Диклофенак натрію в лікуванні больового синдрому в урологічній практиці: єдине рішення багатьох проблем

Стаття у форматі PDF

Переважна більшість хворих урологічного профілю страждають від больового синдрому. Гострий біль, який може виникнути внаслідок перенесеного хірургічного втручання на передміхуровій залозі або сечовому міхурі, при гострих запальних захворюваннях сечовивідних шляхів або при нирковій кольці (НК), вимагає невідкладної аналгезії з використанням ефективного та безпечного препарату, який не викликає серйозних побічних явищ. Хронічний біль, який є основним симптомом хронічного простатиту (ХП) та синдрому хронічного тазового болю (СХТБ) у чоловіків, суттєво впливає на якість життя, сексуальну сферу та психоемоційний стан пацієнтів, що також потребує проведення раціональної знеболювальної терапії. Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), зокрема диклофенак натрію, довели свою ефективність за рахунок вираженої знеболювальної й протизапальної дії при оперативних втручаннях в урології, у хворих урологічного профілю з хронічною патологією (ХП/СХТБ) або невідкладними станами.

Ключові слова: хронічний простатит, синдром хронічного тазового болю, ниркова колька, післяопераційний біль, нестероїдні протизапальні препарати, диклофенак натрію, ректальні супозиторії, Диклоберл^®.

НПЗП та періопераційна аналгезія: як уникнути надмірного призначення опіоїдів

Опіоїди залишаються наріжним каменем у менеджменті післяопераційного болю. Разом із тим застосування опіоїдних анальгетиків перетворилося на епідемію, яка викликає серйозне занепокоєння в галузі охорони здоров’я в усьому світі, у тому числі у США, Канаді та Європі. Так, у період з 1999 по 2017 рік кількість смертей від передозування, пов’язаного із призначенням опіоїдів, у США зросла у 4 рази [1]. У Європі впродовж останнього десятиліття також реєструється зростання числа випадків призначення опіоїдних анальгетиків лікарями-­хірургами, анестезіологами та урологами [2]. За даними C.M. Brummet et al. (2017), частота постійного вживання опіоїдів після великих і малих хірургічних втручань, включаючи урологічні операції, пацієнтами, які раніше не приймали ці препарати, складає 6% [3]. Аналогічний рівень постійного прийому опіоїдів (6,2%) після урологічної операції був виявлений у дослідженні I. Berger et al. (2019) [4].

Ретроспективне когортне дослідження B. Welk et al. (2020) ставило за мету з’ясувати, чи пов’язане перше призначення опіоїдів пацієнтам після невеликої урологічної операції (трансуретральна резекція передміхурової залози, внутрішня уретро- та ваз­ектомія) із новими випадками постійного вживання опіоїдів. У дослідження було включено пацієнтів віком ≥18 років, яким проводилося певне урологічне втручання протягом 4‑річного періоду (з 2013 по 2016 рік), за винятком осіб, які вживали опіоїди задовго до операції/процедури (>180 днів) [5]. Автори визначили, що ймовірність нових випадків постійного вживання опіоїдів збільшувалася на 43%, коли пацієнти, які раніше не приймали опіоїди, отримували перший рецепт на наркотичні анальгетики, порівняно з пацієнтами, які пройшли ті самі урологічні процедури, але не мали рецепта на опіоїди від уролога/лікаря первинної ланки. Крім того, у ході дослідження було виявлено, що частка хворих, які не отримували опіоїди під час проведення урологічної операції, була вкрай низькою (1,4%), що дає уявлення про високу поширеність застосування опіоїдних анальгетиків у реальній практиці.

