Набута гемофілія А після вакцинації проти COVID-19: важливість швидкої діагностики

Звіт про випадок

Набута гемофілія А (НГA) – рідкісна коагулопатія, що характеризується геморагічними проявами. Патологія може бути пов’язана з різними станами, включаючи аутоімунні та лімфопроліферативні розлади, застосуванням лікарських препаратів, пухлинами й інфекціями. Представляємо випадок НГА у 71-річного пацієнта з шкірною гематомою, що виникла через 8 днів після вакцинації проти COVID-19. Цей звіт має на меті висвітлити ризик утворення інгібіторів фактора згортання крові VIII (FVIII) після стимуляції імунітету й таким чином доповнити знання щодо можливих побічних явищ, пов’язаних із вакцинацією. Крім того, показано, як призначення адекватної антигеморагічної терапії шунтуючими препаратами та імуносупресивної терапії запобігає розвитку небезпечних для життя ускладнень і якнайшвидшого початку відповідного лікування. 

НГA спричиняє кровотечі, викликані утворенням самореактивних антитіл, спрямованих проти FVIII [1]. Це рідкісний розлад, що характеризується річною захворюваністю 1,0-1,5 на 1 млн населення та двома піками у молодому (вагітні) та літньому віці (близько 70 років) [2]. Більшість пацієнтів одночасно мають різні стани, включаючи, як зазначалося вище, вагітність (1-5% від загальної кількості випадків), злоякісні новоутворення й аутоімунні порушення (наприклад, системний червоний вовчак, аутоімунний тиреоїдит, ревматоїдний артрит або пухирчатка). Приблизно в 50% пацієнтів основна причина такої гіперактивації залишається невідомою. У небагатьох випадках вказували на інфекції або вакцинацію як на потенційні тригери НГA [3, 4]. Ми повідомляємо про випадок НГA після вакцинації мРНК-вакциною Pfizer-BioNTech проти SARS CoV-2.

Клінічний випадок

71-річний пацієнт був госпіталізований до відділення невідкладної допомоги з симптомами болю та набряку правої руки, пов’язаними з обмеженням рухів, разом з нетравматичним утворенням дифузних петехій (крихітних крововиливів під шкірою) через вісім днів після отримання другої дози вакцини проти COVID-19 (BNT162b2, Comirnaty, Pfizer/BioNTech). Лабораторні обстеження засвідчили пролонгацію активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) – 67,6 с (нормальний діапазон 25,1-38,0 с). В анамнезі пацієнта не відмічено жодних змін параметрів згортання крові. При ультразвуковій доплерографії поверхневих і глибоких судин правої руки не виявлено венозного тромбозу та гематом м’яких тканин. 

Пацієнту амбулаторно була призначена терапія антибіотиками, знеболюючими препаратами й антикоагулянтами (еноксапарин 4000 МО), незважаючи на відсутність доказів тромбозу, тобто на основі лише клінічної підозри лікарів.

Наступного дня він був госпіталізований до лікарні у зв’язку зі збільшенням тяжкості клінічних проявів. При фізикальному обстеженні були виявлені масивні спонтанні гематоми лівого геміторакса та живота, що поширювались від ділянки таза до правого стегна (рис. 1). 

Рис. 1. Великі гематоми на правій нозі (A), лівій частині грудної клітки та животі (Б)

Ці ознаки супроводжувалися подальшим набряком правої руки і розвитком парестезії. Загальний аналіз крові показав легку анемію (11,6 г/дл; нормальний діапазон 13,0-16,0 г/дл) та нормальний рівень тромбоцитів (237×109/л; нормальний діапазон 150-500×109/л). Профіль коагуляції підтвердив пролонгування АЧТЧ – 72 с. Водночас змішаний аналіз продемонстрував негайну корекцію в момент часу 0, яка однак була знову подовжена після 2 годин інкубації при 37,0 °C (98,6 °F), що могло свідчити про присутність інгібіторів факторів згортання крові, рівень яких залежав від часу та температури. Початок розвитку набутої гемофілії відразу ж припускали через можливу наявність залежних від часу інгібіторів факторів згортання крові та підтвердили низьким рівнем FVIII (7,9%; нормальне значення 70,0-130,0%), пов’язаних із високим титром аутоантитіл інгібіторів до FVIII (64 одиниці Бетезда – БО). 

