Бронхипрет^® в коррекции мукоцилиарного клиренса у больных хронической обструктивной болезнью легких

В настоящее время в мире насчитывается около 600 млн больных хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), которые, как правило, неадекватно оценивают свое состояние, что приводит к прогрессированию заболевания и летальному исходу.

В соответствии с Международными рекомендациями по диагностике и лечению ХОБЛ (GOLD), целью терапии является уменьшение частоты и тяжести обострений, предупреждение прогрессирования болезни, повышение толерантности к физической нагрузке, улучшение общего состояния больного.
Целесообразность применения муколитических препаратов при ХОБЛ объясняется особенностями патогенеза заболевания. Патологические изменения развиваются по трем основным направлениям:
– воспаление и фиброз слизистой и перибронхиальной ткани с развитием облитерирующего бронхиолита;
– гиперсекреция слизи с развитием обструкции [2];
– разрушение альвеолярных соединений с развитием эмфиземы.
Мукоцилиарный клиренс (МЦК) – это неспецифический механизм защиты органов дыхания от воздействий внешней среды. Аппарат мукоцилиарного клиренса состоит из реснитчатых клеток и непосредственно из ресничек и секреторных желез дыхательных путей – бокаловидных клеток, клеток Клара и желез подслизистого слоя. На начальных стадиях ХОБЛ ведущим патогенетическим механизмом является гиперсекреция вязкой бронхиальной слизи, направленная на защиту слизистой оболочки дыхательных путей (рис.).
При наличии генетической предрасположенности к ХОБЛ подавление МЦК выражено более заметно. Происходит разрушение и уменьшение количества реснитчатых клеток, снижение активности ресничек. Нарушениям МЦК способствуют и токсины микроорганизмов, образующих колонии в дыхательных путях (например, токсины Haemophilus influenzae вызывают цилиостаз, снижение мерцательной активности, гиперсекрецию слизи и ее застой). Снижение МЦК и задержка вследствие этого эвакуации инородных частиц приводят к раздражению быстро адаптирующихся рецепторов афферентных волокон блуждающего нерва, располагающихся в проксимальных отделах дыхательных путей между эпителиальными клетками [8].
Защитной реакцией слизистой оболочки является и увеличение продукции слизи бокаловидными клетками и железами подслизистого слоя. Параллельно происходит гиперплазия бокаловидных клеток: увеличиваются и их количество (в десятки раз), и площадь их распространения. Бокаловидные клетки появляются в дистальных отделах дыхательных путей – зонах отсутствия кашлевого рефлекса.
Тем временем гиперпродукция слизи из защитного, саногенетического фактора превращается в патогенетический. Увеличение продукции слизи, необходимое для защиты слизистой оболочки дыхательных путей, становится чрезмерным. Кроме того, резко изменяется и реология бронхиальной слизи – увеличиваются ее вязкость и адгезивность. Вязкость повышается за счет перераспределения долей кислых и нейтральных муцинов в составе бронхиальной слизи. Увеличивается синтез гидрофобных нейтральных фукомуцинов и снижается продукция кислых гидрофильных сиаломуцинов. Между молекулами муцинов в слое геля формируются дисульфидные мостики, которые увеличивают вязкость слизи. Уменьшение слоя золя за счет гидрофобности слизи способствует увеличению адгезивности.
Все это приводит к дальнейшему ухудшению МЦК, стазу мокроты. Респираторные патогены более глубоко проникают в толщу слизистой оболочки, что приводит к дальнейшему усугублению воспалительного процесса и прогрессированию ХОБЛ.
Таким образом, для терапии ХОБЛ необходимо применять препараты, улучшающие отделение бронхиальной слизи, предотвращающие мукостаз и улучшающие МЦК [1].
Особую группу среди больных ХОБЛ составляют пациенты с I стадией заболевания. Так как самочувствие этих больных нарушено умеренно, а функция внешнего дыхания (ФВД) изменена незначительно, приверженность к лечению, в частности к схемам, включающим ингаляционные препараты, остается низкой.
Зачастую ХОБЛ сопровождается другими соматическими патологиями, наиболее частой из которых является поражение желудочно-кишечного тракта. В связи с тем что большинство синтетических муколитиков оказывает патологическое влияние на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), в настоящее время применяются растительные препараты, представителем которых является Бронхипрет^® («Бионорика АГ»).
Одно из действующих веществ препарата Бронхипрет^® – экстракт тимьяна. Листья и цветки тимьяна обыкновенного содержат эфирное масло, главным компонентом которого является тимол. Тимол способствует снижению вязкости мокроты и ускорению ее эвакуации, оказывая тем самым секретолитический эффект. Он также обладает противовоспалительным, антибактериальным и противовирусным действиями. В клинических исследованиях было выявлено активирующее влияние экстракта тимьяна на реснички мерцательного эпителия в бронхах и бронхиолах. Кроме того, легкое стимулирующее воздействие препарата на β₂-адренорецепторы в бронхиальном дереве обеспечивает дополнительный бронхолитический эффект. Такое комплексное действие способствует очищению дыхательных путей [10].
Целью исследования была оценка клинической эффективности препарата Бронхипрет^® в комплексном лечении больных ХОБЛ I стадии.