Численні дослідження продемонстрували, що НПЗП купірують періопераційний біль і зменшують потребу у призначенні опіоїдів у післяопераційному періоді [6-8]. В урологічній практиці НПЗП довели свою ефективність як знеболювальні засоби при проведенні ендоскопічних, малоінвазивних та відкритих урологічних втручань [9-12]. Наразі з’являється все більше доказів того, особливо після ендо­скопічних урологічних процедур і простатектомії, що використання опіоїдів у післяопераційному періоді у пацієнтів, які перенесли мінімально інвазивне хірургічне втручання, часто є недоцільним і невиправданим [13]. Опіоїди слід використовувати як анальгетики другої лінії за наявності протипоказань до НПЗП. Проте опіоїдні анальгетики, як правило, забезпечують лише короткочасне полегшення симптомів болю та потребують багаторазового застосування для досягнення бажаного ефекту. Опіоїди мають менш сприятливий профіль безпеки через високий ризик побічних ефектів (нудота, блювання, седативний ефект, пригнічення дихання та закреп), які посилюються зі збільшенням тривалості застосування препаратів [14].

У рекомендаціях робочої групи з лікування гострого болю Американського товариства анестезіологів (ASA) та Італійського товариства анестезії, аналгезії, реанімації та інтенсивної терапії протизапальним препаратам відведено важливу роль у контролі післяопераційного болю [15, 16]. Анальгетична дія НПЗП у періопераційному періоді реалізується шляхом перешкоджання розвитку сенситизації периферичних ноцицепторів, що запобігає формуванню ділянки вторинної гіпералгезії (сенситизації центральних ноцицептивних нейронів). Вторинна гіпералгезія не тільки підсилює інтенсивність гострого больового синдрому, а й запускає механізм його хронізації. Саме тому НПЗП визначені як препарати патогенетичної терапії післяопераційного болю [17].

Використання супозиторіїв диклофенаку в комбінації з лідокаїном перед проведенням трансректальної біопсії передміхурової залози під контролем ультразвукового дослідження виявилося більш ефективною стратегією превентивної аналгезії порівняно із застосуванням лише гелю з лідокаїном. За допомогою візуально-­аналогової шкали дослідники провели оцінку болю в учасників під час процедури, відразу після виконання біопсії та через 2 год потому. Згідно з отриманими результатами, знеболювальна комбінація з диклофенаком виявилася більш дієвою на всіх етапах оцінки [18].

Швидке та безпечне полегшення гострого болю при нирковій кольці

НПЗП слід розглядати як першу лінію лікування НК [19, 20]. Кокранівський огляд K. Afshar et al. (2015), у якому аналізувалися переваги та ризики застосування різних НПЗП і неопіоїдних анальгетиків у лікуванні дорослих пацієнтів із гострою НК, продемонстрував перевагу знеболювального ефекту НПЗП порівняно з плацебо та різними спазмолітиками [21]. Згідно з результатами метааналізу S.A. Pathan (2018), НПЗП виявилися зіставними з опіоїдами за знеболювальним ефектом при лікуванні гострої НК із меншою кількістю побічних ефектів [22].

M. Sterling et al. (2017) досліджували особливості використання НПЗП у відділенні невідкладної допомоги та вплив препаратів на результати лікування пацієнтів із НК, нирковими конкрементами та каменями в сечоводах. Після ретроспективного аналізу виявилося, що НПЗП були першим вибором у 49,1% випадків, при цьому вони призначалися 67,1% пацієнтів. Ті хворі, які спочатку отримували НПЗП, мали значно меншу ймовірність потреби в додаткових знеболювальних препаратах, ніж ті, які отримували опіоїдні анальгетики (p=0,006). Аналізуючи дані підгруп пацієнтів, які повернулися до відділення невідкладної допомоги у 30‑денний період, автори дійшли висновку, що НПЗП призначалися значно рідше при виписці хворих (47,6% проти 24%, p=0,015), тоді як у призначенні опіоїдів різниці не було. Отже, раціональне використання НПЗП як терапії першої лінії при НК сприяє зменшенню потреби в додатковій аналгезії (опіоїдах) і може скоротити кількість ранніх повторних візитів/госпіталізацій (протягом 30 днів) до відділення невідкладної допомоги [23].

