Клинические аспекты антибактериальной терапии в педиатрии По материалам V Конгресса педиатров Украины

Антибиотики – самая распространенная группа препаратов, применяемая современными педиатрами. В то же время с этим связаны определенные проблемы. Только около 50% пациентов лечатся адекватно и рационально. Поэтому сегодня отмечается рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам. Особое значение рост резистентности имеет для педиатрии в связи с частым использованием антибиотиков для лечения обычных детских инфекционных заболеваний в амбулаторных условиях и тяжелых инфекций в стационарах. Эта проблема не сугубо украинская.
Весь мир стоит перед необходимостью ее решения. Рост резистентности микроорганизмов к антибиотикам является глобальной проблемой для системы здравоохранения. Член-корреспондент АМН Украины, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач Украины, заведующий кафедрой педиатрии № 4 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца Виталий Григорьевич Майданник в своем докладе на V Конгрессе педиатров Украины «Современные проблемы клинической педиатрии» рассказал о клинических аспектах антибактериальной терапии в практике педиатров.

– Необходимо отметить, что в формировании резистентности микроорганизмов к антибиотикам зачастую виноваты сами врачи. Однако даже при правильном применении антибактериальных препаратов, в терапевтической дозе и адекватным курсом, могут возникать ситуации, когда встречается определенный штамм, не чувствительный к данному антибиотику. Наша нерациональная тактика лечения в этом случае может способствовать селекции резистентных штаммов.
Среди факторов, способствующих формированию антибиотикорезистентности микроорганизмов, следует выделить такие:
– широкий доступ населения к антибактериальным препаратам, безрецептурный отпуск антибиотиков;
– недостаточный объем клинических и лабораторных методов диагностики;
– недостаток объективной информации о современной антибиотикотерапии у врачей;
– несоответствие врачебных назначений конкретной ситуации;
– низкое качество отдельных лекарственных средств, наличие фальсифицированных препаратов на рынке;
– чрезмерное использование антибиотиков в сельском хозяйстве и пищевой промышленности.
В Украине врачам очень часто приходится ориентироваться на данные из зарубежных источников, поскольку на сегодня отечественной системы мониторирования резистентности микроорганизмов к антибактериальным средствам не существует. Наши российские коллеги создали Институт антимикробной химиотерапии в г. Смоленске, сотрудники которого проводят многоцентровые исследования на территории России. Результаты этих исследований используем и мы. В частности, данные ПеГАС-1 (2000), ПеГАС-2 (2004-2005) свидетельствуют о значительном росте резистентности Streptococcus pneumoniae к ко-тримоксазолу, тетрациклину, хлорамфениколу, которые врачи еще широко применяют в своей практике. В то же время наблюдается высокая чувствительность пневмококков к β-лактамным антибиотикам (пенициллины, цефтриаксон) и макролидам (азитромицин, кларитромицин).

Каково же решение проблемы антибиотикорезистентности микроорганизмов?