В анамнезі пацієнта був колоректальний рак, який лікували хірургічно 15 років тому шляхом правобічної геміколектомії, відтоді він регулярно проходив контрольну колоноскопію принаймні 1 раз на 2 роки. Пацієнт також переніс множинні ендоскопічні поліпектомії та холецистектомію з приводу жовчних каменів. Пацієнт не мав в анамнезі кровотечі, порушень згортання крові або інших аутоімунних розладів. 

Для виключення можливих вторинних органічних причин гемофілії А була проведена тотальна комп’ютерна томографія тіла, що не виявила ознак злоякісного новоутворення. Скринінг аутоімунних показників (антитіла проти ядерного антигену, проти екстрагованого ядерного антигену та дволанцюгової ДНК), дослідження на вовчаковий антикоагулянт і хронічні інфекційні захворювання дали негативні результати. Також була проведена колоноскопія з метою виключення рецидивуючого колоректального раку. Під час обстеження були виявлені множинні поліпи, після їх біопсії та гістологічного дослідження не виявлено ознак злоякісності. Молекулярно-біологічний скринінг на вірусні інфекції (вірусний гепатит В, С, вірус імунодефіциту людини, цитомегатовірус, вірус Епштейна – Барр) дав негативний результат, посів крові, сечі та калу також виключив інші основні інфекційні стани. Дослідження серологічної імунофіксації та вільних легких ланцюгів не продемонстрували наявність моноклональних білків. Враховуючи відсутність чітко визначених вторинних причин, які могли спровокувати вироблення антитіл проти FVIII, та тісну кореляцію в часі з вакцинацією проти COVID-19, висунуто гіпотезу про початок НГA після імунної стимуляції вакциною.

Через кілька днів після госпіталізації рівень гемоглобіну продовжував знижуватись (6,7 г/дл) при збільшенні гематоми, тому пацієнт отримував трансфузійну підтримку еритроцитарною масою (3 одиниці еритроцитарної маси на тиждень). Пацієнту негайно розпочали антигеморагічну терапію препаратом із шунтуючим механізмом дії (рекомбінантний активований фактор коагуляції VII – rFVIIa – 90 мг/кг маси тіла через кожні 3 години під час активної кровотечі) одночасно з імуносупресивною терапією преднізолоном (1 мг/кг) з метою ерадикації інгібіторів до FVIII. Незважаючи на проведену терапію, у пацієнта спостерігалося незначне поліпшення стану протягом наступних днів з подальшим зниженням рівня гемоглобіну (6,4 г/дл), розширенням підшкірної гематоми та стійкою низькою активністю FVIII. Тому пацієнт отримував трансфузійну підтримку еритроцитарною масою (3 одиниці еритроцитарної маси на тиждень). До преднізолону було додано циклофосфамід 2 мг/кг на добу як комбінована імуносупресивна терапія. Через сім днів після госпіталізації у пацієнта спостерігалося клінічне поліпшення, що характеризувалося розсмоктуванням гематоми, підвищенням вмісту гемоглобіну та прогресуючим підвищенням активності FVIII (рис. 2).

Рис. 2. Підвищення рівня гемоглобіну, прямо пропорційне відновленню активності FVIII

Згодом поступово зменшували інтенсивність антигеморагічної терапії через фіксовані проміжки часу – кожні 6-8 і 12 годин до припинення лікування. Пацієнт був виписаний через десять днів терапії циклофосфамідом зі стабільними рівнем гемоглобіну (9,2 г/дл) та активністю FVIII (92%), нормальним АЧТЧ (39 с), без ознак або симптомів кровотечі. Терапія кортикостероїдами та пероральним циклофосфамідом була продовжена на тлі регулярного контролю гематологічних показників. Після поступового зниження інтенсивності імуносупресивної терапії та припинення лікування пацієнт залишався під його впливом без ознак або симптомів нової кровотечі, з нормальними значеннями FVIII, АЧТЧ та низьким рівнем аутоантитіл на останньому спостереженні.

