Лікування запальних захворювань кишечнику в педіатрії

Рекомендації APPSPGHAN 2022

Епідеміологічні дослідження останніх двох десятиліть показали, що запальні захворювання кишечнику (ЗЗК) набули глобального поширення (J.W. Windsor, 2019; E.I. Benchimol, 2011). Наразі професійними товариствами Європи та Північної Америки створені рекомендації з діагностики й лікування ЗЗК у педіатричних пацієнтів. Ці рекомендації також широко використовують у багатьох частинах світу, однак країни інших регіонів можуть стикатися з проблемою обмеження ресурсів, у тому числі обмеження в доступності ліків і можливостей проведення досліджень. Лікарі у разі обмежених ресурсів можуть вважати рекомендації складними чи такими, що не обов’язково мають клінічне значення для практики в їхньому середовищі. Враховуючи швидкий ріст захворюваності на ЗЗК в нових індустріальних країнах Азії, Африки та Південної Америки (S.C. Ng et al., 2017) та наявність очевидних відмінностей в епідеміології, характеристиках захворювання та генетиці між ЗЗК дітей з Азіатсько-Тихоокеанського регіону і дітей із західних країн, робоча група Азіатського Пан-Тихоокеанського товариства дитячої гастроентерології, гепатології та харчування (APPSPGHAN) розробила документ з рекомендаціями щодо лікування ЗЗК в педіатрії. До уваги читачів - переклад основних положень настанови.

Вступ

Метою настанови є надання сучасного, заснованого на доказах підходу до лікування ЗЗК в Азіатсько-Тихоокеанському регіоні, враховуючи унікальну епідеміологію, фенотипи захворювань, високий тягар кишкових інфекцій, у тому числі кишкового туберкульозу, доступність ліків і фінансові ресурси, які є в регіоні. Основною проблемою під час розробки рекомендацій був дефіцит великомасштабних епідеміологічних досліджень у країнах Азії, тому поточні рекомендації сформовані на основі практичних рекомендацій західних країн.

Проблеми в лікуванні ЗЗК у дітей країн Азії зумовлені в тому числі різноманітністю місцевих систем охорони здоров’я, високою поширеністю інфекційних захворювань, що ускладнюють діагностику, а також різноманітними культурними переконаннями (D. Sorrentino, 2017). Крім того, в різних країнах існує велика різниця в соціально-економічному статусі з різним доходом на душу населення (H. Nakase et al., 2016). Ці регіональні відмінності незмінно впливатимуть на вибір лікування (H. Nakase, 2016; R. Banerjee, 2020).

З доступних обмежених даних щодо ЗЗК у дітей країн Азії відомо, що найпоширенішим фенотипом хвороби Крона (ХК) у педіатричній популяції є запальний процес переважно клубово-ободової частини кишечнику. У деяких частинах Азії під час діагностики було зареєстровано вищу частоту стриктурної патології (Шанхай, Китай – 45,5%, Тайвань – 34%) порівняно із зазначеними даними в реєстрі EUROKIDS (14%) (D.A. Winter et al., 2015). Частота періанального захворювання в дітей із ХК коливалася від 21,6 до 47,1% (C. Ong, 2018; X.Q. Wang, 2018; K. Arai, 2020; P.J. Yeh, 2021) порівняно з 9% у реєстрі EUROKIDS (C.I. de Bie et al., 2013). Певну роль у фенотипових особливостях також можуть відігравати генетичні чинники.

Важливі аспекти лікування ЗЗК.

1. Раннє направлення на діагностику шляхом підвищення обізнаності лікарів і громадськості (R. Banerjee et al., 2020).
2. Встановлення правильного діагнозу і швидке виключення кишкових та інших опортуністичних інфекцій, особливо шлунково-кишкового туберкульозу, який може спричиняти коліт та імітувати ХК. Оскільки туберкульоз в Азії є ендемічним, його виключення слід здійснювати на початкових етапах діагностики, а не пізніше, коли розглядають доцільність призначення спеціальних терапевтичних засобів, таких як біопрепарати.
3. Економічно ефективні стратегії лікування (R. Banerjee et al., 2020).

