Ельтромбопаг у терапії тромбоцитопеній різного генезу

Стаття у форматі PDF

Тромбоцитопенії – патологічні стани, що характеризуються зниженням вмісту тромбоцитів у периферичній крові нижче від референтного діапазону 150-160×10⁹/л. Ця проблема набуває особливого значення в гематології й онкології, оскільки тромбоцитопенії реєструють у значної частини пацієнтів зі злоякісними лімфо- та мієлопроліферативними захворюваннями. У рамках круглого столу для гематологів «Ельтромбопаг-Віста – нові можливості в лікуванні тромбоцитопеній різного генезу» було розглянуто актуальні питання ефективності та безпеки застосування ельтромбопагу при тромбоцитопеніях у пацієнтів з гематологічними й онкологічними захворюваннями.

Із доповіддю «Тромбоцитопенії в практиці гематолога» виступила завідувачка клініки хіміотерапії та онкогематології ДНП «Національний інститут раку» (м. Київ), доктор медичних наук, професор Ірина Анатоліївна Крячок. Вона акцентувала увагу на різноманітті типів тромбоцитопеній та обмеженні терапевтичних опцій для їх корекції.

– Існує широкий спектр тромбоцитопеній, що різняться за етіологією та патогенезом. Зокрема, розрізняють спадкові та набуті форми, первинні та вторинні, гострі та хронічні тромбоцитопенії. Відповідно до патогенезу тромбоцитопенії поділяють на такі, що виникають внаслідок зниженої продукції тромбоцитів, прискореного їх руйнування або секвестрації в селезінці. До першої групи належать, наприклад, апластична анемія, мієлодиспластичний синдром (МДС) та окремі форми лейкемії, до другої – імунна тромбоцитопенічна пурпура (ІТП), тромботична тромбоцитопенічна пурпура та синдром дисемінованого внутрішньосудинного згортання, до третьої – цироз печінки, інфекційний мононуклеоз тощо (M. Izak, 2014).

Лікування тромбоцитопеній значною мірою залежить від встановлення її причини. Проте у численних випадках етіологія залишається нез’ясованою, що обмежує терапевтичні можливості. Загальноприйняті підходи до лікування включають усунення причинного фактора (відміна препарату, що викликав тромбоцитопенію, лікування інфекції тощо); трансфузії тромбоцитів за наявності геморагічного синдрому; застосування кортикостероїдів, внутрішньовенне введення імуноглобулінів, анти-CD20 антитіл (ритуксимаб), імуносупресорів або виконання спленектомії та призначення агоністів рецепторів тромбопоетину (ТПО), зокрема роміплостиму й ельтромбопагу.

Особливі труднощі в лікуванні виникають при тромбоцитопеніях, зумовлених протипухлинною хіміотерапією. На сьогодні відсутні чіткі рекомендації щодо їх подолання. Найчастіше застосовують зниження доз препаратів, що призводить до субоптимального лікування, або трансфузії тромбоконцентратів. Перспективним напрямом видається застосування агоністів рецепторів ТПО, зокрема ельтромбопагу. У клінічних дослідженнях показана їх здатність зменшувати частоту і тривалість тяжкої тромбоцитопенії, потребу у трансфузіях і редукції доз хіміопрепаратів. Водночас необхідні подальші дослідження для остаточного з’ясування ролі цього класу препаратів.

Керівник Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку Клінічної лікарні «Феофанія» ДУС, професор кафедри внутрішньої медицини № 1 Національного медичного університету імені О.О. Богомольця (м. Київ), доктор медичних наук, професор Сергій Вікторович Клименко у своїй доповіді розглянув актуальні питання забезпечення пацієнтів з ІТП препаратами другої лінії лікування.

– ІТП – аутоімунне захворювання, що характеризується тимчасовим або постійним зниженням кількості тромбоцитів і, залежно від ступеня тромбоцитопенії, підвищеним ризиком кровотечі. Станом на 2021 р. в Україні зареєстровано 3128 дорослих пацієнтів з ІТП, щорічна захворюваність складає 176 випадків. В Україні наразі відсутня державна програма лікування хворих на ІТП препаратами другої лінії. Пацієнти з ІТП не отримують ліки в рамках програми забезпечення онкохворих чи пацієнтів з орфанними захворюваннями (Збірник ДУ НАМН України, 2021). Відсутність належного фінансування лікування ІТП ставить під загрозу життя та здоров’я тисяч українців, адже неконтрольована ІТП із вкрай низькою кількістю тромбоцитів значно підвищує ризик смертельних кровотеч. 

Провідний науковий співробітник відділення гематології ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної  медицини НАМН України» (м. Львів), кандидат медичних наук Лесь Миронович Лукавецький розповів про ефективність ельтромбопагу в лікуванні тромбоцитопеній.