В первую очередь, это необходимость ограничения их нерационального применения. И решение данной задачи находится в компетенции врачей.
Рассмотрим такой пример. В амбулаторной практике США антибиотики чаще всего назначают при пяти респираторных инфекциях: острый средний отит, синусит, фарингит, бронхит, инфекции верхних дыхательных путей. На эти нозологии приходится до 75% случаев применения антибиотиков в амбулаторной практике. При этом детальный анализ показывает, что антибиотики получают 44% детей с так называемыми простудными заболеваниями, 46% больных с инфекциями верхних дыхательных путей и 75-88% пациентов при остром бронхите. Однако возникает обоснованный вопрос: целесообразно ли назначение системных антибактериальных средств во всех перечисленных ситуациях?
Было проведено исследование по оценке случаев обращения пациентов (6249 случаев) по поводу острых респираторных инфекций, возникших амбулаторно. Это исследование проводилось на базе 11 испанских больниц. Антибиотики были назначены 58,7% пациентов с острыми респираторными инфекциями: при бронхиолите – 11,5%, бронхите – 40,2%, синусите – 92,6%. По результатам данного исследования, терапия была признана целесообразной (на основании рекомендаций) лишь в 63,1% случаев назначения препаратов. По группам частота нецелесообразного назначения антибиотиков колебалась от 11,5% при бронхиолите, 13,9% при пневмонии, 22,2% при синусите, 25,6% при отите до 31,5% при бронхите, 34,7% при острых респираторных инфекциях неустановленной этиологии и 54,8% при фаринготонзиллите. Результаты данного исследования свидетельствуют о чрезмерном назначении антибиотиков при острых респираторных инфекциях, которые в большинстве случаев имеют вирусную этиологию. При бактериальных инфекциях применяли недостаточно эффективные антибактериальные средства.
Хотелось бы напомнить, что острые заболевания респираторного тракта у детей имеют преимущественно вирусную этиологию: фарингиты – >80% случаев, бронхиты – >90%, острый средний отит, синуситы – >80%, причем эти заболевания разрешаются спонтанно (лишь 5-10% синуситов имеют бактериальную природу).
Вторым способом решения проблемы антибиотикорезистентности микроорганизмов является применение новых технологий, позволяющих повысить биодоступность и концентрацию препарата в пораженном органе.
В качестве примера можно привести применение технологии Solutab – растворимых таблеток. Помимо удобства применения в педиатрической практике (возможность проглотить таблетку целиком, разжевать, приготовить раствор или сироп, суспензию с приятным вкусом), растворимые таблетки антибактериальных препаратов обладают устойчивой биодоступностью и минимальным количеством побочных реакций (в том числе незначительным влиянием на микрофлору кишечника по сравнению с простыми таблетированными формами антибиотиков пенициллинового ряда). Высокие концентрации антибиотика в очаге поражения, которые достигаются при применении препаратов, изготовленных по технологии Solutab, помогают избежать возникновения резистентных штаммов микроорганизмов.
Известно, что до 90% штаммов S. aureus, Moraxella catarrhalis, E. coli, Bacteroides spp., а также немногим менее H. influenzae продуцируют β-лактамазы. Поэтому в настоящее время нашли широкое применение различные вещества для защиты β-лактамных антибиотков от микробных лактамаз – клавуланат, тазобактам, сульбактам. Они примерно равноэффективны по степени потенцирования эффекта аминопенициллинов против грамотрицательных бактерий, увеличивая его с 5 до 40-60%. Из этих трех веществ сульбактам более устойчив к большинству β-лактамаз. Он также обладает собственной бактерицидной активностью против Bacteroides fragilis и Acinetobacter spp. Еще одной особенностью сульбактама является его фармакокинетика, которая обусловливает достижение адекватного уровня антибиотика при стандартном дозировании. Так, при сравнении трех ингибиторов лактамаз оказалось, что средние концентрации тазобактама и особенно сульбактама в организме были адекватными, тогда как концентрации клавуланата достигали лишь 65% от необходимых.
Хотелось бы отметить, что появилась комбинация цефалоспоринов (цефтриаксона) с ингибиторами лактамаз (сульбактамом). Эта комбинация примечательна тем, что цефтриаксон – это антибиотик широкого спектра действия, активный в отношении грамположительной и грамотрицательной флоры. Он имеет длительный период полувыведения, благодаря чему может применяться 1-2 раза в сутки. При этом даже через 24 часа после однократного внутримышечного применения его концентрация в легких превышает минимальную ингибирующую концентрацию для основных патогенов. Нами было проведено исследование с участием 63 детей в возрасте от 3 мес до 14 лет, у которых была диагностирована негоспитальная пневмония (НП). Все пациенты были распределены на 2 группы:
– получавшие антибактериальную терапию β-лактамным антибиотиком (30 детей);
– получавшие комбинацию цефтриаксон/сульбактам (33 ребенка) в суточной дозе 50-70 мг/кг по цефтриаксону и 25-35 мг/кг по сульбактаму в 2 приема. 28 детей получали комбинацию внутримышечно, а 5 – внутривенно.
