Рак і прискорене біологічне старіння

Люди з раком старіють дуже швидко. Це зумовлено біологією злоякісного росту та механізмами впливу протипухлинних препаратів на здорові клітини. Прискорене старіння проявляється зниженням працездатності, слабкістю, хронічною дисфункцією органів, когнітивними розладами, розвитком раку de novo, передчасною смертю від прогресування атеросклерозу й інших серцево-судинних захворювань.

У XXI столітті виживання онкологічних пацієнтів збільшилося, проте після завершення лікування більшість із них зазвичай мають кілька хронічних захворювань, характерних для людей похилого віку. Сьогодні лише 20% лікарів звертають увагу на цю проблему та обговорюють її зі своїми пацієнтами.

Вплив раку на траєкторію прискореного старіння людини досліджено недостатньо. Для вивчення сценаріїв прискореного старіння клініцистам потрібні доступні тести для оцінювання біологічного віку, який може істотно відрізнятися від хронологічного віку пацієнтів. Украй необхідно розробити режими реабілітації жінок із раком молочної залози під час тривалої ад’ювантної ендокринної терапії для пом’якшення у них наслідків прискореного біологічного старіння.

Маркери старіння за кардіальним фенотипом

Кардіальний фенотип старіння проявляється прискоренням прогресування коронарного атеросклерозу й інших серцево-судинних захворювань, які підвищують ризик смерті від інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Для розрахунку ступеня серцево-судинного ризику, що корелює з біологічним віком людини, найчастіше використовують Фремінгемську шкалу, в якій враховується стать, вік, історія куріння, наявність систолічної гіпертензії, історія прийому ліків, рівень загального холестерину та ліпопротеїдів, наявність діабету [1].

Біологічний вік людини також можна оцінити за допомогою геріатричних досліджень, вивчення показників серцево-судинного здоров’я, індексу слабкості, однак загальним недоліком таких тестів може бути суб’єктивна оцінка учасників.

Біологічний годинник прискореного старіння

Для діагностики прискореного старіння використовують молекулярні біологічні тести – набір молекул у крові чи тканинах, які можуть вказувати на біологічний вік людини незалежно від її хронологічного віку. Для цього вивчають довжину теломер, досліджують біомаркери хронічного запалення, оцінюють максимальне споживання кисню, ступінь саркопенії, фенотипічний вік, алостатичне навантаження, а також специфічні маркери – епігенетичний і протеомний біологічний годинник клітинного старіння.

Біомаркери, що ґрунтуються на метилюванні ДНК (епігенетичні годинники Horvat’s або Hannum), є найдавнішими та найчастіше використовуваними предикторами хронологічного віку, проте результати їх дослідження у проєкті Women’s Health Initiative (WHI) виявилися суперечливими. Протеомний годинник з 23 або 83 білків крові показав високу кореляцію з хронологічним віком людини, проте необхідні додаткові дослідження, перш ніж ці прогностичні тести можна буде рекомендувати для клінічного застосування.

Сироваткові біологічні маркери клітинного старіння

Найбільш перспективним прогностичним сироватковим біомаркером клітинного старіння є білок p16(INK4a), який уповільнює клітинний цикл через складні механізми під час переходу від фази G1 до фази S [2]. Експресія білка p16(INK4a) у Т-лімфоцитах периферичної крові може бути ефективним маркером біологічного віку. Було встановлено, що цей маркер не залежить від статі або індексу маси тіла, але значною мірою пов’язаний із концентрацією інтерлейкіну-6 у плазмі крові, споживанням тютюну, відсутностю фізичної активності. Уміст p16(INK4a) завжди підвищений при хронічній втомі та старінні. Підраховано, що висока експресія цього білка є свідченням збільшення біологічного віку в середньому на 15 років.

У пацієнтів, які отримували хіміотерапію з приводу раку, експресія p16ink4a після лікування збільшувалася експоненційно та залишалася підвищеною протягом 12 місяців після закінчення терапії. Вимірювання рівнів p16ink4a до та після протипухлинного лікування може допомогти виявити пацієнтів з високим темпом прискореного старіння. Експресія p16ink4a у периферичних Т-лімфоцитах людини є доступним вимірюваним маркером молекулярного віку, однак в онкологічних пацієнтів цей метод потребує подальшого вивчення.

Уміст кальцію у коронарних артеріях як показник біологічного віку людини

Пацієнти, що вижили після раку, мають 18-разове збільшення ризику серцево-судинних захворювань, гіпертензії, цукрового діабету, дисліпідемії та 3-разове підвищення ризику смерті від ішемії міокарда. Прогресуюче атеросклеротичне ураження коронарних артерій є не тільки проявом терапевтичної кардіотоксичності, а й свідчить про прискорений розвиток метаболічного синдрому та старіння пацієнтів.