Обговорення

Аутоантитіла проти FVIII пригнічують регулярну функціональну активність ендогенного FVIII при НГА, призводячи до проявів геморагічного діатезу. FVIII разом з активованим фактором IX та при одночасному вивільненні Ca2+ і фосфоліпідів утворює комплекс, який активує фактор X, забезпечуючи формування еритроцитарних згустків. Клінічно первинним проявом НГА є кровотеча, що підозрюється в осіб, які повідомляють про симптоми гострої або рецидивуючої кровотечі, без попередніх епізодів кровотечі, пов’язаних з ізольованим пролонгованим АЧТЧ. 

За відсутності інших клінічних причин (наприклад, терапії антикоагулянтами) необхідно використати такі діагностичні інструменти, як змішаний аналіз АЧТЧ (зазвичай тривалий) та активність FVIII. У підсумку діагноз НГA підтверджується виявленням аутоантитіл за допомогою аналізу Бетезда або імуноферментного тведофазного аналізу (ELISA) [5]. Своєчасні й організовані діагностично-терапевтичні заходи мають вирішальне значення при вперше діагностованій НГА. Терапевтичний підхід спрямовується на три ключові цілі: швидко зупинити кровотечу шунтуючими препаратами й усунути ризик подальшої кровотечі, видалити інгібітор за допомогою адекватної імуносупресивної терапії та лікувати виявлену основну причину [6]. 

Часто етіологічні фактори залишаються не встановленими, а можливі події, що викликають аутоімунний процес, такі як інфекції або застосування лікарських препаратів, як правило, включають реакцію імунної системи, що призводить до продукування антитіл проти FVIII. Незважаючи на те що патофізіологія залишається неясною, припускається, що можуть бути задіяні і Т-лімфоцити та специфічні генетичні поліморфізми [7]. Також висловлено припущення: вакцинація може бути тригером аутоімунної відповіді через антигенну мімікрію та активацію спокійних аутореактивних Т- і В-клітин, що призводить до вироблення аутоантитіл [8]. Звіти про випадки, що представляють початок НГA після інфекції COVID-19, включаючи безсимптомний перебіг SARS-CoV-2, підкреслюють їх потенційний вплив як асоційованих аутоімунних явищ [9].

В останні роки на тлі розробки вакцин проти SARS-CoV-2 та їх широкого використання у населення світу за короткий період у літературі було описано кілька випадків пацієнтів, у яких розвинулися аутоімунні розлади. Так, були представлені початок і рецидив імунної тромбоцитопенічної пурпури [10] та імуноопосередкованої тромботичної тромбоцитопенічної пурпури [11] поряд з новим станом, який характеризувався тромбоцитопенією, що супроводжувалося тромбозом та наявністю антитіл проти тромбоцитарного фактора 4 (PF4) у сироватці крові (визначено як вакцино-індукований тромботичний тромбоцитопенічний VITT-фактор) [12]. Врешті-решт, представлені випадки початку НГА після вакцинації, як і у нашого пацієнта. Це покращує наші знання про можливі основні патофізіологічні механізми НГА, хоча встановлення специфічного причинно-наслідкового зв’язку між введенням вакцини та аутоімунними розладами може бути складним через кілька змінних, пов’язаних з одним випадком [13-16]. Попри труднощі у встановленні конкретної кореляції кілька робочих груп, включаючи Leone та співавт., повідомили про збільшення захворюваності на НГА протягом місяців після поширеного у світі періоду імунізації проти SARS-CoV-2 (між 14-м та 52-м днями від дня вакцинації та початку лікування, пов’язаного з НГA) [17].

У цих випадках реактивація В- і Т-лімфоцитів може бути можливою основною причиною перехресної реактивності антитіл проти спайкових глікопротеїнів SARS-CoV-2 до структурно подібних молекул, які належать до факторів згортання крові. З іншого боку, за даними Hirsinger та співавт., можлива асоціація аутоімунних розладів з вакцинацією проти мРНК COVID-19, ймовірно, не була пов’язана з перехресною реакцією інгібіторів до FVIII проти S-IgG, індукованих вакциною. Натомість поліклональна активація В-лімфоцитів може призвести до вироблення аутоантитіл у вже наявних самореактивних клонах В-клітин осіб, які вже схильні до розвитку аутоімунних захворювань [18]. Однак для підтвердження цих гіпотез необхідні подальші дослідження.