Мета лікування

Міжнародна організація з дослідження ЗЗК (IOIBD) у 2021 р. оновила вибір терапевтичних цілей для ЗЗК у дітей (D. Turner et al., 2021). Згідно із сучасною класифікацією, цілі лікування поділяють на негайні, проміжні та довготривалі.

Клінічна відповідь, визначена як індекс активності ХК у дітей (PCDAI) ≤12,5 або зважений індекс PCDAI (wPCDAI) ≤17,5 та зниження індексу активності при неспецифічному виразковому коліті (НВК) у дітей (PUCAI) <20 балів, є негайною метою лікування в дітей.

Клінічна ремісія, визначена як PCDAI <10 балів або <7,5 бала без урахування показника зросту або wPCDAI <12,5 бала для ХК і PUCAI <10 балів для НВК, нормалізація рівнів біомаркерів, таких як CРБ (до значень нижче верхньої межі норми) і фекальний кальпротектин (100-250 мкг/г), є проміжними цільовими показниками лікування. Автори настанови підкреслюють, що клінічної ремісії та клінічної відповіді недостатньо, щоб вважати їх довгостроковими цілями.

У дітей довгостроковими цілями лікування є відновлення нормального росту, відсутність інвалідності, нормалізація пов’язаної зі здоров’ям якості життя і досягнення ендоскопічного загоєння. Хоча гістологічна ремісія і трансмуральне загоєння не є кінцевою метою лікування ні ХК, ні НВК, вона може використовуватися як допоміжна ціль терапії.

Індукція ремісії

Ексклюзивне ентеральне харчування (ЕЕХ)

При ХК у дітей ексклюзивна рідка полімерна дієта протягом 8 тиж є кращим вибором для індукції ремісії порівняно із застосуванням системних кортикостероїдів (КС; P.F. van Rheenen, 2021) через кращий вплив на загоєння слизової оболонки (O. Borrelli et al., 2006). Дослідження C. Ong і співавт. (2018) показало, що після 8 тиж ЕEХ 91% дітей із ХК досягли ремісії зі значним покращенням маси тіла, показників PCDAI та маркерів запалення. Ранній початок лікування тіопурином після ремісії призводив до стероїднезалежної ремісії протягом щонайменше 1 року у 73% дітей. 

K.J. Chan та співавт. (2021) також показали, що ЕEХ було однаково ефективним як первинна і повторна індукція рецидиву у дітей із ХК і може неодноразово використовуватися у випадку повторних рецидивів. Інші дослідження повідомляли про більшу частоту рецидивів протягом 12 міс після ЕEХ – від 50 до 80% (Y. Kang, 2019; Y. Yu, 2019). Також спостерігали швидку втрату реакції та відновлення запалення після повторного введення їжі після ЕEХ (A. Faiman, 2014; M. Logan, 2020).

У разі будь-якої невизначеності щодо діагностики ХК ЕEХ є ідеальним вибором, оскільки ця стратегія позбавлена будь-яких імуносупресивних побічних ефектів, є відносно доступною і має хорошу ефективність (K.J. Chan, 2021; Y. Kang, 2019). Повторне застосування стратегії також є хорошим варіантом для індукції ремісії при рецидиві захворювання, оскільки є економічно ефективнішим, ніж біопрепарати (K.J. Chan, 2021).

Тим не менш, призначення ЕEХ потребує підтримки з боку сім’ї та виконання зобов’язань пацієнтом, що часто буває важко для дітей старшого віку та підлітків (C. de Bie et al., 2013). Недотримання терапії ЕEХ є поширеним явищем у цій групі пацієнтів (C. de Bie, 2013). Деякі діти відчувають втому від смаку і можуть отримати більшу користь від встановлення назогастрального зонда для введення необхідної кількості суміші (I. Hojsak et al., 2020).

