Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

Стаття у форматі PDF

Цукровий діабет (ЦД) супроводжується низкою патологічних процесів, як-от інсулінорезистентність (ІР), ретинопатія, хронічна хвороба нирок, пошкодження судин із подальшим розвитком кардіоваскулярних захворювань. Нещодавні дослідження свідчать, що запалення є критично важливим для прогресування діабету; із хронічним запаленням тісно пов’язана ІР. Водночас було продемонстровано, що метформін чинить протизапальні ефекти шляхом взаємодії з різними молекулярними мішенями.

Цитокіни

Цитокіни є важливими молекулами в запальній відповіді й розглядаються як ґрунтовні терапевтичні мішені за різних захворювань. Антицитокінова терапія належить до інноваційного лікування злоякісних новоутворень, серцевої недостатності, ревматоїдного артриту (РА), лімфогістіоцитозу.

Одним з основних запальних цитокінів є фактор нек­розу пухлини (TNF). У дослідженнях in vitro та in vivo встановлено, що метформін пригнічує опосередковане ліпополісахаридом (ЛПС) продукування TNF, що, зок­рема, пояснює його нефропротекторну дію. Оскільки інгібітори TNF, як-от інфліксимаб, етанерцепт чи адалімумаб, є високоефективними за РА й інших автоімунних захворювань, анти-TNF активність метформіну може бути корисною в таких пацієнтів. Також відомо, що TNF пов’язаний з ІР при ЦД 2 типу, тож зниження рівня цього цитокіну може бути додатковим протидіабетичним механізмом дії метформіну.

Інтерлейкін‑6 (IL‑6) – ​цитокін, який виробляється стромальними й запальними клітинами та стимулює лімфоцити. Метформін пригнічує експресію IL‑6 у макрофагах й ендотеліальних клітинах в умовах запального процесу, а також зменшує IL‑6-індуковану запальну відповідь.

Трансформувальний фактор росту бета (TGFβ) є цитокіном, котрий регулює імунну відповідь і загоєння. Встановлено, що метформін інгібує експресію TGFβ й TGFβ-опосередковані проліферацію та міграцію клітин. Ці механізми можуть пояснювати кардіо- та вазопротекторні властивості метформіну, тому що TGFβ бере участь у фіброзі різних тканин, включно із судинами.

Ядерний фактор каппа В

Ядерний фактор каппа В (NF‑κB) – ​головний транскрипційний чинник, котрий може активуватися різними стимулами й регулює інші запальні медіатори: TNF, IL‑1β, IL‑6 та ін. Активація NF‑κB ­притаманна хронічним запальним захворюванням, як-от виразковий коліт, розсіяний склероз, атеросклероз. У численних дослідженнях доведено, що метформін впливає на сигнальний шлях NF‑κB, зменшуючи запалення.

Білок HMGB1

HMGB1 (high mobility group box 1) є багатофункціональним білком внутрішньо- та позаклітинного простору, локалізується переважно в ядрі. У позаклітиний простір HMGB1 пасивно дифундує в пошкоджених клітинах та активно секретується лейкоцитами. Вивільнений HMGB1, власне, є асоційованим із пошкодженням молекулярним патерном (DAMP) та функціонує як цитокін і хемокін, індукуючи запальні відповіді. Крім того, HMGB1 є лігандом Toll-подібного рецептора 4 (TLR4). Нещодавні дослідження свідчать, що метформін пригнічує HMGB1-індуковане запалення потрійним шляхом: знижує експресію, зменшує вивільнення макрофагами та безпосередньо зв’язується з позаклітинним HMGB1.

Toll-подібний рецептор 4

TLR4 є одними з патерн-розпізнавальних рецепторів, експресованих запальними клітинами, як-от макрофаги та нейтрофіли. Активація TLR4 викликає запальну відповідь, особливо проти вірусної, бактеріальної чи грибкової інфекції. TLR4 розпізнають ЛПС (компонент грамнегативних бактерій) і деякі DAMP: кальцій-зв’язувальний протеїн S100 (S100A4), білок теп­лового шоку HSPB5 та, серед інших, HMGB1. TLR4 індукують активацію або транскрипцію вищезгаданих молекулярних мішеней метформіну, зокрема NF‑κB, TNF, IL‑6 та TGFβ. Метформін зв’язується з HMGB1 – ​лігандом TLR4, отже, діє як прямий інгібітор сигнального шляху TLR4.