НПЗП забезпечують оптимальне знеболення при НК за рахунок інгібування синтезу простагландинів. Простагландини сприяють гломерулярній аферентній артеріолярній вазодилатації та підвищують проникність судин, що призводить до збільшення тиску в нирковій балії (renal pelvic pressure, норма – від 12 до 20 см вод. ст.). НПЗП здатні знижувати швидкість клубочкової фільтрації на понад 35%, зменшуючи тим самим тиск у нирковій балії та стимулюючи рецептори розтягування ниркової капсули [24]. Пригнічення вироблення простагландинів також сприяє покращенню дренажної функції та зменшенню набряку і спазму сечоводу. Існують докази того, що НПЗП чинять прямий вплив на локальну гладку мускулатуру сечоводу, сприяючи його розслабленню [25].

НПЗП доступні у багатьох лікарських формах (оральні, внутрішньовенні та ректальні), однак ректальні форми можуть забезпечувати кращий симптоматичний контроль болю при НК шляхом посилення місцевого протизапального ефекту [26].

Диклофенак як незамінний компонент комплексної терапії ХП/СХТБ

Ефективність та високий профіль безпеки диклофенаку був доведений клінічно у менеджменті хронічних захворювань урологічного спектра. Міжнародне товариство з проблем нетримання сечі (ICS) визначає хронічний тазовий біль, який включає ХП/СХТБ у чоловіків, як постійний біль, що триває більше 6 місяців, або повторювані епізоди абдомінального/тазового болю, підвищеної чутливості або дискомфорту, які часто супроводжуються розладами сечо­випускання і сексуальною дисфункцією, переважно за відсутності органічної етіології [27]. За даними C. Yang et al. (2018), понад 90% чоловіків, які знаходяться під амбулаторним спостереженням із приводу простатиту, мають діагноз ХП/СХТБ, що свідчить про високу поширеність больового синдрому в загальній структурі захворюваності. Біль, який турбує більшість пацієнтів із ХП, викликає не лише фізичні страждання, а й значно впливає на їхній психоемоційний стан, погіршуючи якість життя та працездатність. Клінічні рекомендації Європейської асоціації урології передбачають застосування НПЗП у комплексній терапії з метою контролю больового синдрому та зменшення рівня прозапальних цитокінів у хворих із ХП/СХТБ [28, 29]. Учені дійшли висновку, що НПЗП здатні м’яко полегшувати симптоми СХТБ без значного ризику побічних ефектів [30]. Z. Wu et al. (2008) встановили, що диклофенак є ефективним у полегшенні симптомів ХП/СХТБ та покращенні якості життя як монопрепарат, так і у складі комплексної терапії [31].

I. Gorpynchenko et al. (2018) оцінювали ефективність диклофенаку у складі комбінованої терапії хронічного абактеріального простатиту, у тому числі його вплив на вироблення цитокінів. Хронічний абактеріальний простатит, як результат індукованого цитокінами запалення, супроводжується порушенням секреції передміхурової залози. Автори встановили, що включення диклофенаку до схеми терапії ХП здатне значно зменшити дизурію та біль (за шкалою ­NIH-CPSI та даними урофлоуметрії). Через 2 тижні поліпшення стану спостерігалося у 47% пацієнтів, через 1 місяць – у 63% і через 6 місяців – у 72% чоловіків. Доведено, що диклофенак підвищує рівень імунорегуляторного цитокіну інтерлейкіну 10, полегшуючи симптоми ХП та сечовипускання [32].

Диклоберл^® – ефективний підхід у менеджменті гострого та хронічного болю

Диклофенак натрію є найбільш поширеним НПЗП у всьому світі з найбільшою кількістю призначень лікарями хірургічних і терапевтичних спеціальностей, й ­­Україна не є винятком [33, 34]. Так, диклофенак (Диклоберл^® – диклофенак натрію виробництва компанії «Берлін-­Хемі») широко застосовується в урологічній практиці завдяки ефективному поєднанню вираженого протизапального та знеболювального ефектів при високому профілі безпеки (Козачок Н.Н. та співавт., 2010).