Материалы и методы
Обследовано 20 больных ХОБЛ I стадии в фазе нестойкой ремиссии. У всех пациентов отмечался кашель, трудноотделяемая вязкая мокрота, незначительная одышка при умеренной физической нагрузке. Больных рандомизировали на 2 группы наблюдения по 10 человек. До включения в исследование пациенты получали стандартную терапию по поводу ХОБЛ согласно стадии заболевания [7] – бронхолитик короткого действия по требованию. В основной группе для улучшения реологических свойств мокроты и состояния МЦК к стандартной терапии добавили препарат Бронхипрет^® по 1 таблетке 3 раза в день.
Оценку результатов проводили по динамике клинических симптомов, показателей ФВД, состояния МЦК. Кашель оценивали по 4-балльной (от 0 до 3) шкале, продукцию мокроты – по 5-балльной (от 0 до 4). Для оценки степени выраженности одышки использовали классификацию одышки Medical Research Council dyspnoea scale (MRC) [9]. При исследовании ФВД анализировали объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ₁).
Состояние МЦК оценивали по содержанию молекул средней массы (МСМ) в мокроте. МСМ – это продукты деградации белков, образующиеся в бронхиальном секрете в результате активации протеолиза из секретируемых и связанных с мембранами гликопротеинов (муцинов) [3, 5]. Между состоянием МЦК, реологическими свойствами мокроты, содержанием в ней муцинов и концентрацией МСМ существует прямо пропорциональная зависимость [6].
Для комплексной оценки нарушений МЦК исследовали протеолитическую систему мокроты по уровню трипсина, а также активность облигатного ингибитора трипсина – α₁-антитрипсина (α₁-АТ) [4]. Также изучали содержание общего белка [11], определяющего вязкость мокроты.
Полученные данные были обработаны с помощью методов вариационной статистики.

