Является ли подагра фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний?

Подагра – ​системное метаболическое заболевание, которое характеризуется отложением в различных тканях организма кристаллов уратов. В основе возникновения подагры лежит повышение концентрации мочевой кислоты в крови – ​гиперурикемия. В статье J.A. Singh «When gout goes to the heart: does gout equal a cardiovascular disease risk factor?» (Ann Rheum Dis, 2015; 74: 631-634) обсуждается возможная роль гиперурикемии и подагры в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и предлагаются пути снижения связанного с ними кардиоваскулярного риска.

Воспалительные заболевания, такие как, например, ревматоидный артрит, обычно связаны с повышенной вероятностью развития и более ранним дебютом ССЗ. Это может быть обусловлено не только традиционными, но и неочевидными факторами риска ССЗ, в частности, воспалением (del Rincon I.D. et al., 2001; Sattar N. et al., 2003).

L.E. Clarson et al. (2014) проанализировали британскую электронную базу данных первичной медицинской помощи Clinical Practice Research Database (CPRD), включавшую информацию о 3,5 млн пациентов врачей общей практики. Они сравнили 8386 лиц с подагрой с 39 766 без таковой и обнаружили, что у женщин она являлась фактором риска развития ишемической болезни сердца (ИБС), любого сосудистого события и заболеваний периферических сосудов, но не цереб­роваскулярной патологии. У мужчин сердечно-сосудистый риск, связанный с подагрой, был ниже.

Несмотря на высокий уровень доказательности, основанный, в частности, на большом размере выборки, исключении пациентов с ранее диагностированными ССЗ и поправке на важные ковариаты, исследование следует трактовать с учетом двух важных ограничений. Во-первых, диагноз подагры и большинство исходов ССЗ не были валидированы, а получены из первичных медицинских карт, что могло привести к некоторым ошибкам в классификации. Во-вторых, есть проблемы эпидемиологического характера: некоторые больные не обращаются за помощью, хотя имеют такую возможность, из-за слабой активности заболевания или собственных убеждений. Также возможны систематичес­кие ошибки в отборе участников и выявлении исходов: вероятность посещения врача общей практики пациентом с подагрой могла быть выше, чем таковым без подагры или здоровым человеком. Таким образом, выводы испытания L.E. Clarson et al. (2014) в целом применимы к населению Великобритании, но их уровень достоверности ниже, чем был бы при популяционном исследовании когорты.

Является ли подагра фактором риска возникновения ССЗ?

Гиперурикемия, одно из ключевых метаболических отклонений при подагре, как известно, ассоциируется с повышенным риском ССЗ, хотя причинно-следственная связь между ними пока не доказана (Johnson R.J. et al., 2003; Kim S.Y. et al., 2009, 2010; Feig D.I. et al., 2008). Гипер­урикемия увеличивает вероятность развития ССЗ не так значительно, как традиционные факторы риска, но все же существенно. Установлено, что гиперурикемия является фактором риска заболеваний периферических сосудов, а также прогрессирования атеросклероза (Shankar A. et al., 2008; Baker J.F. et al., 2007). Что касается подагры, то данные исследований о ее влиянии на возможность возникновения ССЗ не всегда однозначны. Однако в ряде работ показано, что подагра – ​независимый фактор риска ССЗ. Так, в испытании Framingham Heart Study подагра была связана с возрастанием вероятности развития ИБС у мужчин на 60% (Abbott R.D. et al., 1988). В популяционном исследовании M.A. De Vera et al. (2010) у женщин с по­дагрой отмечалось повышение относительного риска острого инфаркта миокарда на 39% (у мужчин – ​всего на 11%).

Роль эндотелиальной дисфункции и системного воспаления в повышении риска ССЗ у пациентов с подагрой

При подагре происходит острое воспаление суставов, которое является ответной реакцией на отложение в суставных и околосуставных тканях кристаллов уратов и проявляется острыми подагрическими приступами. В то же время вокруг микротофусов развивается хроническое воспаление.

Гиперурикемия связана с эндотелиальной дисфункцией, которая может повышать риск возникновения ССЗ у пациентов с подагрой (Khosla U.M. et al., 2005). Кроме того, в зависимости от химического микроокружения, мочевая кислота может выполнять антиоксидантные или прооксидантные функции (So A., Thorens D., 2010). Возможно, она участвует в окислении липопротеинов атеросклеротических бляшек, что усиливает повреждение в коронарных артериях (Hayden M.R., Tyagi S.C., 2004).

Следует также учесть, что подагра ассоциирована с системным воспалением. При остром, а также обострении хронического подагрического артрита обычно повышается уровень маркеров системного воспаления – ​скорости оседания эритроцитов и С-реактивного белка (Roseff R. et al., 1987; Terkeltaub R. et al., 2009). Ранее была установлена связь системного воспаления с риском развития ССЗ у пациентов с такими заболеваниями, как ревматоидный артрит и системная красная волчанка (del Rincon I.D. et al., 2001; Sattar N. et al., 2003; Bruce I.N. et al., 2003).