Не доведено, що часткове ЕЕХ є універсально ефективним для індукції ремісії в разі ХК (D. Urlep, 2020; H. Yang, 2020). Дієта виключення, багата на складні вуглеводи та з низьким вмістом тваринного жиру і помірною кількістю розчинної клітковини, виявилася ефективною щодо індукції ремісії у дітей із ХК (R. Sigall-Boneh et al., 2014). Порівняно з EEХ, дієта плюс часткове ЕЕХ краще переносилися та сприяли стійкій ремісії у більшої кількості дітей із легким і помірнотяжким перебігом ХК (R. Sigall-Boneh, 2014; A. Levine, 2019). Порівняно з виключно EEХ дієта плюс часткове ЕЕХ є більш прийнятними і покращують комплаєнс пацієнта (A. Levine et al., 2019). У випадку НВК ЕЕХ не є ефективним для індукції ремісії, тому не рекомендоване (R. Shaoul et al., 2018).

Аміносаліцилати (5-ASA)

Використання 5-ASA для індукції ремісії в разі ХК є суперечливим, а докази щодо їх ефективності обмежені (A.C. Ford et al., 2011). Однак у багатьох країнах Азії з обмеженими ресурсами 5-ASA зазвичай використовують для лікування ЗЗК у дітей (S. Treepongkaruna et al., 2006). Глобальні рекомендації Всесвітньої організації гастроентерологів щодо лікування ЗЗК у дорослих в умовах обмежених і середніх ресурсів рекомендують сульфасалазин для лікування легкої та помірнотяжкої ХК і для підтримання ремісії (C. Bernstein et al., 2015). 

В умовах обмежених ресурсів 5-ASA можна розглядати для індукції ремісії в разі легкої ХК (J.P. Cezard et al., 2009). Однак необхідний ретельний моніторинг відповіді, і слід розглянути можливість зміни терапії, якщо немає відповіді або стан пацієнта після початку лікування погіршується. 5-ASA не рекомендується для лікування помірнотяжкої ХК, оскільки може призвести до затримки початку відповідної терапії.

Сульфасалазин і месаламін – ​широко використовувані пероральні препарати групи 5-ASA, рекомендовані як монотерапія першої лінії в разі легкого або помірнотяжкого перебігу НВК.

Пероральні КС

При ХК у дітей пероральний КС є ефективним для індукції ремісії (K. Chan, 2021; A. Levine, 2003). КС слід розглянути, якщо EEХ погано переноситься або неефективне після 2-4 тиж застосування або дитина відмовляється його приймати. Слід уникати тривалого застосування системних КС у дітей через численні побічні ефекти, зокрема зниження швидкості росту (N. Cohen-Dolev et al., 2007), косметичні ефекти та остеопороз. При НВК системні КС є ефективним засобом лікування в разі середньотяжкого і тяжкого ступеня, у тому числі гострого тяжкого коліту. Показники короткострокової ремісії (1-3 міс) коливаються від 50 до 64%, а частота ремісії за 1 рік – ​від 49 до 61% (J. Tung, 2006; M. Cakir, 2011; J. Hyams, 2006). Однак значна кількість (14-49%) дітей стали залежними від стероїдів до 1 року.

Біологічні препарати

Біологічні препарати можна розглядати як терапію першої лінії у дітей із ХК та ознаками високого ризику захворювання на момент встановлення діагнозу: поширене захворювання (парентеральний, L3 і L4), тяжке виразкове захворювання товстої кишки, стриктурне захворювання без чітких ознак кишкової непрохідності, затримка росту та тяжка періанальна хвороба. Біопрепарати також можна розглядати як терапію другої лінії у пацієнтів із гострим тяжким виразковим колітом, які не підлягають внутрішньовенному введенню КС.

