Сравнительное влияние нимесулида и целекоксиба на болевой синдром и концентрацию ИЛ-6 и ИЛ-8 в синовиальной жидкости у больных с остеоартритом коленного сустава

(проспективное рандомизированное двойное слепое сравнительное исследование)

Остеоартрит (OA) является одним из самых распространенных заболеваний, поражающих мышечно-скелетную систему, которым болеют миллионы людей во всем мире. Наиболее частым симптомом OA является боль, которая требует немедленного лечения. Для этой цели многие клиницисты и пациенты используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), предпочитая их простым анальгетикам, таким как парацетамол. Существует мнение, что все пациенты с воспалительным ОА (с наличием выпота) хорошо поддаются лечению НПВП, несмотря на то что разные препараты этой группы могут проявлять разную аналгезирующую способность.

Нимесулид – это НПВП с уникальной химической структурой; принадлежит к классу сульфонамидов, обладает выраженным эффектом ингибирования циклооксигеназы (ЦОГ)-2 и меньшим воздействием на ЦОГ-1. Во многих исследованиях продемонстрировано, что нимесулид в стандартной дозе 100 мг дважды в сутки эффективен для симптоматического лечения ОА.
Целекоксиб – это сульфонамид, принадлежащий к группе селективных ингибиторов ЦОГ-2. В клинических исследованиях показано, что целекоксиб в дозировке 200 мг способен устранять симптомы ОА.
Несмотря на то что благодаря своему воздействию преимущественно на ЦОГ-2 эти два препараты можно отнести к одной группе селективных НПВП, они проявляют разные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики. К примеру, нимесулид, помимо противовоспалительного и аналгезирующего эффектов благодаря ингибированию ЦОГ, также воздействует на широкий спектр медиаторов воспаления и боли.
Боль при ОА является комплексной и возникает при участии различных структур и медиаторов. Сустав иннервируется чувствительными нервными волокнами различного типа и диаметра, а их окончания (ноцицепторы) отвечают за передачу болевого импульса; многие из этих волокон содержат нейропептиды, такие как субстанция P (СP). Эти пептидосодержащие нервные волокна присутствуют в большинстве структур сустава, включая надкостницу, субхондральную кость и капсулу; активизация этих нервных волокон механическими, температурными либо химическими болевыми раздражителями приводит к высвобождению СР в сустав. Такой процесс лежит в основе нейрогенного воспаления и возникающего при этом болевого синдрома при ОА.
Несмотря на то что причины ОА до сих пор полностью не изучены, биохимические изменения в субхондральной кости, суставном хряще и синовиальной оболочке играют важную роль в патогенезе этого заболевания. Выявлено, что при ОА остеобласты, хондроциты и воспаленная синовиальная оболочка продуцируют провоспалительные цитокины и хемокины. Было четко доказано, что некоторые из них, такие как интерлейкин (ИЛ)-6 и ИЛ-8, приводят к дегенеративным процессам в хряще при ОА.
Таким образом, возник практический интерес для сравнительного исследования эффектов нимесулида и целекоксиба на суставную боль и концентрацию СР, ИЛ-6 и ИЛ-8 в синовиальной жидкости у пациентов с ОА коленного сустава. Поскольку уже было доказано, что анальгетический эффект нимесулида проявляется достаточно быстро, в этом исследовании уделяли особое внимание быстроте действия препарата (до 30 мин) после приема. Также важно отметить, что в исследовании впервые изучали влияние нимесулида и целекоксиба на снижение маркеров воспаления и медиаторов боли в синовиальной жидкости.

Материалы и методы
В исследовании приняли участие 44 мужчин и женщин с подтвержденным диагнозом ОА согласно критериям Американского ревматологического общества. У пациентов присутствовали клинические (боль в коленном суставе длительностью от 1 мес, с утренней скованностью до 30 мин и крепитацией при движении) и рентгенологические признаки ОА.
Методом случайного компьютерного отбора пациенты были рандомизированы в группы приема нимесулида 100 мг 2 раза/сут и целекоксиба 200 мг 1 раз/сут.
Основным критерием эффективности была интенсивность болевого синдрома по шкале ВАШ (от 0 до 100 мм). Сама шкала состояла из делений, где «0» обозначал отсутствие боли, а «100» – самая интенсивная боль.

