Токсичне ураження печінки у пацієнтів з онкологічною патологією: стратегія мультиінгредієнтної метаболічної терапії

Стаття у форматі PDF

Використання сучасних протоколів терапії онкологічних захворювань значно підвищило виживаність пацієнтів. Збільшення ефективності лікування досягнуто завдяки застосуванню нових препаратів та інтенсифікації режимів терапії. Проте негативною стороною протипухлинної терапії є розвиток побічних ефектів, зокрема токсичного ураження печінки. Останнє є одним з найчастіших ускладнень хіміотерапії, оскільки саме печінка – одна з основних ланок біотрансформації цитостатичних агентів. У рамках конференції UkraineOncoGlobal-2023. Session 1 доктор медичних наук, професор Андрій Едуардович Дорофєєв (Національний університет охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика, м. Київ) висвітлив сучасні стратегії мультиінгредієнтної метаболічної терапії у хворих онкологічного профілю з токсичним гепатитом.

– У сучасній терапії онкологічних пацієнтів важливе місце займає хіміотерапія (ХТ) – метод лікування злоякісних новоутворень за допомогою цитотоксичних лікарських речовин. Незважаючи на те що розроблені методи протипухлинного лікування сприяли покращенню його результатів і виживаності пацієнтів, їх застосування супроводжується багатьма побічними ефектами, в тому числі і гепатотоксичністю, яка визначена як обмежуючий фактор у використанні ХТ. Для вирішення цієї проблеми онкологи співпрацюють із гепатологами, гастроентерологами та фахівцями інших спеціальностей у межах мультидисциплінарних команд.

Наразі відома велика кількість факторів гепатотоксичності, з яких ключове місце відводиться особливостям перебігу злоякісного процесу, локалізації та метастазуванню, а також наявності первинної пухлини або метастазів у печінці. Запальні захворювання печінки, такі як гепатити або цироз, також можуть сприяти гепатотоксичності. Іншими факторами є доза хіміопрепаратів, стать, вік, етнічна належність пацієнта та екологічний статус (T.W. Mudd, 2021). Особливо важливою є специфіка ХТ, зокрема системний режим та вид.

Завдяки розвитку сучасної медицини сьогодні відомо декілька механізмів гепатотоксичності ХТ. Оксидативний стрес і мітохондріальна дисфункція є важливими факторами, що сприяють ураженню печінки (A. Ramachandran, 2018). Крім того, специфічною для пацієнтів онкологічного профілю є можливість ковалентного зв’язування хіміотерапевтичних препаратів з білками, що порушує транспортну функцію останніх і призводить до додаткового токсичного навантаження на клітини печінки, накопичення токсичних продуктів і як наслідок – до розвитку внутрішньопечінкового холестазу зі зміною конформації або структури білків (І. Grattagliano, 2009). До механізмів гепатотоксичності належить безпосереднє пошкодження ДНК, виснаження ферментів або кофакторів, що забезпечують функціонування печінки, а також дисфункція чи порушення процесу репарації, зокрема розвиток фіброзу (B. Zhang, 2016; Q. Cai, 2020). 

Одним зі специфічних уражень печінки при застосуванні хіміотерапевтичних агентів є імуноопосередковане ураження. Щоб викликати імунну відповідь, препарат має взаємодіяти з молекулами головного комплексу гістосумісності (МНС) 2 типу (МНС-2). У більшості випадків це включає утворення гепатоцитами реактивного метаболіту, який ковалентно зв’язується з білками. Останні можуть діяти як неоантигени, представлені антигенпрезентуючими клітинами, що експресують МНС-2. Неоантигени виділяються гепатоцитами, але щоб викликати імунну відповідь, препарат також має активувати антигенпрезентуючі клітини. Такий процес стимулює системну молекулярну відповідь, що пов’язана із пошкодженням (DAMP). Активація DАМР може бути зумовлена безпосередньо реактивним метаболітом, який спричиняє клітинну дисфункцію. Молекули DАМР вивільняються з гепатоцитів і активують антигенпрезентуючі клітини, що запускає каскад інших імунних реакцій. Усі ці патологічні процеси призводять до активації імунної системи і розвитку запального процесу в печінці, який може продовжуватися навіть після завершення ХТ (B.L. Woolbright, 2018). Особливо тяжким ураженням печінки є ідіосинкратична медикаментозна гепатотоксичність. Це стан, коли метаболіти хіміотерапевтичних препаратів зв’язуються з гепатоцитами за рахунок молекул гістаміну та інших факторів самозахисту й модифікують імунну відповідь антигенпрезентуючих клітин. Ці неоантигени можуть спричинити розвиток аномальної системної імунної відповіді та запалення в печінці навіть після припинення ХТ.

Сучасні дані свідчать, що у хворих, які отримують ХТ, спостерігаються різні морфологічні зміни в печінці. Основні з них включають фіброз (збільшення кількості фіброзної тканини після застосування цитостатиків) і стеатогепатит (накопичення жиру в клітинах). Токсичне ураження також може впливати на судини печінки, викликаючи розширення синусоїдів або формування крововиливів, що заповнюються кров’ю чи іншими речовинами. Крім того, на фоні введення хіміотерапевтичних агентів можуть виникати гострий гепатит і холестаз. Сучасні дані свідчать, що використання в протипухлинній терапії різних лікарських засобів може призводити до аналогічних гепатотоксичних ефектів. І навпаки: один протипухлинний агент може спричиняти декілька варіантів уражень – від гепатиту до холестазу та стеатозу (A. Grigorian, 2014). Тому при підготовці або на тлі протипухлинної терапії за можливості рекомендується застосовувати гепатопротекторні препарати.