Модель, объясняющая повышение риска ССЗ у пациентов с подагрой, показана на рисунке. Здесь представлены механизмы развития ССЗ, хотя в связи с недос­татком данных точно не указано, какие именно явления (гиперурикемия, острое, хроническое воспаление и др.) ведут к усилению факторов сердечно-сосудистого риска, к примеру, эндотелиальной дисфункции, окислению липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Потенциальные патогенетические механизмы, обнаруженные у пациентов с подагрой, либо известны (сплошная линия), либо предполагаются (пунктирная линия). Соответствующим образом обозначена связь между этими механизмами и риском ССЗ. Так, корреляция между гиперурикемией и повреждением эндотелия, острым и хроническим воспалением установлена, тогда как между гиперурикемией, окислением ЛПНП и усилением других проатерогенных факторов – ​предполагается.

Почему риск ССЗ при подагре у мужчин и женщин различается?

В общей популяции риск развития ССЗ зависит от пола пациента. У женщин до наступления менопаузы он ниже, чем у мужчин-ровесников благодаря защитному действию эстрогена. Данное преимущество женщины теряют в постменопаузе, в связи с чем риск ССЗ у них быстро «догоняет» таковой у мужчин того же возраста. При этом основные факторы риска ССЗ для обоих полов совпадают: курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия (АГ), гиперлипидемия, семейная история ССЗ.

Согласно ранее полученным данным (De Vera M.A. et al., 2010; Clarson L.E. et al., 2014), повышение вероятности развития ССЗ, связанное с подагрой, более выражено у женщин в сравнении с мужчинами. Так, если абсолютный риск ССЗ при наличии подагры был 24,0/1000 человеко-лет наб­людения у мужчин и 23,1/1000 человеко-лет – ​у женщин, то при отсутствии подагры показатель составил 19,2 и 14,8 на 1000 человеко-­лет наблюдения соответственно. Таким образом, различие в риске ССЗ у пациентов разных полов, не страдающих подагрой, практически исчезает, если заболевание установлено. Возможно, системное воспаление, которое развивается при подагре, у женщин имеет более значительный атерогенный эффект, чем у мужчин. Необходимы дальнейшие исследования гендерных различий патогенеза ССЗ при подагре.

Должны ли пациенты с подагрой проходить скрининг для оценки факторов риска ССЗ?

С учетом простоты скрининга для оценки факторов риска ССЗ, у лиц с подагрой в возрасте старше 35 лет рекомендуется проводить анализы крови на липиды и гликированный гемоглобин (HbA_1c), мониторинг артериального давления и текущего статуса курения. При отклонении показателей от нормы следует поставить пациента в известность, обсудить возможности коррекции, назначить лечение.

Важно учитывать, что больные подагрой часто имеют сопутствующую патологию, которая может увеличивать вероятность развития ССЗ и, соответственно, также требует адекватного скрининга и контроля согласно рекомендациям EULAR (Zhang W., Doherty M. et al., 2006). Это не представляет сложностей, если пациент с подагрой получает медицинскую помощь у врача первичного звена, а не ревматолога. Тогда у таких больных единственным отличием от общей популяции будет более ранний возраст скрининга для оценки факторов риска ССЗ.

Что следует изменить в первичной медицинской помощи и ревматологической практике?

При подагре происходит повреждение органов-мишеней не только в костно-мышечной, но, согласно современным данным, и сердечно-сосудистой системе. Прогрессом в ведении больных подагрой можно считать улучшение исходов за счет упреждающей и ранней диагностики, а также оптимизации лечения ССЗ, то есть первичной профилактики. Влияние первичной профилактики на общественное и индивидуальное здоровье намного более существенно, чем вторичной и третичной. Весьма желательны ранние вмешательства у пациентов из групп высокого риска для модификации традиционных и нетрадиционных факторов риска ССЗ до манифестации заболевания.

Ключевой шаг к уменьшению вероятности развития ССЗ – ​коррекция традиционных факторов риска, таких как АГ. Еще одним подходом может стать снижение системного воспаления при остром и хроническом подагрическом артрите путем проведения оптимальной уратснижающей (и противовоспалительной) терапии. Это поможет предупредить или отсрочить дебют ССЗ у пациентов с подагрой.

Кроме того, есть необходимость в проведении клиничес­кого исследования, в котором на большой выборке можно было бы оценить влияние лечения системного воспаления на риск развития ССЗ. Данные, полученные в таком испытании, вероятно, приведут к изменению клинической практики терапии подагры. В частности, интенсивное лечение подагры может стать ключом к улучшению ситуации с ССЗ у пациентов с данным диагнозом.

Суммируя вышесказанное, следует отметить, что большой объем данных свидетельствует о повышении вероятности развития ССЗ у пациентов с подагрой дополнительно к традиционным факторам ССЗ и независимо от них. При этом на относительный риск ССЗ у лиц с подагрой влияет пол. На основании имеющихся сведений целесообразным представляется мониторинг и регулярный скрининг больных подагрой в отношении ССЗ. Пациенты с подагрой и другими факторами риска ССЗ, такими как артериальная АГ, курение, сахарный диабет, гиперлипидемия и др., имеют высокий риск развития ССЗ. Системный подход, предусматривающий снижение уровня мочевой кислоты до целевого, а также раннюю диагностику и лечение ССЗ, может обеспечить улучшение исходов у лиц с подагрой.

Подготовила Татьяна Ткаченко

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (61) грудень 2018 р.