Щодо представленого нами випадку, очевидно, що спочатку пацієнту не було призначено належне лікування через недіагностовану НГA та некоректно використано антикоагулянтну терапію за відсутності тромбозу на ультразвуковій доплерографії. НГА потребує невідкладної медичної допомоги, але враховуючи клінічні прояви, її часто лікують в умовах відділення невідкладної допомоги, де лікарі можуть не мати досвіду розпізнавання та лікування гемофілії. Це може призвести до затримки діагностики, погіршення прогнозу та спричинювати зайві витрати ресурсів (наприклад, непотрібні діагностичні дослідження, застосування неадекватних терапевтичних стратегій, подовження госпіталізації). За даними некомерційної організації з охорони здоров’я (EACH2), час між госпіталізацією та встановленням остаточного діагнозу HГA у більшості випадків перевищує сім днів [19].

Тому важливо якомога швидше розпочати терапію шунтуючими засобами (антиінгібіторний коагуляційний комплекс або rFVIIa) та супутніми імуносупресивними препаратами. Якщо терапії кортикостероїдами недостатньо для ерадикації інгібітора, друга або третя лінія терапії такими препаратами, як циклофосфамід або ритуксимаб, може відігравати ключову роль і покращувати результати пацієнтів, як в описаному випадку. 

У представлених в літературі випадках HГA після вакцинації, як правило, рівні інгібіторів добре реагують лише на терапію кортикостероїдами (наприклад, 2 БО за 4 тижні, як описано Radwi та співавт. [16]), це зменшує потребу в застосуванні інших імуносупресивних препаратів. У нашому випадку ми провели додатковий аналіз Бетезда для кількісної оцінки інгібіторів до FVIII до відміни кортикостероїдів, через два місяці після початку лікування (<0,4 БО), що підтвердило їх ранню ерадикацію.

Висновки

Початок НГА часто може бути недооціненим і несвоєчасно виявленим станом, тому потребує чіткого визначення патогенетичних механізмів. Пандемія SARS-CoV-2 та кампанія масштабної всесвітньої вакцинації можуть стати важливим тригерним механізмом аутоімунних проявів, особливо у схильних осіб. Порушення згортання крові, такі як набута гемофілія А, можуть бути потенційно летальними. Підвищення обізнаності про цей рідкісний побічний ефект вакцинації та спостереження за ним можуть поглибити знання про механізми, що лежать в їх основі, та покращити результати пацієнтів. 