Ще одним варіантом ураження печінки на фоні протипухлинної терапії є виснаження системи цитохрому P450, що переважно здійснює метаболізм багатьох хіміотерапевтичних препаратів. Це виснаження може мати різні модифікації, включаючи зниження виведення або порушення знешкодження токсичних продуктів і видозміну їх метаболізму. Також можуть утворюватися додаткові токсичні продукти, які іноді бувають агресивнішими за сам хіміотерапевтичний препарат. Це створює акумулятивну дію і негативно впливає на печінку.

Проблема ведення онкологічних пацієнтів з ураженням печінки полягає також у тому, що досі відсутні чіткі критерії клініко-лабораторної діагностики медикаментозних гепатитів. Вивчення патогенезу таких уражень триває, і хоча наявні декілька різних класифікацій, немає єдиної, яка охоплювала б усі аспекти. Також не розроблено специфічних діагностичних тестів для медикаментозного ураження печінки (МУП). Важливо також зазначити, що на тлі ураження печінки можуть бути пошкодження інших органів і систем, зокрема кишечнику. Відомо, що печінка та кишечник є взаємопов’язаними органами і мають багато спільних функцій в організмі. Одним з основних шляхів, якими пошкоджується кишечник, є порушення слизового бар’єра. Через підвищену проникність стінки кишечнику для бактеріальних токсинів і їх метаболітів створюється додаткове навантаження на печінку. 

Використання чітких критеріїв діагностики токсичного гепатиту надзвичайно важливе для точної і швидкої діагностики цього стану. Основними критеріями токсичного гепатиту є хронологія виникнення гепатотоксичності, регресування клінічної симптоматики після відміни препарату або рецидив гепатотоксичності після повторного введення препарату та результати клініко-лабораторних досліджень. Також важливо виключити інші етіологічні фактори ураження печінки.

Основні критерії токсичного ураження печінки на фоні протипухлинної терапії:

• інтервал між прийомом препарату та розвитком гепатотоксичної реакції:
  • можливе – від 5 до 90 днів;
  • сумнівне – 90 днів і більше;
• виключення альтернативної причини МУП шляхом ретельного обстеження, включаючи біопсію печінки;
• перебіг реакції після відміни препарату:
  • можливе МУП – зниження рівня печінкових ферментів на 50% від початкового протягом 8 днів;
  • достовірне МУП – зниження рівня печінкових ферментів на 50% протягом 30 днів для гепатоцелюлярного МУП, упродовж 180 днів – для холестатичного МУП;
• позитивна відповідь на повторне введення препарату – підвищення рівня ферментів у ≥2 рази.

При визначенні токсичного ураження печінки ключовим критерієм є час, який минув від початку протипухлинного лікування до появи гепатотоксичності. Чим коротший цей час, тим більш імовірне ураження печінки. Також важливо моніторувати зникнення побічних реакцій з боку печінки після припинення вживання препарату, зокрема оцінювати рівні печінкових ферментів. Останні є найважливішими показниками стану печінки, які використовуються для оцінки ураження органа як фармакологічного, так і холестатичного генезу. Якщо рівень ферментів підвищується більш ніж у два рази, це свідчить про наявність токсичного гепатиту. 

Прийнято розрізняти чотири ступені інтенсивності побічної дії протипухлинної терапії (табл. 1). Оскільки тяжке гепатотоксичне ураження печінки може призводити до розвитку печінкової енцефалопатії, при веденні хворого критично важливо оцінювати його загальний стан, зокрема такі показники, як свідомість, інтелектуальний статус, поведінку та нейром’язову функцію (табл. 2).

Враховуючи токсичність протипухлинної терапії, доцільною є підтримка печінки, зокрема застосування метаболічної терапії. Цей підхід до лікування базується на регулюванні метаболічних процесів в організмі з метою покращення його функціонування та забезпечення оптимального здоров’я. 

У контексті гепатотоксичності метаболічна терапія може включати застосування гепатопротекторних препаратів, які сприяють відновленню функції печінки, поліпшенню її метаболічних процесів і детоксикації. Одним з таких препаратів є Гепавіста Детокс торгової марки «Віста». Це збалансована комбінація S-аденозилметіоніну (адеметіонін) і глутатіону. Гепавіста Детокс, на відміну від інших гепатопротекторів, не лише нейтралізує токсичну дію протипухлинних препаратів, а й сприяє своєчасному виведенню їх з організму. Його застосування підвищує профіль безпеки базисної протипухлинної терапії, а також дозволяє пройти її у повному обсязі без ризику розвитку побічних реакцій з боку інших органів і систем.

Комбінація Ѕ-аденозил-метіоніну та глутатіону є оптимальною, оскільки адеметіонін виступає як гепатопротектор, нормалізує роботу клітин печінки, має антиоксидантну дію і сприяє детоксикації. Крім того, він чинить нейропротекторну та антидепресивну дію, що важливо для пацієнтів, які отримують ХТ і мають токсичний гепатит. Глутатіон виробляється в клітинах печінки для детоксикації та зниження активності вільних радикалів.

Отже, гепатотоксичність протипухлинної терапії та розвиток МУП є серйозною проблемою сучасної медицини, яка знаходиться на стику дисциплін онкології та гастроентерології. Для ефективної діагностики та лікування таких уражень необхідна тісна співпраця мультидисциплінарної команди фахівців за участі лікарів-онкологів, гастроентерологів та гепатологів. Мультиінгредієнтна метаболічна терапія з використанням гепатопротектора Гепавіста Детокс може бути варіантом вибору супровідного лікування у пацієнтів з ураженням печінки на фоні протипухлинної терапії.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (82) 2023 р.