Підтримувальна терапія

Дослідження ефективності часткового ЕХ у запобіганні рецидиву ХК у дітей неоднорідні, а докази – обмежені. Дослідження за участю 58 дітей із нещодавно діагностованою ХК показало, що в половини пацієнтів, які отримували часткове ЕХ та 5-ASA як підтримувальну терапію, було досягнуто стійкої ремісії протягом 5 років без потреби в КС, імуномодуляторах або біологічних препаратах (M. Konno et al., 2015). В іншому дослідженні комбінація дієти і часткового ЕХ виявилася ефективною для підтримання ремісії до 12 тиж (A. Levine, 2019).

Хоча докази користі від часткового ЕХ обмежені, потенційні переваги додаткового харчового споживання переважають будь-які потенційні побічні ефекти. Цю стратегію можна розглядати як додаткову терапію для подовження ремісії у пацієнтів із низьким ризиком (P.F. van Rheenen, 2021).

Для підтримання ремісії ХК рекомендовано препарат для внутрішньом’язового введення (тіопурин або метотрексат, MTX). Роль будесоніду в підтримувальній терапії є суперечливою, тому препарат не рекомендований до застосування (P.F. van Rheenen, 2021; D.R. Mack, 2019).

Монотерапію 5-ASA можна розглядати для підтримання ремісії у дітей із початковими легкими проявами НВК (PUCAI <35). У дітей, які отримували мезаламін для індукції ремісії, у 48% випадків ремісія зберігалася упродовж року спостереження без застосування КС (J.S. Hyams et al., 2017). Діти з проктитом або лівостороннім колітом можуть отримувати ректальні препарати 5-ASA. Дітям із частими рецидивами на тлі підтримувальної терапії 5-ASA або залежним від КС рекомендується внутрішньом’язове введення азатіоприну (AZA).

Iмуномодулятори

Тіопурини

AZA і 6-меркаптопурин (6MP) є похідними тіопурину. Проспективне дослідження показало, що після 1 року терапії AZA ендоскопічне загоєння було досягнуто в 77% дітей із НВК і в 48% дітей із ХК (F.P. Giugliano et al., 2018). Однак суттєвого гістологічного поліпшення через 1 рік в обох випадках не спостерігалося.

У невеликої кількості пацієнтів AZA може спричиняти серйозну токсичність із боку кісткового мозку, особливо якщо знижена активність ферменту тіопурин-S-метилтрансферази (TPМT; D. Turner, 2018). У настанові ESPGHAN перед початком терапії AZA рекомендовано рутинне тестування генотипу TPMT для оптимізації дозування AZA на основі результатів аналізу (D. Turner, 2018). Проте дослідження, проведене в Японії, продемонструвало, що тестування на мутації гена NUDT15 є кращим предиктором лейкопенії, спричиненої AZA, порівняно з тестуванням генотипу TPMT (Y. Kakuta et al., 2018).

У країнах, де дослідження генотипу NUDT15, активності ферменту TPMT і метаболітів AZA недоступні, рекомендується ретельний моніторинг загального аналізу крові (ЗАК) пацієнта та рівнів ферментів печінки і підшлункової залози через регулярні проміжки часу. Як правило, ризик мієлосупресії під час терапії тіопурином є найбільшим протягом перших 8 тиж лікування. Рекомендовано розпочинати прийом AZA з 0,5-1 мг/кг/добу з одночасним моніторингом ЗАК через 1 і 2 тиж, поступово збільшуючи дозу до максимальної 2-2,5 мг/кг/добу. Після досягнення стабільного стану моніторинг можна проводити кожні 3 міс (N.R. Fuggle et al., 2015). У разі будь-якого порушення параметрів крові, зокрема, якщо кількість нейтрофілів <1,0×10⁹/л, кількість лімфоцитів ≤0,5×10⁹/л або рівень аланінамінотрансферази більш ніж удвічі перевищує верхню межу вікової норми, слід відмінити прийом або зменшити дозування AZA (N.R. Fuggle, 2015). Оцінка метаболітів AZA (6-тіогуаніну та 6-метилмеркаптопурину) допомагає оптимізувати терапію і діагностувати пов’язану з AZA-терапією гепатотоксичність (J. Amin et al., 2015).

