Сучасні тенденції в нехірургічному лікуванні хвороби Пейроні

Хвороба Пейроні (ХП) — це захворювання сполучної тканини, що вражає білкову оболонку статевого члена, може спричиняти біль і пенільну деформацію; при цьому відомо, що поширеність патології зростає з віком. Хоча хірургічне втручання є золотим стандартом лікування хронічної фази ХП, існує низка методів консервативної терапії, однак оптимальний менеджмент пацієнтів із гострою фазою захворювання залишається предметом дискусії. У статті узагальнено дані останніх досліджень, що стосуються тенденцій нехірургічного лікування ХП.
Ключові слова: хвороба Пейроні, консервативна терапія, еректильна функція, інгібітори фосфодіестерази 5‑го типу, внутрішньовогнищеві ін’єкції, колагеназа, інтерферон α‑2b, верапаміл, пенільна тракційна терапія.

Хвороба Пейроні – це захворювання сполучної тканини, пов’язане з утворенням фіброзних бляшок у білковій оболонці (tunica albuginea) печеристих тіл, що викликає біль і деформацію статевого члена під час ерекції [1]. ­Захворювання названо на честь французького хірурга Франсуа Жиго де ла Пейроні, який уперше описав його 1743 року [2]. Етіологія ХП залишається предметом дискусій; вважається, що її слід розглядати як гетерогенний стан, спричинений як генетичною схильністю, так і факторами навколишнього середовища [3], що зрештою призводить до підвищеної агрегації колагенових волокон [4, 5]. Поширеність зростає з віком і досягає 8,9% [6]. Проте існує помітна різниця в даних об’єктивних досліджень та опитувань, що свідчить про значне недооцінювання поширеності патології на популяційному рівні, ймовірно, через психологічні аспекти, пов’язані із сексуальною дисфункцією, спричиненою ХП [7].

Клінічний перебіг ХП можна розділити на дві фази. ­Гостра фаза проявляється болем, зумовленим персистуючим запальним процесом у білковій оболонці [6]. Регулярні статеві контакти спричиняють і посилюють численні мікротравми та гематоми, що зрештою призводить до утворення фіброзних бляшок [8-10] у результаті порушення рівноваги між фібринолізом і надмірною активацією фібробластів [4]. Гостра фаза зазвичай триває від 6 до 12 міс [11-14]. Подальша хронічна фаза асоційована з виникненням різних пенільних деформацій і викривлень внаслідок затвердіння бляшок. Незважаючи на це клінічні прояви ХП можуть варіюватися, і в деяких пацієнтів спостерігаються менш виражені симптоми [15]. Крім того, чоловіки часто страждають психічно через погіршення статевого життя, а викривлення статевого члена, що досягає 60-90°, може навіть унеможливлювати вагінальний коїтус [16, 17].

Золотим стандартом лікування ХП є хірургічне втручання. Однак його слід пропонувати лише пацієнтам із хронічною фазою захворювання з огляду на існування високого ризику побічних ефектів і/або субоптимальних функціональних результатів, включаючи вкорочення статевого члена, оніміння головки та еректильну дисфункцію (ЕД) [18, 19]. Кілька методів консервативного лікування використовувалися в минулому, особливо під час гострої фази хвороби [20]. Багато з них зрештою не показали однозначної користі й були забуті. Сучасна клінічна практика теоретично обмежена декількома методами, схваленими гайдлайнами [19], однак дані свідчать, що пацієнти натомість отримують лікування, яке не підкріплене належними науковими доказами [17].

У цій статті представлено узагальнення результатів клінічних досліджень щодо тенденцій нехірургічного лікування ХП за останні 10 років із фокусуванням на високоякісних даних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) і визначенням майбутніх напрямів консервативної терапії у цієї категорії хворих.

Методологія

Стратегія пошуку

Цей описовий огляд літератури було проведено у вересні 2022 року на основі баз даних PubMed, Scopus і Web of Science. Згідно із системою PICO (Patient-­Intervention-­Comparison-­Outcome), огляд включав дослідження за участю пацієнтів із ХП (учасники), яких лікували нехірур­гічними методами (втручання) у неконтрольованих дослідженнях або в порівнянні з плацебо чи стандартом лікування (порівняння) для зменшення болю, викривлення пеніса й/або функціонального покращення (­наслідок).