– Ельтромбопаг належить до класу лікарських засобів, відомих як агоністи рецепторів ТПО. Останній є гормоном, що виробляється печінкою і нирками та забезпечує стимулювання утворення тромбоцитів у кістковому мозку. Ельтромбопаг – агоніст юкстамембранного домену рецепторів ТПО, який активує клітинні сигнальні шляхи ЈАK/STAT, AKT, МАРК, що аналогічно до ефекту ТПО. За своєю структурою ельтромбопаг відрізняється від ендогенного ТПО, що дозволяє йому за допомогою унікального механізму дії неконкурентно зв’язуватися з рецептором через трансмембранний домен та ініціювати клітинний сигнальний каскад. У результаті цієї ініціації відбувається проліферація та диференціація мегакаріоцитів і, як наслідок, збільшення продукції тромбоцитів (T. Kuhne, 2010).

Оскільки ельтромбопаг і ТПО мають різні сайти зв’язування, вони демонструють синергічний ефект. Тобто препарат не конкурує за місце зв’язування, а додатково стимулює шлях активації рецептора в іншому місці (D.J. Kuter, 2013). Завдяки такому механізму дії ельтромбопаг ефективний при різних тромбоцитопенічних станах, при яких порушується утворення та функціонування тромбоцитів. Наприклад, при ІТП у дорослих ельтромбопаг сприяв збільшенню кількості тромбоцитів і зниженню частоти та тяжкості кровотеч. Було відзначено також зниження потреби у супровідній терапії та покращення якості життя пацієнтів (G. Cheng, 2011). При гепатитасоційованій тромбоцитопенії він допомагає подолати пригнічення тромбопоезу, спричинене ураженням печінки (J.G. McHutchison, 2007; A. Zekry, 2008). Так само ельтромбопаг ефективний і при «хіміотерапевтичній» тромбоцитопенії, бо стимулює гемопоез, а також запобігає апоптозу мегакаріоцитів на ранніх і пізніх стадіях розвитку. Це може відігравати важливу захисну роль продукції тромбоцитів у пацієнтів, які отримують променеву та хіміотерапію.

Отже, механізм синергічної дії ельтромбопагу корелює з патогенезом більшості тромбоцитопеній. Завдяки цьому препарат має широкий спектр застосування при тромбоцитопеніях різної етіології.

Клінічним досвідом застосування ельтромбопагу при тромбоцитопенії, індукованій гострою мієлоїдною лейкемією (ГМЛ), поділилася завідувачка гематологічного відділення № 1 КНП «Київська міська клінічна лікарня № 9» Уляна Ігорівна Мельник.

Клінічний випадок 1

Пацієнтка, 50 років, госпіталізована з діагнозом ГМЛ M2 підтипу, індукований, група високого ризику, первинно-резистентна форма. Стан після 1 курсу поліхіміотерапії (ПХТ) за схемою 7+3, 3 курсів ПХТ за схемою азацитидин + венетоклакс.

Анамнез: рак яєчника з 2011 року, два рецидиви після хіміотерапії та оперативного лікування. 

У жовтні 2022 року почали знижуватися показники гемоглобіну, тромбоцитів. Пацієнтка звернулася до Інституту гематології (м. Київ). За даними мультиспіральної комп’ютерної томографії (КТ) органів грудної, черевної порожнин, заочеревинного простору та органів малого таза з внутрішньовенним контрастуванням від 21 лютого 2023 року: стан після комбінованого лікування раку яєчника. На момент проведення дослідження достовірні ознаки продовження/прогресування захворювання не візуалізувалися.

Встановлено діагноз ГМЛ, індукований. Розпочато індукційну терапію за схемою 7+3. За даними дослідження мінімальної залишкової хвороби (MRD) від 22.06.2023 кістковомозкова ремісія не досягнута. Виявлено мієлоїдні бластні клітини з аберантним фенотипом. Призначено 3 курси ПХТ за схемою азацитидин + венетоклакс. 

Для корекції тромбоцитопенії у травні 2023 р. розпочато терапію ельтромбопагом у дозі 100 мг на добу перорально. Препарат добре переносився, дозу не змінювали. На тлі лікування ельтромбопагом відзначалося поступове підвищення рівня тромбоцитів. Вдалося зменшити потребу в трансфузіях тромбоцитів більше ніж у 2,5 разу, а також підтримувати рівень тромбоцитів >30×10⁹/л, що дозволило впливати на ризик розвитку геморагічних ускладнень на фоні специфічного лікування. З побічних ефектів спостерігалися прояви, асоційовані з прогресуванням лейкемії. Загострення специфічно пов’язаних з ельтромбопагом побічних реакцій не було.