Занепокоєння щодо тривалого застосування тіопурину полягає в його потенційному впливі на розвиток злоякісних новоутворень (E.D. Shah et al., 2020). У проспективному дослідженні за участю педіатричних пацієнтів із ЗЗК 20 із 21 пацієнта, у яких розвинулася злоякісна пухлина кровотворення, застосовували тіопурини (M.E. Joose et al., 2018). Лімфома, пов’язана з вірусом Епштейна – Барр (EBV), найважчим типом якої є печінково-селезінкова Т-клітинна лімфома, – це злоякісне новоутворення, яке погано лікується і спостерігається майже виключно в молодих (середній вік 28 років) чоловіків (83,6%), найчастіше в пацієнтів із ХК (84,7%; D.S. Kotlyar et al., 2011). 

На сьогодні майже всі виявлені випадки печінково-селезінкової Т-клітинної лімфоми спостерігали серед пацієнтів, які приймали AZA/меркаптопурин, а деякі отримували й біологічну терапію (L.J. Herrinton et al., 2011). Це вкрай важливо, щоб усі пацієнти, які розпочали терапію тіопурином, окремо або в комбінації з біологічними препаратами, отримали консультації щодо ризику розвитку лімфоми, хоча абсолютний ризик надзвичайно низький (P.F. van Rheenen, 2021). Визначення статусу інфікування EBV перед початком терапії тіопурином і уникнення застосування тіопурину пацієнтами, які є серонегативними щодо EBV, рекомендовано в деяких настановах із лікування дорослих (T. Kucharzik et al., 2021), але ще не практикується широко в дітей.

Метотрексат (МТХ)

МТХ є ефективним засобом лікування ХК (H.H. Herfarth, 2016; V. Patel, 2014). Метааналіз ефективності MTX у дітей із ХК показав, що понад 50% дітей після МТХ досягли клінічної ремісії, частота збереження ремісії упродовж 12 міс у цьому ж дослідження становила 37% (R.J. Colman et al., 2018). Непереносимість МТХ спостерігали в однієї третини пацієнтів, однак серйозні побічні ефекти розвивалися рідко (H.S. Hong et al., 2021). 

МТХ призначають у вигляді щотижневої підшкірної ін’єкції в дозі 15 мг/м² (максимальна доза – 25 мг) з одночасним щотижневим прийомом фолієвої кислоти в дозі 5 мг (P.F. van Rheenen, 2021). Рекомендовано проводити регулярний моніторинг показників ЗАК і рівнів печінкових ферментів. Пацієнткам дітородного віку та їхнім партнерам-чоловікам МТХ слід застосовувати з обережністю, дотримуючись відповідних рекомендацій щодо контрацепції, через його потенційний тератогенний ефект (S. Ferrero et al., 2004).

Наразі дані, що підтверджують використання МТХ для індукції або підтримання ремісії при НВК, обмежені. МТХ може застосовуватися як підтримувальна терапія, якщо AZA та інші варіанти недоступні. У рекомендаціях ECCO/ESPGHAN щодо НВК зазначено, що МТХ рідко можна розглядати в пацієнтів, які не відповідають на лікування тіопуринами або мають їхню непереносимість, а також коли інші варіанти лікування недоступні (P.F. van Rheenen, 2021).

Такролімус (ТАС)

TAC – ​це інгібітор кальциневрину, який діє як потужний інгібітор активації Т-хелперних лімфоцитів, використовувався в разі резистентного до КС НВК, а також як невідкладна терапія гострого тяжкого виразкового коліту (N-L.V.M. Navas-Lopez et al., 2014). Аналіз короткострокових результатів кількох невеликих ретроспективних досліджень показав, що частота відповіді в дітей із стероїдрезистентним НВК становить 79% (діапазон 68-87%; A. Bousvaros, 2000; D.A. Ziring, 2007; S. Watson, 2011). Для порівняння, частота короткочасної відповіді на інфліксимаб становила 75% (діапазон 67-83%; D. Turner et al., 2011).

