європейського товариства медичної онкології (ESMO), з метою визначення вираженості лікувального ефекту НАХТ при РГЗ рекомендується використовувати систему оцінювання ложа пухлини (Residual Cancer Burden – RCB). Ця система була розроблена на підставі оцінювання деяких характеристик залишкової пухлини i кривих безрецидивної виживаності хворих. Результатом обчислень є клас залишкової пухлини (залишкове пухлинне навантаження), ранжований від 0 до 1:

• RСВ-0 (рСR, повне морфологічне регресування) – значення індексу Про; 
• RСВ-І (мінімальна залишкова пухлина) – <1,36, низький ризик прогресування захворювання;
• RCB-ІІ (помірна залишкова пухлина) – 1,36-3,28, проміжний ризик прогресування захворювання;
• RСВ-ІІІ (виражена залишкова пухлина) – >3,28, високий ризик прогресування захворювання.

Отже, оцінювання ступеня патоморфозу є важливим фактором визначення прогнозу перебігу захворювання та вибору оптимальної стратегії лікування пацієнтів з РГЗ. Рівень залишкової пухлини може безпосередньо впливати на ризик рецидиву і виживаності пацієнтів.

Тему патоморфологічної та молекулярно-генетичної діагностики РГЗ продовжив молекулярний генетик Клінічної лікарні «Феофанія» ДУС (м. Київ) Дмитро Олександрович Шапочка, який акцентував увагу на оптимізації оцінки відповіді на терапію та, відповідно, тактики подальшого ведення пацієнток з РГЗ:

– На сьогодні ключовим у встановленні діагнозу і визначенні протипухлинного лікування є генетичний аналіз біоптату пухлини. Його результати можуть продемонструвати, чи має пухлина певні генетичні мутації, які можуть бути мішенню для терапії. Біопсія є інвазивним втручанням, що зумовлює певні обмеження. Своєю чергою рідинна біопсія передбачає виявлення і дослідження генетичного матеріалу – циркулюючих у крові пухлинних клітин або пухлинної ДНК (ctDNA). Результати нещодавнього дослідження S. Stecklein та співавт. (2023) продемонстрували, що наявність ctDNA є негативним прогностичним чинником щодо виживаності без прогресування та загальної виживаності у пацієнтів з ТНРГЗ, які не досягли повної патологічної відповіді (рСR; S. Stecklein, 2023). H.A. Parsons та співавт. (2023) визначили, що вміст ctDNA в плазмі крові після НАХТ при ТНРГЗ асоціюється з наявністю залишкової пухлини (не рСR). Отримані дані продемонстрували, що ступінь RCB має пряму кореляцію із концентрацією ctDNA в плазмі крові. Тобто на сьогодні оцінка патоморфозу може проводитися навіть за допомогою рідинної біопсії, зокрема за ctDNA, що дозволяє уточнити відповідь на терапію. 

Необхідно зазначити, що в контексті РГЗ важливим аспектом генетичної діагностики є визначення гермінальних мутацій, наявність яких може вказувати на підвищений ризик розвитку РГЗ. На підставі цього можна обирати відповідну тактику ведення пацієнток. Клінічно значущими є патогенні й імовірно патогенні гермінальні мутації, що свідчать про високий ризик розвитку РГЗ, найвідомішою та найбільш дослідженою з них є мутація генів BRCA1 і BRCA2.

Технологія NGS є ефективним і високочутливим методом для проведення BRCA-тестування у пацієнток з РГЗ. Вона дозволяє визначати повну нуклеотидну послідовність ДНК і таким чином виявити 100% можливих мутацій у генах BRCA1/2 і встановити клас їх патогенності (S. Goodwin, 2016). Мутації BRCA1 і BRCA2 підвищують ризик розвитку деяких видів раку, наприклад, раку передміхурової залози, яєчника, підшлункової та грудної залози, що робить BRCA-асоційовані новоутворення особливим видом пухлин (N. Petrucelli, 2016). Важливо також зазначити, що за рахунок великої кількості пацієнтів з HR+ РГЗ, навіть з урахуванням частоти мутацій BRCA1/2 близько 4%, найбільша кількість хворих з мутаціями BRCA буде саме при HR+ РГЗ, тому пацієнтів цієї групи критично необхідно обстежувати щодо цієї мутації. Для зменшення кількості негативних результатів при HR+ РГЗ наявні відповідні критерії: вік молодше 50 років, обтяжений сімейний анамнез, множинні синхронні та метахронні раки тощо.

Визначення статусу BRCA перед лікуванням сьогодні має значення на рівні з HER2/HR, тобто пацієнти з мутаціями BRCA належать до окремого сегмента, який потребує особливого менеджменту. Відповідно до сучасних рекомендацій, BRCA-тестування слід проводити рутинно, як, наприклад, статус рецепторів HER2 та HR, під час початкової діагностики РГЗ до призначення будь-якої терапії, оскільки для кожного з цих підтипів пухлин застосовують зовсім різні стратегії лікування. Така рекомендація подана в настанові ESMO з найвищим ступенем доказовості. Загальні критерії BRCA-тестування наведені в таблиці. При цьому дослідження має проводитися як при метастатичному, так і при ранньому РГЗ (рекомендації NCCN).

Доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри онкології, онкохірургії та променевої діагностики Запорізького державного медико-фармацевтичного університету Олексій Олексійович Ковальов у своїй доповіді сфокусував увагу на тому, як статус BRCA впливає на ризики й обсяг хірургічного втручання при РГЗ:

– Важливим моментом ведення пацієнток з РГЗ є профілактика розвитку контралатерального раку, особливо в контексті BRCA-статусу. Загальновідомо, що жінки з мутаціями BRCA1 мають значно вищий ризик виникнення контралатерального раку, ніж пацієнтки з мутаціями BRCA2 (21,1 проти 15,1% відповідно). Ризик розвитку клінічного РГЗ через 20 років після першого діагнозу становить 40% у носіїв мутації BRCA1 і 26% у носіїв мутації BRCA2. Окрім того, на ризик формування контралатерального РГЗ також впливає вік. За даними R.K. Alaofi та співавт. (2018), вік пацієнтів <40 років на момент встановлення першого діагнозу асоціюється із підвищеним ризиком РГЗ у носіїв BRCA1, але не у носіїв BRCA2. 

Важливим моментом ведення пацієнток цього профілю є можливість впливати на ризики, асоційовані з наявністю мутацій BRCA. Зібрано докази на користь застосування ад’ювантної ендокринної терапії для зменшення ризику контралатерального РГЗ у групі пацієнток з мутацією BRCA2. Також наявні докази помірної користі ХТ і тамоксифену для запобігання розвитку контралатерального РГЗ (R.K. Alaofi, 2018). З 1999 по 2004 рр. було опубліковано дані чотирьох досліджень, у яких порівнювали результати лікування РГЗ у жінок, що перенесли профілактичну мастектомію, і жінок з аналогічним ризиком, котрим не виконували хірургічне втручання. Результати дослідження продемонстрували зниження ризику подальшого РГЗ на 90% і більше у жінок, які перенесли профілактичне хірургічне втручання, без будь-яких відмінностей у спільній виживаності (L.C. Hartmann, 2001). 

Відповідно до рекомендацій NCCN, профілактична мастектомія знижує ризик і забезпечує високий рівень захисту від РГЗ у жінок із мутаціями BRCA1/2 (L.C. Hartmann, 2001). Сучасні дані демонструють, що у пацієнток з РГЗ, асоційованим із BRCA1/2, контралатеральна профілактична мастектомія помітно знижує ризик розвитку раку. У кількох попередніх дослідженнях оцінювали терміни генетичного тестування і вплив на прийняття хірургічних рішень у жінок з РГЗ. Зокрема, у дослідженні S. Yadav та співавт. (2017) вивчали вплив часу проведення генетичного тестування на ухвалення рішення щодо хірургічного втручання у жінок із РГЗ і мутацією BRCA. Результати продемонстрували, що знання мутаційного статусу BRCA до індексної операції впливає на прийняття рішення на користь двобічної мастектомії. Цей висновок підтримує практику передопераційного генетичного тестування у пацієнток з уперше діагностованим РГЗ (S. Yadav, 2017). Проте важливо зауважити, що рішення щодо доцільності хірургічного втручання у пацієнток з мутаціями BRCA1/2 має бути персоналізованим і прийматися з урахуванням ризиків, асоційованих із вищезазначеними мутаціями. Також важливим аспектом менеджменту пацієнток цього профілю є необхідність проведення BRCA-тестування до хірургічного втручання та/або будь-якого лікування.

***

Після завершення секції традиційно відбулася дискусія, в рамках якої Микола Федорович Анікусько, Михайло Станіславович Кротевич, Дмитро Олександрович Шапочка, Дмитро Сергійович Бухтєєв та Олексій Олексійович Ковальов мали можливість обговорити представлені доповіді і поділитися власним досвідом ведення пацієнток з РГЗ. Експерти обмінялися поглядами щодо аспектів комунікації між спеціалістами, експрес-діагностики і хірургічної тактики лікування РГЗ. Зокрема, було порушено актуальне питання менеджменту жінок з обтяженим сімейним онкологічним анамнезом і канцерофобією, які бажають пройти профілактичну мастектомію.

О.О. Ковальов зазначив, що сімейний і спадковий рак – два різні варіанти онкологічної патології. Так, при спадковому РГЗ наявні патогенні мутації, які і є показанням до профілактичної мастектомії, тоді як сімейний рак не є показанням до операції. 

Важливим моментом ведення пацієнток з РГЗ, який обговорили під час дискусії, є маркування пухлини і ЛВ, а саме – хто має проводити процедуру маркування та яким методом. 

М.С. Кротевич зазначив, що немає значення, хто і коли проводитиме маркування пухлини та/або ЛВ, оскільки ключова роль відводиться результату – встановленню мітки. З метою маркування сьогодні використовують введення індоціаніну зеленого перед операцією та візуалізацію за допомогою флуоресцентної камери або інтраопераційну сонографію ЛВ ультразвуковим датчиком.

Експерти звернули увагу на таке важливе питання, як розріз видаленої пухлини: хто має проводити розріз і як правильно виконувати таку процедуру, оскільки це питання є суперечливим у різних країнах світу. На думку хірургів, оптимальним є розріз пухлини хірургом відразу після її видалення, оскільки це дає можливість оцінити поширеність пухлинного процесу і стан країв резекції. При виконанні розрізу важливо дотримуватися певних принципів: робити його за ходом променевих ознак пухлини, фіксувати зразки з різних ділянок, промаркувати орієнтацію. Необхідно також уникати надмірно глибоких розрізів, що можуть пошкодити тканину й ускладнити гістологічне дослідження. Інші експерти вважають, що розріз має здійснювати патологоанатом у лабораторії для запобігання контамінації операційної рани. Отже, наразі єдиної думки немає, хірургічний і патологоанатомічний розрізи мають свої переваги і недоліки. Головне – дотримуватися правил забезпечення репрезентативності зразків і належної фіксації тканин.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 4 (83) 2023 р.