У представленому клінічному випадку продемонстрована висока ефективність ельтромбопагу для корекції опорної тромбоцитопенії 4 ступеня у пацієнтки з ГМЛ. Введення цього препарату дозволило нормалізувати рівень тромбоцитів, зменшити потребу в трансфузіях та провести адекватну програмну терапію.

Для пацієнтів з МДС або ГМЛ та тромбоцитопенією, які не можуть отримувати модифікуючу терапію, наявні кілька варіантів лікування. Переливання тромбоцитів забезпечує тимчасову користь, але обмежене алоімунізацією. Ельтромбопаг, пероральний агоніст рецепторів ТПО, є ефективним засобом для лікування тромбоцитопенії різної етіології.

У дослідженні U. Platzbecker та співавт. (2015) продемонстровано, що введення ельтромбопагу в дозах до 300 мг на добу характеризувалося прийнятним профілем безпеки у пацієнтів із прогресуючим МСД або ГМЛ. M. Mittelman та співавт. (2018) оцінювали ефективність ельтромбопагу для лікування тромбоцитопенії (4 ступеня) у дорослих пацієнтів із прогресуючим МДС або ГМЛ. Відповідно до отриманих даних, нових проблем з безпекою ельтромбопагу не виявлено. Ельтромбопаг може бути варіантом лікування тромбоцитопенії в осіб із ГМЛ або МДС, які не отримують модифікуючу терапію.

Про застосування агоністів рецепторів ТПО при тромбоцитопенії на тлі хронічної мієлолейкемії на прикладі клінічного випадку повідомив лікар-гематолог гематологічного відділення КНП «Міська клінічна лікарня № 4» Дніпровської міської ради Максим Дмитрович Кушнір.

Клінічний випадок 2

Пацієнт, 1962 р.н., з жовтня 2021 скаржився на втрату маси тіла (10 кг за 2 місяці). При обстеженні виявлено гепатоспленомегалію, лейкоцитоз 37×109/л, тромбоцитопенію 58×10⁹/л, асцит. Встановлено діагноз хронічна мієлолейкемія Ph(-), хронічна фаза; гепатоспленомегалія; асцит; вторинна тромбоцитопенія; вторинний мієлофіброз. Призначена терапія іматинібом у дозі 100 мг на добу. Протягом 8 місяців спостерігалась позитивна динаміка.

Через 8 місяців відбулося прогресування хвороби з розвитком тяжкої тромбоцитопенії (20×10⁹/л) та геморагічного синдрому. До іматинібу додано гідроксисечовину в дозі 1000 мг на добу. У зв’язку з абсцесом передньої стінки черевної порожнини лікування припинено.

Пацієнт повторно звернувся через 3 місяці з погіршенням стану та прогресуванням основного захворювання. Було призначено лікування гідроксисечовиною 2500 мг та метилпреднізолоном 32 мг на добу. На тлі терапії зменшилися розміри печінки та селезінки, асцит. Проте спостерігалося прогресування тромбоцитопенії, яка ускладнилася геморагічним синдромом: носовими кровотечами та гематомами на шкірі. У загальному аналізі крові: лейкоцити – 1,59×10⁹/л, еритроцити – 2,73×10⁹/л, гемоглобін – 90 г/л, тромбоцити – 15×10⁹/л. 

Було прийнято рішення знизити дозу гідроксисечовини до 1500 мг та додати до терапії ельтромбопаг у дозі 50 мг на добу. На фоні прийому ельтромбопагу протягом 3 місяців рівень тромбоцитів нормалізувався до 235×10⁹/л. Через 2 місяці після відміни препарату знову спостерігалося зниження рівня тромбоцитів до 22×10⁹/л. Тому прийом ельтромбопагу було відновлено, лікування триває.

Лікар-гематолог Центру гематології, хіміотерапії гемобластозів та трансплантації кісткового мозку КЛ «Феофанія» ДУС (м. Київ) Максим Валерійович Деньга представив клінічний випадок ефективності агоністів рецепторів ТПО при ІТП.

Клінічний випадок 3

Пацієнтка, 73 роки. 01.09.2015 виявлено тромбоцитопенію (15 г/л), встановлено діагноз ІТП, гостра форма.

Перша лінія терапії (09.2015) – кортикостероїди (преднізолон) у стандартній дозі 1 мг/кг маси тіла зі зниженням. Досягнута часткова відповідь: 15.10.2015 рівень тромбоцитів становив 92 г/л. У березні 2016, після відміни преднізолону, рівень тромбоцитів знизився до 37 г/л. 

У липні 2021 стався рецидив захворювання, проведено повторну терапію високими дозами кортикостероїдів та імуноглобуліном внутрішньовенно. Досягнута часткова відповідь.