Вищий мінімальний рівень TAC у межах 10-15 нг/мл був ефективнішим порівняно з нижчими дозами або плацебо (H. Ogata, 2006; 2012). Багатоцентрове ретроспективне дослідження в дітей, проведене в Японії, показало, що короткочасна клінічна ремісія у разі застосування TAC становила 47,8% протягом 2 тиж у стероїдзалежних або стероїдрезистентних випадках. Комбіновані результати клінічної відповіді (зниження PUCAI ≥20) і ремісії (визначена як PUCAI <10) становили 85,1%. Проте віддалені результати були дещо невтішними: лише 14% пацієнтів із короткочасною ремісією досягли тривалої ремісії без рецидиву чи хірургічного втручання (T. Yanagi et al., 2019). Тривале застосування ТАС пов’язане з побічними ефектами, зокрема нефротоксичністю (K. Hosoi et al., 2017), тому слід уникати цієї стратегії.

Біопрепарати

Два засоби групи інгібіторів фактора некрозу пухлин (анти-TNF), інфліксимаб (IFX) і адалімумаб (ADA), широко використовували в лікуванні ЗЗК у педіатричній практиці (J. Hyams, 2007; 2012). Проте частка дорослих пацієнтів із ЗЗК, які отримують анти-TNF, в Азії помітно відрізняється: від 40% у Японії (у 2021 р.) до 10% у Малайзії (у 2019 р.). Дані щодо використання інших біологічних препаратів, таких як голімумаб, устекінумаб, ведолізумаб і тофацитиніб, при ЗЗК в дитячому віці в Азії відсутні.

Основні міркування W.S. Lee і співавт. (2022) щодо проблем використання біологічних препаратів в Азіатсько-Тихоокеанському регіоні охоплюють їх високу вартість, труднощі з доступом і занепокоєння щодо інфекційного ризику, оскільки великі частини регіону є ендемічними щодо туберкульозу.

Нещодавнє схвалення нових біологічних препаратів (голімумаб, ведолізумаб і устекінумаб) і малих молекул (тофацитиніб) призвело до того, що їх використання було прийнято в рекомендаціях з лікування ЗЗК у дорослих. Наразі тривають клінічні випробування їх ефективності й безпеки в дітей.

Покроковий підхід

Низхідний підхід: раннє використання біопрепаратів у разі ХК високого ризику

Застосування біологічних препаратів як початкової терапії без попереднього випробування внутрішньом’язового введення, особливо для тіопуринів, слід розглянути в дітей із ХК із певними ознаками високого ризику захворювання, а саме: з поширеністю захворювання, наявністю глибоких виразок товстої кишки, стриктурною патологією, серйозною затримкою росту або наявністю періанальної фістули після дренування абсцесу. У дітей із нещодавно діагностованою ХК помірного або тяжкого ступеня початкове застосування IFX сприяло кращій клінічній ремісії, зменшенню тривалості терапії КС та досягненню кращого росту через 1 рік порівняно з монотерапією AZA (M.M.E. Jongsma et al., 2022).

Комбінована анти-TNF-терапія

Вироблення антитіл проти анти-TNF є значною причиною вторинної втрати відповіді, частота якої може сягати 30-40% (L.Y. Chi et al., 2018) і, як було показано, пов’язана з підвищеною ймовірністю хірургічного втручання при ЗЗК у дітей (N.L. Zitomersky, 2015; J.C. de Bruyn, 2018). Одночасне застосування низьких доз (половини звичайної підтримувальної дози) імуномодуляторів (AZA або MTX) асоціювалося з вищими рівнями IFX та мінімізацією розвитку анти-TNF-антитіл (H.M. Kansen et al., 2017). Комбінована терапія AZA або MTX у половинній стандартній дозі протягом 12 міс із наступною монотерапією анти-TNF асоціюється з такими самими показниками утворення антитіл (14%), як безперервна комбінована терапія протягом 3 років (10%; V. Grossi et al., 2015).