Мы применяли для оценки тяжести и прогноза пневмонии одну из наиболее распространенных шкал (PSI – Pneumonia Severity Index). На основании данной шкалы был сформирован алгоритм, позволяющий предсказать летальность больных в течение 30 дней от момента госпитализации при суммарной балльной оценке таких параметров, как возраст ребенка, пол, лабораторные признаки и данные объективного обследования (на момент госпитализации), наличие сопутствующих заболеваний (табл. 1).
Чем большее количество баллов имеет больной, тем более вероятен неблагоприятный прогноз заболевания. В зависимости от меньшей или большей вероятности летального исхода больных НП были выделены пять классов риска (табл. 2). Больные, соответствующие I или II классу риска, то есть характеризующиеся минимальной вероятностью неблагоприятного исхода, могут лечиться в амбулаторных условиях. Больные, отнесенные к III классу риска, нуждаются в непродолжительной госпитализации; те же, у кого суммарная балльная оценка соответствует IV или V классу риска, безусловно, требуют госпитализации.
Разделение больных негоспитальной пневмонией (НП) на тех, которых можно лечить в амбулаторно-поликлинических условиях, и тех, которые в силу тяжести основного заболевания или социальных условий требуют госпитализации, является принципиально важным. Соответственно этому разделению отличается объем диагностических исследований и тактика антимикробной химиотерапии.
Результаты нашего исследования показали хорошую динамику заболевания в группе детей, получавших комбинацию цефтриаксона и сульбактама. Различия в состоянии детей были заметны на 3-5-й день заболевания, особенно ярко – на 7-й день применения препаратов.
В педиатрической практике широко применяются и антибиотики группы макролидов. Это класс антибиотиков, основой химической структуры которых является макроциклическое лактонное кольцо, включающее от 12 до 17 атомов углерода, к которому присоединены один или несколько углеводных остатков в виде боковых цепей.
Антимикробное действие макролидов обусловлено нарушением синтеза белка на этапе трансляции в клетках чувствительных микроорганизмов. Молекула антибиотика способна обратимо связываться с каталитическим центром рибосомальной 50S-субъединицы и вызывать отщепление растущей пептидной цепи от рибосомы. Связывание макролидов с 50S-субъединицей возможно на любой стадии рибосомального цикла.
Каковы же характеристики эффекта макролидов? В настоящее время их представляют следующим образом:
· Проникая в клетку, макролиды создают высокую внутриклеточную концентрацию, что обусловливает их эффективность в отношении атипичных возбудителей.
· Подавляя процесс деления, они оказывают выраженное бактериостатическое действие на растущую популяцию микроорганизмов, а в высокой концентрации – бактерицидное.
· Микроорганизмы не обладают перекрестной резистентностью к макролидам.
· Макролиды проявляют постантибиотический эффект.
· Препараты этой группы способны накапливаться в макрофагах и нейтрофилах и оказывают иммуномодулирующее действие.
Спектр активности макролидов достаточно широкий. Они эффективны в отношении таких микроорганизмов:
– грамположительной флоры – пневмококка, золотистого стафилококка, пиогенного стрептококка, листерий и пр.;
– грамотрицательных возбудителей – бордетеллы, легионеллы, моракселлы, менингококка, хеликобактера;
– атипичной флоры – хламидий, микоплазм, уреаплазм;
– характеризуются умеренной избирательной активностью в отношении анаэробов (бактероидов) и энтеробактерий (исключая B. fragilis);
– избирательно активны в отношении атипичных микроорганизмов, хеликобактера, спирохет;
– к макролидам устойчивы семейство энтеробактерий, псевдомонады, бруцеллы, акинетобактерии и нокардии. Гемофильная палочка обладает резистентностью к макролидам, за исключением азитромицина и кларитромицина.
В нашей практике мы применяли такой макролид, как спирамицин. Необходимо сказать, что этот препарат мало связывается с белками плазмы, что объясняет его хорошее проникновение в ткани. Препарат создает высокие тканевые концентрации, что обусловливает высокий терапевтический эффект. Под нашим наблюдением находилось 43 ребенка с диагнозом НП легкой и средней тяжести, которые получали спирамицин перорально в суточной дозе 1,5 млн МЕ/10 кг в 2-3 приема. К 7-8-му дню терапии нами был отмечен выраженный клинический эффект. По оценке врачей, эффективность лечения была очень хорошей в 72,1% случаев (у 32 детей).
Антибиотики нецелесообразно применять при вирусных инфекциях. Для лечения респираторных инфекций бактериальной этиологии у детей применяют β-лактамы (природные пенициллины, аминопенициллины, цефалоспорины) и макролиды (азитромицин, спирамицин). Неадекватна терапия аминогликозидами (кроме острой пневмонии у новорожденных с высоким риском развития менингита, сепсиса), фторхинолонами, лишенными антипневмококковой активности, котримоксазолом, линкомицином и клиндамицином.