Результати

Пероральна фармакотерапія
Вітамін Е

Незважаючи на те що токоферол (вітамін Е) є другим найбільш часто застосовуваним пероральним препаратом для лікування ХП [17], існують обмежені наукові докази такої його ефективності. У кількох дослідженнях призначали вітамін Е як частину комплексної терапії [22-25], у тому числі автори одного з них зосередилися на вивченні його можливого адитивного ефекту [26]. ­Базуючись на аналізі даних 70 пацієнтів із ХП, дослідники встановили, що додавання вітаміну Е до мультимодального консервативного лікування сприяло зменшенню розміру фіброзних бляшок у середньому на -50,2%, викривлення статевого члена у 96,6% чоловіків, середньої величини викривлення на -12,25° (порівняно з -35,8%, 48,4% та  -6,73° відповідно). Однак через незвичну методологію дослідження існує можливий ризик упередженості. Крім того, враховуючи негативні результати метааналізу, що оцінював результати мультимодальної терапії [27], та більш раннього подвійного сліпого РКД за участю 236 пацієнтів [28], які не показали зменшення болю, викривлення статевого члена, а також розміру бляшок, учені вважають, що отримані дані не підтверджують доцільність використання вітаміну Е для лікування ХП.

Інгібітори фосфодіестерази 5‑го типу

Інгібітори фосфодіестерази 5‑го типу (іФДЕ‑5) є цікавою терапевтичною опцією, оскільки поширеність ХП є значно вищою серед пацієнтів із ЕД [29]. Ефективність іФДЕ‑5 була досліджена в кількох РКД. При цьому докази на користь їх призначення є обмеженими та базуються на відносно невеликих групах досліджуваних. Наявні дані свідчать про незначне покращення об’єктивних параметрів; разом із тим призначення іФДЕ‑5 може розглядатися для купірування ЕД і покращення якості життя у пацієнтів із ХП.

Пентоксифілін

Пентоксифілін є неспецифічним іФДЕ‑5 і антагоністом трансформуючого фактора росту 1, який зменшує розмноження фібробластів та агрегацію колагену в білковій оболонці [34].

Ефективність пентоксифіліну аналізували в несліпому тригруповому РКД за участю 90 пацієнтів із ХП. Додавання даного препарату до ін’єкцій верапамілу не зменшувало викривлення статевого члена, не сприяло зменшенню розміру фіброзних бляшок чи болю й не покращувало еректильну функцію порівняно з монотерапією верапамілом [35]. Невелике ретроспективне дослідження за участю 46 пацієнтів, що оцінювало ефективність пентоксифіліну й/або колхіцину з тракційною терапією пеніса, продемонструвало значне середнє зменшення розміру бляшок і пенільного викривлення [36]. Однак порівняння лише з плацебо й/­або тракційною терапією не проводилося, тому обмежені дані не підтверджують ефективність пентоксифіліну в лікуванні ХП.

Внутрішньовогнищеві ін’єкції
Колагеназа Clostridium histolyticum

Колагеназа Clostridium histolyticum (collagenase clostridium histolyticum – CCH) являє собою розчин двох колагеназ (AUX-I та AUX-II), що виробляються грампозитивними штамами бактерій Clostridium histolyticum. При внутрішньовогнищевому введенні CCH розчиняє фіброзні бляшки, частково або повністю зупиняючи патологічний процес. Наразі це єдина фармакотерапія, схвалена Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) та Європейським агентством із лікарських засобів (EMA) для лікування ХП [38].

Останніми роками CCH набуває все більшого значення у терапії ХП, і кілька високоякісних досліджень довели її ефективність у зменшенні викривлення статевого члена та покращенні наслідків, про які повідомляють пацієнти (patient reported outcomes). Метааналіз показав сприятливий ефект CCH щодо зменшення викривлення статевого члена порівняно з іншими ін’єкційними методами [48]. Останні дослідження свідчать, що як скорочені протоколи терапії, так і застосування CCH у гострій фазі захворювання можуть бути корисними. Лікування CCH є ефективним і його можна запропонувати хворим на ХП, але слід розуміти, що покращення може бути лише частковим, особливо в осіб зі значним викривленням статевого члена.

Дексаметазон

Дексаметазон є широко застосовуваним імуносупресивним і протизапальним препаратом, який показаний при різних патологіях [49]. Однак нещодавнє подвійне сліпе рандомізоване дослідження не продемонструвало ефекту при комбінації ін’єкцій декзаметазону з пероральними іФДЕ‑5 порівняно з ін’єкціями верапамілу щодо зменшення викривлення статевого члена, а також розміру та кількості фіброзних бляшок [33]. Проте в дослідження не були включені пацієнти з гострою фазою захворювання, що, ймовірно, могли бути цільовою групою для призначення протизапальних засобів, враховуючи запальний компонент гострої фази ХП.