Диклофенак реалізує свою дію шляхом пригнічення активності циклооксигенази 1 (ЦОГ‑1) і 2 (ЦОГ‑2) за рахунок пригнічення синтезу простаноїдів, таких як простагландин Е2 (PGE2), простацикліни та тромбоксани, які є ключовими компонентами запальної та ноцицептивної відповіді. Диклофенак пригнічує ЦОГ‑1 і ЦОГ‑2 відносно однаково, хоча дані експериментів in vitro свідчать про те, що він володіє селективним інгібуванням ЦОГ‑2, що приблизно у чотири рази потужніше за інгібування ЦОГ‑1, і, таким чином, активність диклофенаку порівнянна з активністю целекоксибу [33, 35]. Висока ефективність диклофенаку зумовлена й іншими механізмами його дії, зокрема пригніченням субстанції Р та -рецепторів, що активуються проліфератором пероксисом (PPAR-), блокуванням кислоточутливих іонних каналів, порушенням продукції інтерлейкіну 6, а також пригніченням NMDA-рецепторів гіпералгезії [36].

Диклоберл^® доступний у різних лікарських формах (таблетки, капсули, розчини для ін’єкцій та ректальні супозиторії), що дає змогу індивідуально підбирати оптимальну дозу й режим застосування препарату залежно від потреб пацієнта. Однією з найзручніших форм застосування Диклоберлу є ректальні супозиторії, оскільки дозволяють досягти швидкого й ефективного усунення больового синдрому за рухунок дії безпосередньо у вогнищі запалення та болю. Використання супозиторіїв забезпечує надходження в організм діючої речовини в повному обсязі незалежно від прийому їжі та супутньої медикаментозної терапії. Діюча речовина абсорбується в нижній частині прямої кишки і через нижні гемороїдальні вени потрапляє в системний кровотік, оминаючи печінку. Ректальне введення диклофенаку дозволяє запобігти ушкодженню слизової шлунка та уникнути впливу ферментів шлунково-­кишкового тракту. Біодоступність диклофенаку натрію у формі супозиторіїв складає 126%, а максимальної концентрації лікарської речовини у крові вдається досягти вже через 1 год (Диклоберл^® 100 у дозі 50 мг) (Anderson B.J. et al., 2004). Завдяки рівномірному й тривалому підтриманню концентрації активної речовини у крові застосування супозиторіїв диклофенаку в комбінації з іншими формами препарату дозволяє досягти кращого терапевтичного ефекту.

НПЗП, зокрема диклофенак натрію, є ключовим компонентом лікування пацієнтів урологічного профілю за рахунок впливу на патогенетичні ланки розвитку болю та запалення. Препарат Диклоберл^® широко застосовується в урологічній практиці завдяки своїм клінічно доведеним потужним анальгетичним і протизапальним властивостям, швидкому початку дії, зручності застосування та високому профілю безпеки.

