Ефективність едоксабану за тривалої вторинної профілактики інсульту

Стаття у форматі PDF

Едоксабан є представником групи прямих оральних антикоагулянтів (ПОАК), які широко застосовують для профілактики інсульту в пацієнтів із неклапанною фібриляцією передсердь (ФП). Пропонуємо до вашої уваги огляд статті I. Scala et al. «Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study», опублікованої у виданні Brain Sci (2023; 13: 1541), яка причсявена вивченню довгострокової ефективності й безпеки застосування едоксабану, а також прихильності пацієнтів до терапії цим препаратом протягом тривалого періоду.

Ішемічний інсульт є основною причиною смертності та тривалої втрати працездатності в усьому світі (Feigin et al., 2017). Хоча в ­основі ішемічного інсульту може лежати декілька пато­генетичних механізмів, останніми ­роками одну з провідних ролей відіграє серцева ембо­лія (Adams et al., 1993; Spence, 2018). Крім того, кардіоемболічному інсульту притаманний гірший прогноз (Escudero-Martinez et al., 2023). Серед численних захворювань серця, пов’язаних із церебральною емболією, ­зокрема ФП є найпоширенішою, на неї припадає близько 15% усіх інсультів у світі (Escudero-Martinez et al., 2023). На думку R. B. Schnabel et al. (2015), у зв’язку зі світовою тенденцією прогресування старіння населення, ця поши­реність найближчими роками зростатиме, а­дже ФП є залежним від віку захворюванням.

Нині терапією першої лінії для пацієнтів із неклапанною ФП є препарати групи ПОАК (Carnicelli et al., 2022), оскільки ці анти­коагулянти безпечніші та ефективніші для вторинної профілактики інсульту, ніж антагоністи віта­міну К. Основним обмеженням щодо тера­пії ПOAК є відносно недавній час їх ­появи на ринку і, як наслідок, обмежена кількість доказів щодо тривалого спостереження. Власне, недостатність даних позначається на ефективності терапії літніх пацієнтів (≥80 років), оскільки через застереження щодо ризику кровотечі цій популяціях помилково призначають недостатні дози або невідповідну антитромботичну терапію (Tutuncu et al., 2022; Antoniazzi et al., 2019).

Едоксабан схвалений Управлінням із конт­ролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) менш ніж 10 років тому. Результати дослі­дження SATES підтвердили, що лікування едоксабаном (60 мг), розпочате протягом п’яти днів після початку інсульту, є безпечним щодо ризику кровотечі впродовж 90 днів і розвитку геморагічних трансформацій ішемічного ураження головного мозку впродовж першого тижня після цереброваскулярної події (Frisullo et al., 2021).

Базуючись на даних цього дослі­дження, І. Scala et al. (2023) поставили за мету вивчити результати довгострокової безпеки та ефективності лікування едоксабаном у пацієнтів згаданої вікової когорти.

Первинною кінцевою точкою була ­оцінка тривалої (>3 років) безпеки ­застосування едоксабану для вторинної профілактики ­інсульту і пацієнтів із ФП, яку визначали на підставі частоти сильних кровотеч.

Автори мали на меті оцінити довгострокову ефективність едоксабану, аналізуючи частоту рецидивів інсульту та інших тромбоемболічних подій. Також дослі­джували тривалу безперервність терапії едоксабаном та причини, які призвели до призупинення лікування або зменшення дози призначеного препарату.

Матеріали та методи дослі­дження

Зі 75 пацієнтів, які увійшли до дослі­дження SATES, 63 з інсультом легкого та середнього ступенів тяжкості продовжили участь у спостереженні (середній вік учасників – ​81 рік, віковий діапазон – ​73,5‑88,0 років) (Frisullo et al., 2021).

Вчені вивчали безпеку раннього початку (протягом п’яти днів після появи симптомів) антикоагулянтної терапії едоксабаном (60 мг) у пацієнтів із гострим ішемічним інсультом.

Результати дослі­дження

Тромболізис було виконано 39,7% пацієнтам дослі­джуваної популяції, механічну тромбектомію – ​25,7%. Серед чинників ризику серцево-судинних захворювань у цій популяції найпоширенішим було визначено ­артеріальну гіпертензію (44 із 63; 69,8%) і дисліпідемію (15 із 63; 23,8%).