Метилпреднізолон

Подібно дексаметазону, метилпреднізолон є імуносупресивним і протизапальним агентом, який опосередковано пригнічує синтез медіаторів запалення, таких як лейкотрієни та простагландини [50]. У проспективному неконтрольованому дослідженні за участю 48 пацієнтів, які отримували лікування в гострій фазі ХП ін’єкціями низьких доз метилпреднізолону, відмічено значне зменшення розміру фіброзних бляшок (у середньому на 13,6-10,8 мм) і покращення показників за опитувальником хвороби Пейроні (Peyronie’s disease questionnaire – PDQ). Автори не повідомили про будь-які побічні ефекти лікування [51]. Висновки щодо доцільності призначення метилпреднізолону обмежені через відсутність препарату порівняння, тому використання дексаметазону та метил­преднізолону наразі не рекомендоване згідно з настановами Європейської асоціації урології (EAU) [19].

Гіалуронова кислота

Цей біоматеріал являє собою полісахарид, що складається з повторюваних сполук глюкуронової кислоти та N-ацетилглюкозаміну. Макромолекули утримують частинки води всередині сполучної тканини, що призводить до її відновлення та регенерації [52]. Крім того, гіалуронова кислота (ГК) є нетоксичною речовиною з антиоксидантними властивостями, відомою тим, що не провокує імунну відповідь.

Незважаючи на відсутність відмінних результатів ін’єкції ГК є багатообіцяючим підходом до лікування ХП, враховуючи її сприятливий профіль безпеки, можливість застосування в гострій фазі захворювання та позитивний вплив на еректильну функцію [48].

Таким чином, вивчення ефектів консервативних методів терапії подальшої хронічної фази захворювання може бути цікавим напрямком досліджень.

Ілопрост

Ілопрост – синтетичний аналог простацикліну, який пригнічує агрегацію та адгезію тромбоцитів, покращує функцію капілярів, розширює судини та обмежує проліферацію [58, 59]. Проведено одне початкове проспективне неконтрольоване дослідження за участю 36 чоловіків із ХП, яким щотижня робили внутрішньовогнищеві ін’єкції ілопросту. Майже всі пацієнти повідомляли про легкі побічні ефекти, включаючи печіння або біль, і лише у 29% осіб було відмічено зменшення викривлення пеніса [60]. Ймовірно, через погані початкові результати подальших досліджень цього методу не було опубліковано.

Інтерферон α‑2b

Завдяки обмежуючому впливу на проліферацію фібробластів і модуляцію рівнів колагеназ та металопротеїназ інтерферон α‑2b (IFN-α‑2b) почали розглядати як можливу лікувальну опцію у хворих на ХП [62]. Незважаючи на обмеженість доказів, що підтверджують ефективність ­IFN-α‑2b, результати метааналізу є багатообіцяючими [48]. Лікування схвалено EAU в окремих хворих, при цьому проведення РКД, у яких би порівнювали IFN-α‑2b та інші консервативні методи лікування, є вкрай необхідним.

Збагачена тромбоцитами плазма

Терапія збагаченою тромбоцитами плазмою (platelet rich plasma – PRP) широко застосовується в регенеративній медицині вже понад 30 років. Препарат містить плазму пацієнта з підвищеною концентрацією тромбоцитів [67]. Останніми роками цей метод викликає все більший інтерес у лікуванні ХП [68].

Ефективність і безпека ін’єкцій PRP нещодавно вивчалися в пілотному дослідженні за участю 17 пацієнтів, яке показало значне покращення показників за всіма трьома доменами опитувальника PDQ, зменшення девіації статевого члена у середньому на 11,8° та покращення еректильної функції [68]. PRP-терапія є цікавим напрямком консервативного лікування ХП, однак необхідні подальші РКД для оцінки її клінічної цінності.

Тіоколхіцин

Це похідне колхіцину, доволі поширене в медицині через його меншу токсичність відносно нормальних клітин порівняно з колхіцином. Тіоколхіцин має протизапальні й антипроліферативні властивості завдяки зв’язуванню з мікротрубочками веретена поділу та запобіганню ­мітозу [69].

Враховуючи низьку якість доказів і скромні результати порівняно з відомими методами лікування, малоймовірно, що тіоколхіцин матиме клінічне застосування при ХП.

Верапаміл

Верапаміл є блокатором кальцієвих каналів, який в основному призначається для лікування серцево-­судинних захворювань [71]. Верапаміл посилює активність колагенази, яка є важливим фактором у фібринолізі [72]. Крім того, деякі дослідники припускають, що він також може пригнічувати утворення позаклітинного матриксу, зокрема фібронектину, колагену та глікозаміногліканів [73].