Література

1. Franchini M., Gandini G., Di Paolantonio T., Mariani G. Acquired hemophilia A: a concise review. Am J Hematol. 2005; 80(1): 55-63. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/16138334/.
2. Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., Dolan G., Hanley J., Makris M. et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood. 2007; 109(5): 1870-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17047148/.
3. Moulis G., Pugnet G., Bagheri H., Courtellemont C., Huart A., Chauveau D. et al. Acquired factor VIII haemophilia following influenza vaccination. Eur J Clin Pharm. 2010; 66: 1069-70. http://www.who-umc.org/graphics/4409.pdf. 
4. Franchini M., Glingani C., De Donno G., Casari S., Caruso B., Terenziani I. et al. The first case of acquired hemophilia A associated with SARS-CoV-2 infection. Am J Hematol. 2020; 95(8): E197-8. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32401344/. 
5. Tiede A., Klamroth R., Scharf R.E., Trappe R.U., Holstein K., Huth-Kuhne A. et al. Prognostic factors for remission of and survival in acquired hemophilia A (AHA): results from the GTH-AH 01/2010 study. Blood. 2015; 125(7): 1091-7. https://p ubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25525118/. 
6. Tiede A., Collins P., Knoebl P., Teitel J., Kessler C., Shima M. et al. International recommendations on the diagnosis and treatment of acquired hemophilia A. Haematologica. 2020; 105(7): 1791-801. https://haematologica.org/article/view/ 9931. 
7. Mahendra A., Padiolleau-Lefevre S., Kaveri S.V., Lacroix-Desmazes S. Do proteolytic antibodies complete the panoply of the autoimmune response in acquired haemophilia A? Br J Haematol. 2012; 156(1): 3-12. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/21988190/. 
8. Wraith D.C., Goldman M., Lambert P.H. Vaccination and autoimmune disease: what is the evidence? Lancet. 2003; 362(9396): 1659-66. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/14630450/. 
9. Wang K.Y., Shah P., Roarke D.T., Shakil S.A. Severe acquired haemophilia associated with asymptomatic SARS-CoV-2 infection. BMJ Case Rep CP. 2021; 14(7): e242884. https://casereports.bmj.com/content/14/7/e242884.
10. Sharma K., Patel S., Patel Z., Patel K.B., Shah D.B., Doshi J. et al. Immune thrombocytopenia in previously healthy individuals following SARS-CoV-2 vaccination (COVID-19 Immunization): a descriptive research of 70 instances with a focus on biomarkers, predictive outcomes, and consequences. Cureus. 2022; 14(7). https://www.cureus.com/articles/98698-immune-thrombocytopenia-in-previo usly-healthy-individuals-following-sars-cov-2-vaccination-covid-19-immunization-a-descriptive-research-of-70-instances-with-a-focus-on-biomarkers-predictive-out comes-and-consequences.
11. Giuffrida G., Markovic U., Condorelli A., Calagna M., Grasso S., Duminuco A. et al. Relapse of immune-mediated thrombotic thrombocytopenic purpura following mRNA COVID-19 vaccination: a prospective cohort study. Haematologica. 2020. https://haematologica.org/article/view/haematol.2022.280702.
12. Paulsen F.O., Schaefers C., Langer F., Frenzel C., Wenzel U., Hengel F.E. et al. Immune thrombocytopenic purpura after vaccination with COVID-19 vaccine (ChAdOx1 nCov-19). Blood. 2021; 138(11): 996-9. https://ashpublications.org/blood/article/ 138/11/996/476455/Immune-thrombocytopenic-purpura-after-vaccination.
13. Farley S., Ousley R., Van Wagoner N., Bril F. Autoimmunity after Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) vaccine: a case of acquired hemophilia A. Thromb Haemost. 2021; 121(12): 1674-6. https://doi.org/10.1055/a-1579-5396. 
14. Lemoine C., Giacobbe A.G., Bonifacino E., Karapetyan L., Seaman C. A case of acquired haemophilia A in a 70-year-old post COVID-19 vaccine. Haemophilia.  2022: e15-7. https://doi.org/10.1111/hae.14442. 
15. Nardella J., Nardella J., Comitangelo D., Marino R., Malcangi G., Barratta M.D. et al. Acquired Hemophilia A After SARS-CoV-2 infection: a case report. J Med Cases. 2022; 13(5): 197-201. https://www.journalmc.org/index.php/JMC/article/view/ 3921. 
16. Radwi M., Farsi S. A case report of acquired hemophilia following COVID-19 vaccine. J Thromb Haemost. 2021; 1515-8. https://doi.org/10.1111/jth.15291. 
17. Leone M.C., Canovi S., Pilia A., Casali A., Depietri L., Fasano T. et al. Four cases of acquired hemophilia A following immunization with mRNA BNT162b2 SARS-CoV- 2 vaccine. Thromb Res.  2022; 211: 60-2. http://www.thrombosisresearch. com/article/S0049384822000160/fulltext. 
18. Hirsiger J.R., Martinez M., Tsakiris D.A., Cittone M.G., Graf L., Oldenburg J. et al. Investigating potential mechanisms underlying FVIII inhibition in acquired hemophilia A associated with mRNA COVID-19 vaccines. J Thromb Haemost. 2022: 1015-8. https://doi.org/10.1111/jth.15665. 
19. Collins P.W., Hirsch S., Baglin T.P., Dolan G., Hanley J., Makris M. et al. Acquired hemophilia A in the United Kingdom: a 2-year national surveillance study by the United Kingdom Haemophilia Centre Doctors’ Organisation. Blood. 2007: 1870-7. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17047148.

За матеріалами Duminuco A. et al. Acquired hemophilia A following COVID-19 vaccination – The importance of prompt diagnosis: A case report. Transfusion and Apheresis Science. 2022 Aug 30. Doi.Org/10.1016/J.Transci.2022.103577.

Підготувала Валентина Момот

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 3 (82) 2023 р.