Підготувала Дарина Чернікова

Література

1. Leung P.T.M., Macdonald E.M., Stanbrook M.B. et al. A 1980 Letter on the Risk of Opioid Addiction. N Engl J Med 2017;376:2194-5.
2. Rodrнguez-­Cabero M., Gonzбlez J. Current clues for better analgesic prescription after urologic surgery. Transl Androl Urol. 2020 Dec;9(6):2462-2466. doi: 10.21037/tau‑20-937.
3. Brummett C.M., Waljee J. F., Goesling J. et al. New Persistent Opioid Use After Minor and Major Surgical Procedures in US Adults. JAMA Surg 2017; 152: e170504.
4. Berger I., Strother M., Talwar R. et al. National Variation in Opioid Prescription Fills and Long-­Term Use in Opioid Naive Patients after Urological Surgery. J Urol 2019; 202: 1036.
5. Welk B., McClure J.A., Clarke C. et al. An Opioid Prescription for Men Undergoing Minor Urologic Surgery Is Associated with an Increased Risk of New Persistent Opioid Use. Eur Urol 2020;77:68-75.
6. Ong C.K., Seymour R.A., Lirk P. et al. Combining paracetamol (acetaminophen) with nonsteroidal antiinflammatory drugs: a qualitative systematic review of analgesic efficacy for acute postoperative pain. Anesth Analg 2010; 110: 1170.
7. Chou R., Gordon D.B., de Leon-­Casasola O.A. et al. Management of Postoperative Pain: A Clinical Practice Guideline From the American Pain Society, the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine, and the American Society of Anesthesiologists’ Committee on Regional Anesthesia, Executive Committee, and Administrative Council. J Pain 2016; 17: 131.
8. Graff V. and Grosh T. Multimodal Analgesia and Alternatives to Opioids for Postoperative Analgesia. 2018. Anesthesia Patient Safety Foundation Newsletter. https://www.apsf.org/article/multimodal-­analgesia-and-alternatives-to-opioids-for-postoperative-­analgesia/. January 20, 2020.
9. Kara C., Resorlu B., Cicekbilek I. et al. Analgesic efficacy and safety of nonsteroidal anti-inflammatory drugs after transurethral resection of prostate. Int Braz J Urol 2010; 36: 49.
10. Yu Y.D., Hwang J. H., Seo Y. E. et al. Effects of Nonsteroidal Anti-­Inflammatory Drugs as Patient Controlled Analgesia on Early Bowel Function Recovery after Radical Cystectomy. Sci Rep 2018; 8: 4658.
11. Grimsby G.M., Conley S.P., Trentman T.L. et al. A double-­blind randomized controlled trial of continuous intravenous Ketorolac vs placebo for adjuvant pain control after renal surgery. Mayo Clin Proc 2012; 87: 1089.
12. Heid F. and Jage J. The treatment of pain in urology. BJU Int 2002; 90: 481.
13. Robles J., Abraham N.E., Brummett C., Davies B., Graff V., Gupta R., Pais V.M., Sternberg K., Talwar R. Rationale and Strategies for Reducing Urologic Post-­Operative Opioid Prescribing. Clinical Consensus Statement and Quality Improvement Issue Brief (CCS & QIIB), 2021.
14. Wood K.D., Gorbachinsky I., Gutierrez J. Medical expulsive therapy. Indian J Urol 2014;30(1):60-64. doi: 10.4103/0970-1591.124209.
15. Practice guidelines for acute pain management in the perioperative setting. An updated reported by American Society of Anesthesiologists Task Force on acute pain management. Anesthesiology. 2004;100(6):1573-1581.
16. Savoia G., Alampi D., Amantea B. et al. Postoperative pain treatment. SIAARTI recommendation 2010. Short version. Min Anesth. 2010;76(8):657-667.
17. Cosmo1 G.D., Congedo E. (2015) The Use of NSAIDs in the Postoperative Period: Advantage and Disadvantages. J Anesth Crit Care Open Access 3(4): 00107. doi: 10.15406/jaccoa.2015.03.00107.
18. Haroon N., Ather M.H., Khan S., Kumar P., Salam B. Diclofenac Suppository as a Preemptive Analgesia in Ultrasound-­guided Biopsy of Prostate: Randomized Controlled Trial. Urology. 2015 Oct;86(4):682-5. doi: 10.1016/j.urology.2015.04.044.
19. NICE. Renal and ureteric stones Quality standard Published: 29 July 2020 www.nice.org.uk/guidance/qs195.