Какова же доказательная база по применению антибиотиков при респираторных инфекциях у детей?

По данным метаанализа, проведенного M.E. Falagas et al. (2008), препаратами первого ряда в лечении острого синусита в большинстве развитых стран являются амоксициллин, амоксициллин/ингибитор β-лактамазы, цефалоспорины II-III поколения, макролиды. В нашей практике также используется алгоритм (рис. 1), предложенный Л.С. Страчунским и М.Р. Богомильским (2000).
По результатам обзора Кокрановского сотрудничества (A.J. Leach et al., 2008), при лечении острого среднего отита необходимо применять антибиотики. Препаратом выбора считается амоксициллин. Альтернативны: при отсутствии эффекта – защищенные аминопенициллины, антипневмококковые фторхинолоны (по жизненным показаниям); при непереносимости β-лактамов – макролиды (азитромицин и др.) (Л.С. Страчунский, М.Р. Богомильский, 2000).
При тонзиллофарингите (ангине) у детей препаратами выбора являются феноксиметилпенициллин, амоксициллин, альтернативными – амоксициллин/клавуланат, азитромицин, цефалексин, цефадроксил (Л.С. Страчунский и соавт., 2002). Необходимо проведение бактериологического исследования. При отсутствии в мазках β-гемолитического стрептококка группы А необходимо отменить антибиотики. При выявлении – продолжительность терапии антибиотиками должна составлять 10 сут.
При эпиглоттите у детей антибиотики назначают только парентерально. Препаратами выбора считаются амоксициллин/клавуланат, ампициллин, цефалоспорины III поколения.
Самый дискуссионный вопрос – назначение антибиотиков при остром бронхите. Данные различных контролируемых клинических испытаний противоречивы. В Кокрановском обзоре искали ответ на вопрос о целесообразности применения антибактериальных средств при остром бронхите (L. Becker et al., 1999). Оказалось, что амоксициллин, амоксициллин/клавуланат, азитромицин, эритромицин сокращали длительность периода выделения мокроты на 0,6 дня, периода сниженной активности – на 0,7 дня, не влияли на другие показатели (длительность лихорадки, длительность и характер кашля). Был сделан вывод, что группу пациентов, которым были бы показаны антибиотики, выделить достаточно сложно, иногда этого сделать не удается. Таким образом, решающим в вопросе, назначать ли антибиотики детям с острым бронхитом, является опыт врача, его знания и интуиция. Так, по результатам метаанализа 13 исследований (J. Smucny et al., 2004), в которых участвовали около 2 тыс. взрослых и детей с острым бронхитом, исходы были лучше у пациентов, получавших антибиотики. Авторы сделали выводы:
· Антибиотики при остром бронхите могут принести пользу..
· Однако некоторые из эффектов являются малозначащими и должны быть соотнесены со стоимостью, побочными реакциями и способностью вызывать резистентность микроорганизмов.
· Сегодня мало данных об эффектах антибиотиков в разных группах пациентов..
· Необходимо проведение плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаний адекватной мощности для определения того, какие пациенты с наибольшей вероятностью получат пользу от лечения антибиотиками.
По данным обзора Кокрановского сотрудничества (G.K.P. Spurling et al., 2007), острый бронхиолит является наиболее частой причиной госпитализации детей в возрасте до 6 мес. В большинстве случаев это заболевание вызывается респираторно-синцитиальным вирусом. Несмотря на вирусную причину острого бронхиолита, антибиотики назначают в 34-99% случаев. Согласно рекомендациям по диагностике и лечению бронхиолита Американской ассоциации педиатров (2006) антибактериальные препараты при бронхиолите должны применяться только у детей, имеющих определенные признаки сопутствующей бактериальной инфекции. В этом случае ее необходимо лечить по тем же правилам, что и при отсутствии бронхиолита (уровень доказательств B).
Был проведен систематический обзор 20 контролируемых исследований (S.K. Kabra et al., 2006) антибиотикотерапии при НП. Показано, что применение антибиотиков является необходимым условием лечения, но из-за различий в методических подходах к назначению препаратов невозможно выявить наиболее эффективные антибактериальные средства. Также был проведен обзор Кокрановского сотрудничества по применению коротких (3 дня) и длительных (5 дней) курсов антибиотиков при нетяжелой НП у детей в возрасте от 2 до 59 месяцев. Проанализировано три контролируемых исследования, в которых приняли участие 5765 детей. Получены доказательства того, что короткий курс антибиотикотерапии столь же эффективен, как и 5-дневный при нетяжелой НП у детей в возрасте до 5 лет. Таким образом, длительность лечения не всегда определяет его эффективность. Однако все еще существует потребность в проведении качественных исследований.
При неосложненной НП у детей препаратами выбора являются β-лактамы или современные макролиды (азитромицин, кларитромицин), длительность применения которых определяется динамикой заболевания. В случае отсутствия эффекта на основании проведенного микробиологического мониторинга проводится соответствующая коррекция терапии (рис. 2).
При осложненной НП назначают цефалоспорины II, III поколения в комбинации с макролидами. При негативной динамике проводят микробиологическую переоценку, по результатам которой в случаях выявления грамотрицательной флоры назначают цефалоспорины III поколения, аминогликозиды III поколения, грамположительной флоры – цефалоспорины IV поколения, карбапенемы, при грибковых поражениях – цефалоспорины III-IV поколения и флуконазол (рис. 3).