Середній показник за шкалою оцінювання ризику інсульту й системної тромбоемболії у пацієнтів із ФП (CHA2DS2-VASC) становив 5,0 балів, а середній показник за шкалою оцінювання ризику кровотеч (HAS-BLED) – ​3,0 бали, що свідчить про помірно високий ризик кардіоемболічного інсульту та високий ризик кровотечі у пацієнтів згаданої групи.

Відомо, що серед 50 пацієнтів, які отримували терапію едоксабаном протягом періоду спостереження, 12 осіб (24,0%) приймали препарат у низькій дозі (30 мг), основними причинами зниження дозування були маса тіла <60 кг і нефропатія. Понад три чверті дослі­джуваної популяції підтримували тера­пію едоксабаном упродовж усього періоду дослі­джування (79,4%). Серед 13 пацієнтів, які не приймали едоксабану, двоє припинили будь-який тип анти­коагулянтної терапії, тоді як 11 (84,6%) перейшли на інші антикоагулянти (63,6% – ​на інші ПOAК, 27,3% – ​на еноксапарин і 9,1% – ​на антагоністи вітаміну К). ­Основними причинами зміни антикоагулянтів були пато­логія нирок (27,3%), виникнення сильних кровотеч (9,1%), тяжка анемія, що потребувала переливання крові (9,1%), незначні кровотечі (9,1%) та аутоімунна тромбоцитопенія (9,1%). Одна пацієнтка (9,1%) перейшла на дабігатран через неможливість отримувати едоксабан, тоді як для трьох учасників (27,3%) невідома при­чина переходу на антикоагулянт. Двоє осіб перервали антикоагулянтну терапію з невідомої причини, це не було пов’язано з кінцевою подією (серйозними кровотечами). Загалом <5% пацієнтів цієї когорти (4,76%) припинили ліку­вання едоксабаном через досягнення безпечного результату і жоден – ​через недостатню ефективність (рис. 1).

Рис. 1. Графічне зображення частки пацієнтів, які продовжували терапію едоксабаном протягом періоду спостереження і тих, хто припинив приймати препарат (з урахуванням переходу на інші антикоагулянти або припинення антикоагулянтної терапії) (А); причини переходу на інші антикоагулянти та їх частота (Б)
Адаптовано за I. Scala et al. Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study. Brain Sci. 2023. Vol. 13. P. 1541.

Безпека терапії едоксабаном

За результатами дослі­дження, лише одна пацієнтка (1,6%) мала сильну кровотечу, що потребувало переливання крові. Ні в кого не виявлено летальної кровотечі чи внутрішньо­черепного крововиливу. Отже, частота великих кровотеч у популяції пацієнтів, які ­приймали едоксабан, становила 0,4%. Ще одному ­пацієнту було виконано переливання крові з приводу тяжкої анемії, пов’язаної із ­септичним станом (3,2%). Незначні кровотечі зафіксовано у 28,6% пацієнтів: переважно кровотечі ясен (9,5%) або ректальної (6,4%), менша частка пацієнтів мала носові кровотечі (1,6%), кровотечі з уретри (4,8%) або масивні синці (4,8%). Тобто частота незначних кровотеч у дослі­джуваній популяції, яка приймала едоксабан, становила 6,4%.

Як зазначають дослідники, троє пацієнтів припинили приймання едоксабану з міркувань безпеки (3 із 63; 4,8%): два випадки – ​через епізод великої кровотечі та повторні кровотечі з уретри; один – ​переливання крові через анемію, пов’язану із сепсисом.

Понад половину пацієнтів було госпіталізовано протягом періоду спостереження (34 із 63; 54,0%), а 10 із 34 – ​госпіталізовано двічі або частіше (10 із 63; 15,9%), що призвело до 44 епізодів госпіталізації впродовж періоду спостереження. Причини госпіталізації були неоднорідними; найчастішою були ортопедичні захворювання (7 із 44; 15,9%), потім пневмонія (5 із 44; 11,4%), медичні процедури, пов’язані з онкозахворюваннями (5 із 44; 11,4%), інфекційні захворювання (4 із 44; 9,1%). Лише троє пацієнтів (3 із 44; 6,8%) були госпіталізовані через тромбоемболічні події: двоє (2 із 44; 4,5%) через рецидив інсульту та один (1 із 44; 2,3%) через інфаркт міокарда.

Ефективність едоксабану

У п’яти пацієнтів (5 із 63; 7,9%) упродовж періоду спостереження сталися ­випадки тромбозу (у двох були повторні інсульти, ще у двох – ​транзиторна ішемічна атака [ТІА], в однієї пацієнтки – ​інфаркт міокарда).