Проспективне дослідження ADA показало, що комбінована терапія (T. Matsumoto et al., 2016) мала кращий рівень ендоскопічного покращення на 26-му тижні (84,2 проти 63,8%; р=0,019), що свідчить про швидше поліпшення стану слизової при комбінованій терапії у порівнянні з монотерапією.

Терапевтичний моніторинг призначення анти-TNF-засобів допомагає клініцистам спрогнозувати клінічну відповідь і є корисним для визначення дозування ліків. Початкова рекомендована доза IFX становить 5 мг/кг із максимальною дозою 10-15 мг/кг. Терапевтичною метою буде досягнення PUCAI або PCDAI <10 протягом 6-12 міс лікування з ознаками супутньої біохімічної або ендоскопічної ремісії.

Крім того, було показано, що проактивний терапевтичний моніторинг біопрепаратів і коригування дози призводять до поліпшення клінічної ремісії без застосування КС (A. Assa et al., 2019). Визначення антитіл до ліків не є необхідним, коли залишкові концентрації препаратів перед черговим їх прийомом знаходяться в межах терапевтичного діапазону. Однак коли залишкові концентрації не визначаються, рекомендується визначення антитіл до препарату. Якщо титр антитіл високий, рекомендують початковий перехід у межах класу, наприклад, IFX на ADA. Однак за хороших рівнів анти-TNF, але відсутності клінічної відповіді доцільно припинити терапію та перейти на інший клас біопрепаратів (K.L. Kolho, 2021).

Основним занепокоєнням щодо використання анти-TNF є зв’язок із підвищеним ризиком інфекційних ускладнень, зокрема активного туберкульозу (J. Keane et al., 2001), гепатиту B та оперізувального герпесу. Систематичний огляд 40 рандомізованих контрольних досліджень показав, що реактивація туберкульозу була приблизно в 25 разів вищою у пацієнтів, які отримували анти-TNF, порівняно з плацебо (R. Lorenzetti et al., 2014). Таким чином, інфекційний скринінг перед початком терапії анти-TNF має передбачати тестування на активний і/або латентний туберкульоз, якщо це ще не було зроблено в рамках початкової діагностики (P.D. Il et al., 2018).

Стратегія зниження дози та відміни лікування

Поступовий підхід або стратегію відміни лікування ХК у дітей слід розглядати лише в ретельно відібраних пацієнтів. Перевага поступового підходу полягає в уникненні тривалого впливу токсичних побічних ефектів ліків, а також потенційній економії коштів.

Розглядаючи питання про припинення лікування ЗЗК, слід брати до уваги минулий перебіг захворювання або рецидив, прогностичні фактори та останні маркери активності захворювання (J. Torres et al., 2015). Пацієнти з клінічною, біохімічною та ендоскопічною ремісіями (глибока ремісія) з більшою ймовірністю залишатимуться стабільними після припинення застосування анти-TNF або імуномодуляторів порівняно з тими, в кого має місце субклінічний перебіг захворювання (G. Doherty et al., 2018). 

Повторне введення того самого лікування зазвичай, але не завжди, є успішним, і після будь-якої відміни лікування потрібен ретельний клінічний моніторинг. Рішення про припинення лікування також ґрунтується на перевагах для пацієнта або наявності ресурсів. Загалом у дорослих пацієнтів існує високий кумулятивний ризик рецидиву через деякий час після припинення монотерапії внутрішньом’язовими засобами. За оцінками, приблизно у третини пацієнтів рецидив розвивається через 2 роки, а у половини–трьох чвертей – через 5 років (K. Clarke et al., 2012).

Місцева терапія

У систематичному огляді A.C. Ford і співавт. (2012) було показано, що комбінація пероральної та ректальної терапії 5-ASA є кращою в індукції ремісії порівняно із застосуванням 5-ASA окремо перорально в разі легкого та помірно активного НВК. Однак жодного педіатричного дослідження проведено не було. Автори настанови (W.S. Lee et al., 2022) рекомендують до застосування ректальний мезаламін у дозі від 25 мг/кг до 1 г/добу.