Появление в арсенале врачей такого препарата, как азитромицин (Сумамед), поставило вопрос: является ли эффективным и достаточным применение 3-дневного курса этого антибиотика?

Был проведен целый ряд исследований по сравнению эффективности азитромицина с другими препаратами при пневмонии у детей (табл. 3).
По результатам метаанализа, клиническая эффективность азитромицина при НП составила 94%, антибиотиков сравнения – 90,2% (Contopoulos-Ionannidis et al., 2001). Азитромицин является наиболее действенным средством в лечении детей с пневмонией. В случае назначения азитромицина при НП существует незначительный риск его недостаточного влияния. При этом частота побочных эффектов при применении азитромицина составляет 0,7%, тогда как при использовании амоксициллина/клавуланата – 4,0%, кларитромицина – 0,9%, эритромицина – 2,2%, цефаклора – 2,8%. Азитромицин может быть антибиотиком первой линии при лечении пневмонии у детей, поскольку относительный риск его недостаточной эффективности незначительный и составляет 0,63. При внутривенном использовании препарата эффективность возрастает еще больше, поскольку создается более высокая, стабильная его концентрация в течение длительного времени (6 и более суток). Следовательно, существует возможность проведения ступенчатой терапии азитромицином.
Каковы же особенности применения азитромицина в педиатрической практике?
· При 5-дневном курсе лечения препарат назначают в 1-й день по 10 мг/кг в сутки, в последующие 4 дни – по 5 мг/кг в сутки.
· При 3-дневном курсе лечения препарат назначают ежедневно по 10 мг/кг в сутки.
· При 3-дневном применении в неделю в течение 3 последующих недель (при лечении рецидивирующих инфекций дыхательных путей) препарат назначают по 10 мг/кг в сутки.
· Пульс-терапия (только при лечении острого среднего отита) – однократный прием 30 мг/кг.
Азитромицин хорошо зарекомендовал себя не только при пневмониях. В современных рекомендациях по лечению бронхиальной астмы указано, что при инфекционных осложнениях предпочтительно назначить азитромицин, поскольку, помимо высокой антимикробной активности, он обладает бронхолитическим эффектом, а также влияет на цитокины и оказывает противовоспалительное действие. Таким образом, азитромицин проявляет также неантибактериальные свойства.
Подводя итоги, необходимо еще раз отметить, что в настоящее время преодолеть антибиотикорезистентность микроорганизмов можно путем применения новых технологий при производстве антибактериальных препаратов и рационального применения существующих антибиотиков, что зависит в первую очередь от нас – врачей-педиатров.

Подготовил Олег Мазуренко