Смертність у цій когорті становила 20,6%. Найчастішою причиною смерті були онко­захворювання (23,1%), а також серцева недостатність (15,4%), зупинка серця з невідомої причини (15,4%) і сепсис (15,4%). Лише один пацієнт (7,7%) помер від рецидиву інсульту. Зага­лом серцево-судинні події стали причиною смерті 7,9% (5 із 63) пацієнтів (рис. 2).

Рис. 2. Частота причин смерті в досліджуваній вибірці
Адаптовано за I. Scala et al. Prolonged secondary stroke prevention with edoxaban: a long-term follow-up of the SATES study. Brain Sci. 2023. Vol. 13. P. 154

Порівняння низькодозової та стандартної терапії едоксабаном

На підставі даних 50 пацієнтів, які підтримували терапію едоксабаном протягом тривалого періоду спостереження у стандартній дозі (60 мг) та в низькій (30 мг), за результатами аналізу кінцевих подій, лише для ТІА спостерігалася тенденція збільшення частоти в ­групі низьких доз (без досягнення статистичної значу­щості; p=0,054). Частота інших ­кінцевих подій суттєво не відрізнялася між групами.

Порівняння даних короткострокової та довгострокової ефективності й безпеки едоксабану

Порівнюючи дані ефективності та безпеки попереднього дослі­дження SATES і за згаданого довгострокового спостереження, частота як великих (10,7 проти 0,4%), так і незначних кровотеч (58,7 проти 6,4%) була вищою впродовж короткострокового періоду спостереження. З іншого боку, річна частота тромбоемболічних подій була дещо вищою за даними довгострокового спостереження.

Обговорення

I. Scala et al. дійшли висновку, що терапія едоксабаном є безпечною та ефективною в довго­строковій перспективі, препарат ­добре переноситься літніми пацієнтами з неклапанною ФП і попереднім ішемічним інсультом. Дані аналізу даних безпеки засвідчили, що частота великих кровотеч у дослі­джуваній когорті осіб була нижчою, ніж в іншому дослі­дженні едоксабану, ENGAGE-TIMI 48, у ­межах якого ­виявлено річну частоту таких подій 2,75% у пацієнтів, які приймали ­високу дозу едоксабану, та 1,61% у паці­єнтів, які отри­мували низько­дозову терапію едоксабаном (Giugliano et al., 2013).

Ще в одному обсерваційному дослі­дженні, у якому аналізували первинну профілактику інсульту за допомогою едоксабану в популяції пацієнтів із неклапаною ФП, виявлено ­річну частоту вели­ких кровотеч 2,32% (Lee et al., 2018). В ­іншому обсерваційному дослі­дженні річна частота вели­ких кровотеч становила 1,12% (De Caterina et al., 2021). Річна частота незначних кровотеч, за даними дослі­дження I. Scala et al., становила 6,4%, тобто була в межах діапазону – ​від 3,52% (для низької дози едоксабану) до 7,23% (Giugliano et al., 2013; Grymonprez et al., 2023).

Щодо результатів ефективності застосування едоксабану, то частота тромбоемболічних ­подій у цьому дослі­дженні була дещо вищою, ніж у R. P. Giugliano et al. (2013) та за даними про­грами ETNA-AF, але нижчою, ніж у дослі­дженні S. R. Lee et al. (2018) (De Caterina et al., 2021).

У цьому дослі­дженні лише 20,6% паці­єнтів припинили терапію едоксабаном упродовж ­періоду спостереження, що тривав понад три роки, ­тобто продемонстровано оптимальний ступінь прихильності до лікування. ­Такий ­результат підтвер­джує попередні дані, що приймання ПOAК раз на добу підвищує прихильність до антикоагулянтної терапії, особливо в популяції пацієнтів літнього віку (Barcellona et al., 2021). Крім того, кращий комплаєнс мали пацієнти, які приймали едоксабан, порів­няно з тими, хто застосовував інші ПOAК (Grymonprez et al., 2022; Aigami et al., 2023).

Висновки

Підсумовуючи, I. Scala et al. зазначають, що отримані результати підтвер­джують ефективність і безпеку застосування едоксабану, а також його хорошу переносимість у літніх пацієнтів із неклапанною ФП і ­поперед­нім ішемічним інсультом. Однак необхідні ­подальші проспективні багатоцентрові дослі­дження з більшою вибіркою, щоб підтвердити результати, отримані в цьому дослі­дженні.

Підготувала Ольга Загора

Тематичний номер «Інсульт» №1 2024 р.