Література щодо використання ректальних КС в лікуванні дистальних форм ВК обмежена (R.D. Cohen et al., 2015). У рекомендаціях ESPGHAN щодо лікування ВК у дітей зазначено, що клізми з 5-ASA (1 г/добу) ефективніші, ніж клізми з КС (D. Turner et al., 2018). Однак систематичний огляд щодо ректальної терапії дистального коліту в дорослих пацієнтів показав, що порівняно з плацебо ректальні препарати КС виявляють більшу терапевтичну користь (R.D. Cohen, 2015).

Місцеве застосування ТАС показало ефективність у  разі періанальної ХК та хронічного виразкового проктиту в деяких дослідженнях у дорослих, де препарат використовували як додаткову терапію, якщо в разі місцевого застосування 5-ASA і КС не виявляли ефект (S.U. Jaeger et al., 2018). Більшість повідомлень про супозиторії TAC у дітей були випадковими, і жодного рандомізованого дослідження проведено не було (V.M. Navas-Lopez et al., 2014).

Інші методи лікування

Антибіотики

Пероральний метронідазол і ципрофлоксацин часто використовуються для лікування періанальних захворювань. Останнім часом з’явився інтерес до ролі пероральних антибіотиків при ЗЗК. Щодо ХК у дітей, наразі немає консенсусу, чи можна розглядати комбіновані пероральні антибіотики для індукції ремісії за легкого та середньотяжкого перебігу ХК, де нутритивна терапія не є варіантом (P.F. van Rheenen, 2021; D.R. Mack, 2019). Зазвичай використовували комбінацію азитроміцину і метронідазолу протягом 8 тиж (A. Levine et al., 2019).

Наразі пероральні антибіотики не рекомендовані для рутинного застосування як індукційна або підтримувальна терапія НВК у дітей (D. Turner, 2018). Однак їх можна використовувати як короткочасну невідкладну терапію в окремих випадках гострого тяжкого НВК (C.M. Verburgt et al., 2021). Відсутність надійних даних обмежує рекомендації в цій галузі (D. Turner et al., 2014). Найчастіше застосовують ципрофлоксацин і метронідазол (N. Bar et al., 2021). Як правило, лікування ілеїту в дітей таке саме, як і в дорослих, отже, ципрофлоксацин і метронідазол є ефективними (G.T. Wahbeh et al., 2013).

Трансплантація фекальної мікробіоти

Трансплантацію фекальної мікробіоти (ТФМ) успішно використовують для лікування рецидивних інфекцій, спричинених Clostridium difficile (Z. Kassam et al., 2013). Було проведено кілька досліджень, щоб з’ясувати, чи є ТФМ так само ефективною за інших станів, пов’язаних із дисбактеріозом, як, наприклад, ЗЗК. Кокранівський систематичний огляд (2018) показав, що ТФМ призвела до збільшення частки пацієнтів із НВК, які досягли клінічної ремісії (A. Imdad et al., 2018). Більш недавній огляд (2020) показав дуже неоднорідні результати щодо ефективності ТФМ при ХК (P. Tan et al., 2018). Обидва огляди не містили жодних досліджень за участю дітей. Зараз ТФМ як варіант лікування ЗЗК все ще перебуває на експериментальній стадії. Тому потрібні додаткові дослідження для більш повного та глибшого розуміння вибору донора, шляху введення та фенотипу захворювання, для якого найбільш ймовірна користь від ТФМ.

Короткий виклад рекомендацій робочої групи APPSPGHAN щодо лікування ЗЗК у дітей наведено нижче.

Підготувала Ольга Загора

W.S. Lee, K. Arai, G. Alex et al. (2022) Medical Management of Pediatric Inflammatory Bowel Disease (PIBD) in the Asia Pacific Region: A Position Paper by the Asian Pan-Pacific Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition (APPSPGHAN) PIBD Working Group. J Gastroenterol Hepatol. 2022 Dec 27. doi: 10.1111/jgh.16097.

Тематичний номер «Педіатрія» № 3 (69) 2023 р.