20. Das D., Teece S. Best evidence topic report. Intravenous NSAID’s in the management of renal colic. Emerg Med J. 2006 Mar;23(3):225. doi: 10.1136/emj.2005.034330.
21. Afshar K. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and non-opioids for acute renal colic. ­Cochrane Database Syst Rev, 2015(6): p. CD006027.
22. Pathan S.A., Mitra B., Cameron P. A. A Systematic Review and Meta-analysis Comparing the Efficacy of Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs, Opioids, and Paracetamol in the Treatment of Acute Renal Colic. Eur Urol. 2018 Apr;73(4):583-595.
23. Sterling M., McDonald M., Ziemba J., Strother M., Skokan A., Mucksavage P. MP90-15 Nonsteroidal Anti-­Inflammatory Drugs (NSAIDS) May Improve 30-Day Readmission Rates To The ED For Acute Episodes Of Renal Colic. The Journal of Urology. Vol. 197, No. 4S, Supplement, April 2017, page: e1216. doi.org/10.1016/j.juro.2017.02.2834.
24. Perlmutter A., Miller L., Trimble L.A., Marion D.N., Vaughan E.D. Jr, Felsen D. Toradol, an NSAID used for renal colic, decreases renal perfusion and ureteral pressure in a canine model of unilateral ureteral obstruction. J Urol 1993;149(4):926-30. doi: 10.1016/s0022-5347(17)36261-4.
25. Sivrikaya A., Celik O.F., Sivrikaya N., Ozgur G.K. The effect of diclofenac sodium and papaverine on isolated human ureteric smooth muscle. Int Urol Neph 2003;35:479-83. doi: 10.1023/b: urol.0000025618.68752.5b.
26. Davenport K., Waine E. The role of non-steroidal anti-­inflammatory drugs in renal colic. Pharmaceuticals (­Basel) 2010;3(5):1304-10. doi: 10.3390/ph3051304.
27. Doggweiler R., Whitmore K.E., Meijink J.M., Drake M.J., Frawley H., Nordling J., Hanno P., Fraser M.O., Homma Y., Garrido G., Gomes M.J., Elneil S., van de Merwe J. P., Lin A. T.L., Tomoe H. A standard for terminology in chronic pelvic pain syndromes: A report from the chronic pelvic pain working group of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2017, 4:984-1008.
28. EAU Guidelines. Edn. presented at the EAU Annual Congress Amsterdam 2022. ISBN 978-94-92671-16-5. If a publisher and/or location is required, include: EAU Guidelines Office, Arnhem, The Netherlands. http://uroweb.org/guidelines/compilations-of-all-guidelines/.
29. Qin Z., Zhang C., Guo J., Kwong J.S.W., Li X., Pang R., Doiron R.C., Nickel J.C., Wu J. Oral pharmacological treatments for chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome: A systematic review and network meta-analysis of randomised controlled trials. E Clinical Medicine. 2022 May 20;48:101457. doi: 10.1016/j.eclinm.2022.101457.
30. Franco J.V.A., Turk T., Jung J.H. et al. Pharmacological interventions for treating chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019;10 CD012552.
31. Wu Z., Xia S., Geng H. et al. Combined therapy for chro­nic prostatitis/chronic pelvic pain syndrome with doxazosin and diclofenac. Chinese J Androl. 2008;22:20-22.
32. Gorpynchenko I., Nurimanov K., Poroshina T., Savchenko V., Drannik G., Dubuske L. (2019). Impact of Triple Drug Therapy for Chronic Abacterial Prostatitis on Immune and Symptom Parameters. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 143. AB68. 10.1016/j.jaci.2018.12.206.
33. Altman R., Bosch B., Brune K., Patrignani P., Young C. Advances in NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology. Drugs. 2015 May;75(8):859-77.
34. McGettigan P., Henry D. Use of non-steroidal anti-inflammatory drugs that elevate cardiovascular risk: an examination of sales and essential medicines lists in low-, middle-, and high-income countries. PLoS Med. 2013;10(2): e1001388.
35. Gan T.J. Diclofenac: an update on its mechanism of action and safety profile. Curr Med Res Opin. 2010 Jul;26(7):1715-31.
36. Alfaro R.A., Davis D.D. Diclofenac. [Updated 2023 May 22]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557879/.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 4 (31), 2023 р.