Результаты и обсуждение
На фоне включения препарата Бронхипрет^® в комплексное лечение отметилась тенденция к улучшению показателей клинико-функционального состояния больных ХОБЛ (табл. 1).
На фоне проводимой терапии в основной группе (стандартная терапия+Бронхипрет^®) выраженность кашля уменьшилась почти в 1,75 раза, продукция мокроты – в 1,44 раза, выраженность одышки – в 1,37 раза по сравнению с исходными данными. В то же время в контрольной группе не произошло статистически значимого изменения клинических показателей. Динамика показателей ФВД была статистически недостоверной, однако в основной группе наблюдалась тенденция к уменьшению выраженности бронхиальной обструкции. Так, показатель ОФВ₁ после лечения увеличился на 7,1%, в то время как в контрольной группе изменений практически не отмечалось.
В результате применения комплексной терапии с включением препарата Бронхипрет^® отмечено статистически достоверное улучшение биохимических показателей мокроты, характеризующих состояние МЦК (табл. 2).
Установлено, что у пациентов основной группы (с включением Бронхипрета) уровень МСМ в мокроте после проведенной терапии уменьшился на 18,4%; в контрольной группе изменений практически не наблюдалось (табл. 2). Таким образом, отмечено уменьшение не только общего количества вырабатываемой слизи, но и ее патологической вязкости, что отразилось на динамике изменения уровня МСМ и, соответственно, на состоянии МЦК.
При хроническом воспалительном процессе в дыхательных путях возникают изменения слизистой оболочки с увеличением площади распространения секретообразующих клеток [8]. Это приводит к повышенной выработке белка, увеличению вязкости бронхиальной слизи, что нарушает подвижность ресничек, блокируя их очистительную функцию. В результате проведенной терапии у больных основной группы концентрация белка снизилась на 8,6%; у пациентов контрольной группы снижение этого показателя было незначительным (3,9%) и статистически недостоверным.
Трипсинолитическая активность мокроты у больных основной группы увеличилась на 15,3%; при этом динамика активности антипротеаз была незначительной и статистически недостоверной. В контрольной группе значимых изменений в активности протеаз/антипротеаз не наблюдалось. Активация локальных трипсинолитических свойств мокроты при неизмененной антипротеазной активности обусловила улучшение реологических показателей мокроты – уменьшение вязкости бронхиального секрета и улучшение его отхождения, – что способствовало улучшению условий функционирования МЦК.

Выводы
• Применение комплексной терапии с использованием препарата Бронхипрет^® у больных ХОБЛ I стадии способствовало уменьшению скопления бронхиального секрета с высокой вязкостью и адгезивностью в дыхательных путях, в результате чего отмечалось улучшение показателей ФВД; достоверно улучшились биохимические показатели бронхиальной слизи, характеризующие состояние МЦК.
• Бронхипрет^® оказывает положительное влияние на МЦК и может быть рекомендован для лечения больных ХОБЛ I стадии.

Литература
1. Амелина Е.Л. и др. Мукоактивная терапия / Под ред. А.Г. Чучалина, А.С. Белевского. – М.: Издательский дом «Атмосфера», 2006. – 128 с.
2. Гриппи М.А. Патофизиология легких. – Изд. 2-е, исправ. – М.: Бином; Х.: МТК-книга, 2005. – 304 с., ил.
3. Громашевська Л.Л. «Середні молекули» як один з показників «метаболічної інтоксикації» в організмі // Лабораторная диагностика. – 1997. – № 1. – С. 11-16.
4. Карягина И.Ю., Зарембский Р.А., Балябина М.Д. Использование метода комплексного определения активности трипсиноподобных протеиназ, a1-антитрипсина и a2-макроглобулина в гастроэнтерологической клинике // Лаб. дело. – 1990. – № 2. – С.10-13.
5. Карякина Е.В., Белова С.В. Молекулы средней массы как интегральный показатель метаболических нарушений (обзор литературы) // Клин. лабор. диагностика. – 2004. – № 3. – С. 3-8.
6. Методи дослідження ендогенної інтоксикації організму: Метод. рекомендації. – К., 1998. – 43 с.
7. Наказ МОЗ України від 19.03.2007 № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія».
8. Фещенко Ю.И., Яшина Л.А., Горовенко Н.Г. Хронические обструктивные заболевания легких. – К.: Морион, 2002. – 79 с.
9. Global initiative for chronic obstructive lung disease: NHLBI/WHO Workshop. – Executive summary. – Updated 2005.
10. Ismail C., Willer G., Steindl H. Бронхипрет^® и синтетические муколитики при остром бронхите: сравнительное когортное исследование // Фарматека. – 2005. – № 19. – С. 86-90.
11. Lowry O.H., Rosebrough N.J., Farr A.L., Randall R.J. Protein measurement with Folin phenol reagent // J. Biol. Chem. – 1951. – Vol. 193, № 1. – P. 265-275.