Результаты
За период между сентябрем 2004 г. и ноябрем 2005 г. в исследование отобрали 44 пациента (6 мужчин и 38 женщин), у 24 из которых был болевой синдром в коленном суставе без синовиального выпота и у 20 – с выпотом.
У пациентов с синовиальным выпотом анальгетический эффект нимесулида был более выраженным, чем целекоксиба. В группе пациентов, получавших нимесулид, показатели по ВАШ через 30 мин после приема лекарства были достоверно ниже, чем до приема препарата (рис. 1), тогда как в группе целекоксиба эта разница не была статистически значимой. Болевой синдром в группе нимесулида уменьшался значительно больше, чем в группе целекоксиба (рис. 2). С другой стороны, эффективность лечения обоими препаратами была сравнимой у пациентов без синовиального выпота.
В последний день лечения у всех пациентов перед приемом препаратов оценивали интенсивность болевого синдрома по ВАШ. В обеих группах исследования интенсивность боли была ниже, чем до начала лечения. Такие результаты наблюдали и у пациентов с синовиальным выпотом, и без выпота (рис. 1 и 2). Через 30 мин после приема препаратов интенсивность боли в группе нимесулида была достоверно ниже, чем до приема лекарства, тогда как статистически достоверной разницы в группе целекоксиба не обнаружено. Также уменьшение между аналогичными показателями болевого синдрома было достоверно выше в группе нимесулида (рис. 2).
Данные относительно изменений концентрации СР в синовиальной жидкости показаны на рисунке 3. И в 1-й, и на 14-й день концентрация СР после приема препарата в группе нимесулида была значительно ниже, чем при начальных замерах (средний базальный уровень – 159; после приема препарата в 1-й день лечения – 116; после приема препарата на 14-й день – 103 пг/мл). В группе целекоксиба, напротив, изменений концентрации СР после приема препарата не происходило (средний базальный уровень – 144; после приема препарата в 1-й день лечения – 154; после приема препарата на 14-й день – 156 пг/мл). Однако, согласно статистическим данным, уменьшение концентрации СР в синовиальной жидкости не коррелировало с облегчением интенсивности боли.
Данные относительно изменения содержания ИЛ-6 в синовиальной жидкости отражены на рисунке 4. И в 1-й, и на 14-й день лечения отмечено значительное снижение этого цитокина в группе нимесулида (средний базальный уровень – 390; после приема препарата в 1-й день – 306; после приема препарата на 14-й день – 255 пг/мл). Напротив, в группе целекоксиба видимое снижение концентрации ИЛ-6 было отмечено только на 14-й день лечения (средний базальный уровень – 354; после приема препарата в 1-й день – 308; после приема препарата на 14-й день – 212 пг/мл). Снижение ИЛ-6 не коррелировало с уменьшением болевого синдрома.
Данные по изменениям концентрации ИЛ-8 в синовиальной жидкости представлены на рисунке 5. Выявлено, что ни в группе нимесулида, ни в группе целекоксиба не было значимой разницы до и после лечения.
Всего отметили эффект лечения как «хороший» и «очень хороший» 77,5% пациентов в группе нимесулида и 50,0% пациентов в группе целекоксиба (табл. 1).
Оба препарата хорошо переносились больными (табл. 2). Один пациент из группы целекоксиба отметил боль в эпигастрии начиная с 4-го дня лечения, которая исчезла через три дня без фармакологической коррекции.

Обсуждение
Целью ведения пациентов с коленным ОА является контроль болевого и воспалительного синдромов и улучшение функционирования сустава. В последние несколько лет препаратами выбора для этой цели признаны НПВП. Данные различных исследований показывают, что все НПВП, демонстрируя схожую фармакодинамику, отличаются по своим анальгетическим свойствам. В данном исследовании впервые сравнивали эффект двух препаратов – нимесулида и целекоксиба – на выраженность боли, а также концентрацию СР, ИЛ-6 и ИЛ-8 у больных с ОА. Оба препарата хорошо переносились, ни один из пациентов не прекратил участие в исследовании досрочно из-за возникших побочных эффектов. Результаты исследования демонстрируют, что оба препарата могут эффективно снижать болевой синдром в суставе при коленном ОА; однако у пациентов с синовиальным выпотом нимесулид достоверно лучше купировал болевой синдром, чем целекоксиб. Данный факт коррелирует со значительным снижением концентрации СР в синовиальной жидкости только в группе нимесулида. СР высвобождается афферентными нервными волокнами, иннервирующими сустав, и оказывает провоспалительный и проболевой эффекты, активизирует иммунные процессы и синовиоциты, индуцирует хемотаксис моноцитов и макрофагов, а также стимулирует выработку простагландинов и некоторых других цитокинов, включая ИЛ-6. Таким образом, выраженное уменьшение содержания СР при лечении нимесулидом может объяснить анальгетический и противовоспалительный эффекты данного препарата у больных с ОА.
ИЛ-6 – плейотропный цитокин, который продуцируется как макрофагами, так и активированными синовиоцитами и фибробластами. Помимо участия в воспалительном процессе, он играет важную роль в патогенезе ОА. Было доказано, что уровень ИЛ-6 прямо коррелирует со стадией заболевания. Кроме того, этот цитокин влияет на выраженность болевого синдрома и потенцирует альгогенное действие СР. В исследовании продемонстрировано, что и нимесулид, и целекоксиб уменьшают содержание ИЛ-6 в синовиальной жидкости; однако только в группе нимесулида значительное снижение этого показателя отмечали уже в 1-й день лечения через 30 мин после приема препарата. Эти результаты доказывают, что нимесулид достаточно быстро купирует болевой синдром, вызванный воспалением.

Выводы
В исследовании продемонстрированы значительные клинические преимущества лечения пациентов с коленным ОА нимесулидом в дозе 100 мг 2 раза/сут. У пациентов с синовиальным выпотом нимесулид оказывал быстрый анальгетический эффект, что связывают с уменьшением содержания провоспалительных медиаторов боли в синовиальной жидкости. Хорошо известно, что быстрое уменьшение болевого синдрома улучшает качество жизни пациентов с ОА, позволяя им оставаться активными, и повышает приверженность к терапии. Эти данные позволяют охарактеризовать нимесулид как эффективный препарат для лечения коленного ОА и суставных болей.

Список литературы находится в редакции.
Статья напечатана в сокращении.
Int J Clin Pract. 2007 Aug;61(8):1270-7

Перевела с англ. Татьяна Канцидайло