У червні 2022 рівень тромбоцитів знову знизився до 14 г/л. Виконано 4 введення ритуксимабу в дозі 375 мг/м² площі поверхні тіла без ефекту, встановлено рефрактерність. 21.07.2022 розпочато терапію ельтромбопагом в стандартній дозі 50 мг/добу. Досягнута стійка відповідь: на 28.12.2022 рівень тромбоцитів становив 90 г/л.

На завершення круглого столу oнкогематолог, завідувачка відділення онкогематології Лікарні ізраїльської онкології LISOD (м. Київ) Анжела Олександрівна Товстоган представила доповідь «Тромбоцитопенія в онкології. Погляд гематолога».

– Найпоширенішою причиною тромбоцитопенії у пацієнтів із негематологічними злоякісними пухлинами є терапія цитостатиками, що пригнічує клітини-попередники тромбоцитів у кістковому мозку. Найчастіше розвиваються саме індуковані хіміотерапією тромбоцитопенії. Ризик розвитку тромбоцитопенії залежить від типу та дози цитостатичних препаратів (найбільш мієлотоксичні – похідні платини, таксани, антрацикліни), віку пацієнта, кількості попередніх курсів хіміотерапії. Іншими менш поширеними причинами можуть бути променева терапія, метастатичне ураження кісткового мозку клітинами пухлини (мієлокарциноз), імунні порушення (ІТП), інфекції (цитомегаловірус) і прийом інших лікарських засобів.

Хіміотерапевтичні препарати викликають пригнічення мегакаріоцитопоезу декількома шляхами. По-перше, вони чинять пряму цитотоксичну дію на клітини-попередники мегакаріоцитів і зрілі мегакаріоцити в кістковому мозку. Це призводить до зниження продукції тромбоцитів. По-друге, відбувається пошкодження ендотелію кістковомозкових судин із розвитком мікротромбозу та ішемії гемопоетичної тканини. По-третє, знижується тривалість життя циркулюючих тромбоцитів. У нормі вона становить 8-10 днів. У разі багатьох ліній хіміотерапії кількість тромбоцитів після лікування знижується на 7-й день, досягаючи піку зниження на 14-й день. Враховуючи, що частота розвитку тромбоцитопеній на фоні терапії цитостатиками досить поширена, актуальною є презентація двох клінічних випадків ефективності застосування ельтромбопагу при онкологічній патології.

Клінічний випадок 4

Пацієнт, 72 роки, з аденокарциномою передміхурової залози. На консультації виявлена вторинна тромбоцитопенія 3 ступеня (46 г/л), анемія та лейкопенія. Рекомендовано розпочати лікування ельтромбопагом у дозі 50 мг на добу з подальшою корекцією. Через 2 тижні відзначено підвищення рівня тромбоцитів до 83 г/л на тлі прийому ельтромбопагу 50 мг/добу. Пізніше зафіксовано підвищення до 111 г/л. Для збереження цільового рівня тромбоцитів перед променевою терапією призначено мінімальну підтримуючу дозу ельтромбопагу 25 мг/добу, рівень тромбоцитів у пацієнта  становив 132 г/л.

Клінічний випадок 5

Пацієнтка, 60 років, з протоковою карциномою молочної залози та множинними метастазами в кістках. Виявлена вторинна тромбоцитопенія 4 ступеня (21 г/л), анемія. Виконано трепанобіопсію кісткового мозку, верифіковано метастатичне ураження. Розпочато терапію ельтромбопагом 50 мг/добу. Відзначена позитивна динаміка з підвищенням рівня тромбоцитів до 58 г/л. Геморагічний синдром регресував. Лікування ельтромбопагом у дозі 75 мг/добу триває, рівень тромбоцитів становить 61 г/л.

Таким чином, тромбоцитопенії різного генезу є поширеною проблемою в клінічній практиці, зокрема в онкології та гематології. Традиційним методом корекції тромбоцитопеній були трансфузії тромбоконцентрату. Проте цей підхід має істотні недоліки: ризик ускладнень, сенсибілізації, дефіцит донорських тромбоцитів і висока вартість. Альтернативою є застосування агоністів рецепторів ТПО, зокрема ельтромбопагу. Ельтромбопаг стимулює проліферацію мегакаріоцитів і тромбоцитопоез шляхом активації рецепторів ТПО. За результатами клінічних досліджень ельтромбопаг ефективно підвищує рівень тромбоцитів і зменшує потребу в гемотрансфузіях при різних формах тромбоцитопеній. В Україні зареєстрований і доступний препарат Ельтромбопаг-Віста (виробник – «Сінтон», Іспанія). Дослідження свідчать про хорошу переносимість і безпеку ельтромбопагу. Отже, ельтромбопаг є ефективним методом патогенетичного лікування тромбоцитопеній, альтернативним до трансфузійної терапії.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (84) 2023 р.