Каспази

Каспази – ​ферменти родини цистеїнової протеази, задіяні в регуляції клітинного циклу, диференціації клітин, апоптозу та запалення. Багато факторів, як-от патогени, DAMP і цитокіни, активують каспази з подальшим розвитком запалення та смертю клітин. Встановлено, що метформін інгібує активність каспази‑3 та каспази‑8 на моделі ЛПС‑індуваного запалення та каспази‑3 у лімфоцитах. Крім того, комп’ютерне моделювання засвідчило, що метформін, імовірно, безпосередньо зв’язується з каспазою‑3. При цьому метформін регулює апоптоз двома шляхами: залежним і незалежним від каспаз.

NRF2

Окислювальний стрес тісно пов’язаний із запаленням, розвитком і прогресуванням кардіоваскулярних захворювань, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), злоякісних пухлин і нейродегенеративної патології. Фактор транскрипції NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) регулює антиоксидантні гени і виконує протизапальну функцію. На моделі НАЖХП метформін підвищував рівні NRF2 та експресію відповідного гена NFE2L2 у печінці.

AMPK

Енергетично чутлива аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа (AMPK) є найвивченішою мішенню метформіну. Останній активує AMPK шляхом прямого зв’язування, а також опосередковано завдяки збільшенню співвідношення АМФ/АТФ. AMPK впливає на загальні та специфічні клітинні функції: енергетичний метаболізм, гліколіз і глюконеогенез, синтез білків, холестерину, тригліцеридів і жирних кислот, запалення й автофагію тощо. Вважають, що антинеопластична дія метформіну забезпечується переважно завдяки активації AMPK, що порушує енергетичний баланс у пухлинних клітинах.

Отже, метформін має мультитаргетні протизапальні ефекти, які можуть бути корисними за різноманітних захворювань (табл.). Одним із протидіабетичних механізмів метформіну є пригнічення глюконеогенезу в печінці, і саме її вважають головним цільовим органом. Через це в багатьох дослідженнях для вивчення протизапальних властивостей метформіну використовували модель гепатиту. Також оцінювали здатність метформіну пригнічувати запалення в нирках, судинах, скелетних м’язах. Добре відомо, що в пацієнтів із діабетом пошкоджуються судини внаслідок хронічного запалення. Протидія цьому процесу, імовірно, є механізмом кардіопротекторних ефектів метформіну, продемонстрованих у клінічних дослідженнях.

Від редакції

Метформін був синтезований понад 100 років тому, для лікування діабету його почали використовувати з 1957 р. Попри впровадження нових гіпоглікемічних агентів метформін дотепер залишається протидіабетичним препаратом № 1 у світі. Науковий інтерес до вивчення його властивостей дедалі зростає: приміром, у базі PubMed лише за 2023 р. міститься понад 2600 пов’язаних публікацій. Поза схваленими показаннями метформін використовується при ожирінні, у профілактиці й лікуванні синдрому полікістозних яєчників, при гестаційному діабеті, для профілактики діабету та сповільнення старіння. Нові молекулярні мішені метформіну розширюють перспективи застосування препарату за кардіоваскулярних, хронічних запальних, нейродегенеративних захворювань тощо.

В Україні лікарі та пацієнти вже багато років обирають якісний і доступний метформін європейського виробництва, представлений лінійкою препаратів Сіофор^® від компанії «Берлін-Хемі» ­(Німеччина). Різні дозування (500, 850 та 1000 мг), а також наявність пролонгованої форми Сіофор^® XR 1000 дають можливість підібрати оптимальне лікування залежно від індивідуальних характеристик, потреб і цілей кожного пацієнта. Сіофор^® можна застосовувати в монотерапії або разом з іншими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, глімепіридом), а також з інсуліном.

Список літератури знаходиться в редакції.

Адаптовано за: Sakata N. The anti-inflammatory effect of metformin:
The molecular targets. Genes Cells. 2024 Feb 4. doi: 10.1111/gtc.13098.Online ahead of print.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (565), 2024 р