Протягом останнього десятиліття верапаміл використовувався переважно як препарат порівняння в рамках РКД [14, 23-25, 32, 35, 56, 70, 74-76]. Утім одне проспективне дослідження оцінювало результати нового протоколу внутрішньовогнищевого ін’єкційного введення верапамілу. Загалом 60 пацієнтів отримали кілька циклів, що складалися із шести ін’єкцій кожен, у середньому 12,6 ін’єкції на пацієнта. У результаті про суб’єктивне покращення повідомили 78% чоловіків. Учені дійшли висновку, що більшість хворих для досягнення оптимального результату потребують щонайменше 12 ін’єкцій [77].

Метааналіз з оцінки ефективності ін’єкційної терапії щодо усунення девіації статевого члена та покращення еректильної функції у пацієнтів із ХП показав деяке покращення при введенні CCH, IFN-α‑2b та ГК порівняно з верапамілом [48]. Таким чином, ін’єкційна терапія іншими лікарськими засобами, ймовірно, матиме перевагу над верапамілом.

Стовбурові клітини

Стовбурові клітини – це недиференційовані клітини, які можуть самовідновлюватися та відновлювати тканини завдяки своїм пластичним властивостям, що дозволяє їм диференціюватися в різні клітинні лінії [78]. Протягом останнього десятиліття широкий інтерес до стовбурових клітин як можливого методу лікування включав і ХП [79].

У проспективному дослідженні мезенхімальні стовбурові клітини, отримані з плацентарного матриксу, були введені п’яти пацієнтам із ХП. Під час подальшого спостереження дослідники відмітили інволюцію семи з десяти фіброзних бляшок [79]. Незважаючи на зростаючий інтерес до лікування ХП стовбуровими клітинами, більшість опублікованих даних все ще стосуються лише доклінічної фази досліджень.

Терапія стовбуровими клітинами видається багатообіцяючим напрямком майбутніх випробувань, проте для оцінки її клінічної цінності необхідно отримати більше даних у дослідженнях за участю людей.

Фізіотерапія
Тракційна терапія статевого члена

Пенільна тракційна терапія (ПТТ) використовує механічну силу, щоб подовжити пеніс і посилити механотранс­дукцію, що приводить до модифікації позаклітинного матриксу й впливає на апоптоз та проліферацію клітин [82]. Існують повідомлення, що ПTT покращує функціо­нування колагеназ і металопротеїназ [83]. Останніми роками ПТТ призначали пацієнтам із ХП незалежно від фази захворювання [84].

Кілька проспективних досліджень продемонстрували позитивні результати ПТТ, хоча якість доказів обмежена через відсутність засліплення даних. ПТТ збільшує довжину розтягнутого пеніса (stretched penile length – SPL), що може бути важливим у чоловіків, які страждають від вкорочення статевого члена через ХП. Враховуючи мінімальний ризик побічних ефектів, ПТТ може виявитися як самостійним дієвим методом лікування, так і цінним доповненням до інших методів консервативної терапії.

Інші неінвазивні методи лікування
Допоміжна терапія

Було проведено ретроспективне дослідження, присвячене проблемі некомпенсованого й/або недіагностованого цукрового діабету (ЦД) у пацієнтів із хронічною ХП [90]. Поверхню фіброзних бляшок і больовий синдром оцінювали у 36 чоловіків-­некурців із ХП та некомпенсованим ЦД з одночасним суворим контролем показників глікованого гемоглобіну (HbA_1c) та глюкози крові впродовж 37±13 тижнів. Контрольну групу склали 32 чоловіки-­некурці з ХП, які не хворіли на ЦД, і їм двічі оцінювали симптоми захворювання впродовж середнього інтервалу часу 39±11 тижнів.

Учені відзначали, що середні показники болю і розмірів бляшок зменшувалися в учасників із ЦД після призначення антидіабетичного лікування та досягнення компенсації діабету. У пацієнтів контрольної групи середні розміри бляшок і больовий синдром залишалися незмінними. Була виявлена кореляція між глікемією до компенсації діабету та відсотком зменшення фіброзних бляшок у пацієнтів із ХП і ЦД [90].

Екстракорпоральна ударно-­хвильова терапія

Перше використання екстракорпоральної ударно-­хвильової терапії (ЕУХТ) датується 1989 роком. Учені припустили, що ЕУХТ буде мати результати, подібні до ударно-­хвильової літотрипсії, і розщеплюватиме фіброзні бляшки на маленькі сегменти [91]. ЕУХТ використовує електрогідравлічну, електромагнітну або п’єзоелектричну енергію, яка генерує ударні хвилі.

Порівняно з іншими методами консервативного ліку­вання ЕУХТ, ймовірно, пов’язана з гіршими результатами, і, незважаючи на сприятливий профіль безпеки, подальші дослідження цього методу можуть мати обмежену цінність.

Іонофорез

Іонофорез забезпечує трансдермальну абсорбцію препарату за допомогою електричного струму середньої частоти. Іонофорез використовується в різних галузях медицини, включаючи анестезіологію, онкологію та косметологію [100].

Було проведено ретроспективне дослідження застосування іонофорезу з верапамілом і дексаметазоном у 29 пацієнтів із гострою фазою ХП [74]. Автори продемонстрували, що полегшення болю мало місце у більшості (89,3%) хворих; крім того, спостерігалося деяке покращення еректильної функції. Разом із тим не зафіксовано зменшення викривлення статевого члена [74].

Через низьку якість поточних доказів необхідні подальші дослідження, щоб встановити значимість іонофорезу для лікування хворих на ХП.

Лазерне лікування

Лазерна терапія призначається для лікування низки патологічних станів, у тому числі телеангіектазій (судинних зірочок), вульвовагінальної атрофії, макулярних розладів зору та раку [101-104], а перші спроби її використання у пацієнтів із ХП датуються 80‑ми роками минулого століття [105]. Однак існує обмежена кількість даних, а отже,  необхідність подальших досліджень ефектів лазерної терапії для оцінки її клінічної цінності.

Променева терапія

Променева терапія широко використовується у пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Проте з огляду на протизапальну та антипроліферативну дію низьких доз її було успішно застосовано при багатьох доброякісних захворюваннях, і головне занепокоєння при цьому, швидше за все, стосувалося можливого розвитку вторинних злоякісних новоутворень [106]. Ретроспективне дослідження ефектів поверхневого опромінення у режимі восьми фракцій по 4 Гр кожна протягом 6 міс у 83 пацієнтів із ХП показало відносно добру переносимість лікування, при цьому у 78% чоловіків зафіксовано припинення прогресування захворювання, включаючи зменшення викривлення статевого члена у 49% осіб і значне полегшення болю у 71% [107]. Однак дані є ретроспективними, і рандомізованих досліджень досі не проводилося. Для оцінки клінічної цінності променевої терапії в лікуванні ХП необхідні подальші дослідження.

Комбінована терапія

Консервативна терапія ХП передбачає поєднання кількох неінвазивних лікувальних методів для можливого покращення їхніх клінічних результатів. Велика кількість дослідників проводили ретроспективний і проспективний аналіз наслідків комбінації медикаментозної, механічної терапії й/або інших методів лікування, деякі з яких були згадані раніше у статті [108, 109]. Однак нещодавній метааналіз 23 досліджень за участю 1962 пацієнтів із ХП не продемонстрував покращення симптомів після застосування комбінованої терапії порівняно з монотерапією [27].

Висновки

Існує кілька методів неінвазивного або мінімально інвазивного лікування ХП, разом із тим з’являються і нові терапевтичні методики. Отримано мало доказів, що підтверджують ефективність пероральної терапії ХП, за винятком іФДЕ‑5, які можна призначати для купірування ЕД, пов’язаної з даним захворюванням. CCH залишається найбільш дослідженою ін’єкційною терапією з високоякісними доказами, що підтверджують доцільність її клінічного застосування. У комбінації з IFN-α‑2b CCH можуть внутрішньовогнищево вводитися вибраним хворим зі значним викривленням статевого члена. ЕУХТ може полегшувати біль у пацієнтів із гострою фазою ХП, але її не слід призначати для зменшення викривлення статевого члена або розміру фіброзних бляшок, при цьому її ефективність обмежена. Нарешті, ПTT демонструє багатообіцяючі результати щодо зменшення викривлення пеніса та розмірів бляшок.

Незважаючи на проведення численних досліджень з оцінки різних методів лікування ХП, наукова доказова база більшості з них є недостатньою для їх клінічного застосування, а ефективність консервативної терапії у пацієнтів із ХП залишається невисокою. Необхідні подальші дослідження для пошуку більш ефективних методів ­нехірургічного лікування.

Реферативний огляд підготувала Марина Малєй

За матеріалами: Kozub A., Suleja A., Chłosta M. et al. Current trends in non-surgical management of Peyronie’s disease – A narrative review. Andrology. 2024;12:505-517. https://doi.org/10.1111/andr.13512.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (32), 2024 р.