Для оцінювання кардіального ризику після лікування з приводу раку слід мати простий і доступний тест, яким є визначення рівня солей кальцію в коронарних артеріях. Під час старіння людського організму та під впливом різних екзогенних факторів розчинений у крові кальцій може відкладатися у стінках артерій і брати участь у формуванні атеросклеротичної бляшки. Відкладенню кальцію в ендотелії судин сприяють компоненти тютюнового диму, високий рівень жирів та глюкози в організмі, а також дефіцит вітаміну D₃ та зниження рівня естрогенів. Багато протипухлинних цитостатиків та ендокринних препаратів також можуть впливати на цей процес.

Уміст кальцію в коронарних артеріях чітко корелює з прогнозом виживання та може використовуватися для оцінювання біологічного віку людини [3]. Наявність кальцію у коронарних артеріях виявляють за допомогою неконтрастної мультидетекторної комп’ютерної томографії серця. Це швидкий, відтворюваний та порівняно дешевий спосіб визначення наявності та ступеня коронарної кальцифікації. Після отримання зображення ступінь кальцифікації кількісно оцінюють за шкалою Агатстона [4]. Наявність кальцифікації є маркером атеросклерозу та показником істинного біологічного віку людини.

Терапія при раку та кальцифікація коронарних артерій

Відомо, що променева терапія як частина лікування раку молочної залози може спричинити атеросклероз коронарних артерій і призвести до потенційних побічних кардіальних ускладнень. Вплив хіміотерапії на розвиток коронарної атеросклеротичної кальцифікації лише починають вивчати [5, 6]. Результати попередніх досліджень показали, що деякі види хіміотерапії з приводу раку пов’язані зі збільшенням факторів ризику атеросклерозу, включаючи гіпертензію та метаболічний синдром [7, 8].

Доведено, що застосування декількох режимів хіміотерапії, включаючи антиметаболіти 5-фторурацил та капецитабін, асоціювалося з розвитком гострої ішемії міокарда з частотою від 3 до 68% [9]. Причиною цих ускладнень були вазоспазм, артеріїт, тромбоз, пряме пошкодження міокарда та ендотелію судин, міокардит [10]. Цитотоксичні протипухлинні препарати можуть сприяти вивільненню кардіотоксичних цитокінів, пошкоджувати міоцити, викликати перевантаження клітин кальцієм і провокувати розвиток кальцифікації коронарних артерій [11].

Застосування антрациклінів характеризується дозозалежною кардіотоксичністю, яка може призвести до серцевої недостатності як під час лікування, так і через роки після завершення терапії [12]. Вважається, що кардіотоксичність антрациклінів пов’язана з прямим пошкодженням кардіоміоцитів через поєднання впливу вільних радикалів і внутрішньосерцевих метаболічних порушень [13].

В інших дослідженнях показано, що хіміотерапія може збільшити кількість кардіальних подій у пацієнтів із фоновою ішемічною хворобою серця. Було доведено також, що серцево-судинні захворювання, наявні у пацієнтів раніше, включаючи коронарний атеросклероз, можуть збільшити у них ризик серцевої недостатності під час курсу хіміотерапії [14].

Пацієнти з початковою оцінкою I за шкалою Агатстона не мали значного збільшення відкладання солей кальцію після проведених курсів хіміотерапії. Водночас у пацієнтів з оцінками III або IV за шкалою Агатстона після завершення лікування відзначалося істотне збільшення кальцифікації коронарних артерій, що могло сприяти розвитку серйозних серцево-судинних ускладнень.

Вважається, що інформація про початковий аномальний вміст солей кальцію повинна братися до уваги при подальшому виборі менш кардіотоксичних хіміотерапевтичних препаратів [15].

На підставі результатів проведених досліджень було зроблено три важливі висновки. По-перше, початкова поширеність кальцифікації коронарних артерій була вищою в онкологічних пацієнтів порівняно з популяцією без злоякісних новоутворень. По-друге, протипухлинне лікування пов’язане з підвищеною частотою розвитку кальцифікації коронарних артерій de novo як у чоловіків, так і у жінок. По-третє, терапія раку може сприяти розвитку атеросклерозу.

Антиестрогени та прискорене біологічне старіння при раку молочної залози

Вплив ад’ювантної терапії на частоту кальцифікації коронарних артерій і прискорене біологічне старіння у пацієнток із раком молочної залози у пре- та постменопаузі поки що не вивчений. Жінки, які вижили після раку молочної залози, наражаються на вищий ризик смерті від серцево-судинних захворювань, включаючи інфаркт міокарда, гіпертонічну хворобу, оклюзії коронарних артерій і метаболічний синдром. Ризик смерті підвищується приблизно через 7 років від початку ад’ювантної терапії і головною причиною цього є атеросклероз, а не серцева недостатність. Це свідчить про відсутність зв’язку з імовірним впливом антрациклінів. Слід особливо турбуватися про кардіальні ускладнення протипухлинної терапії жінкам віком до 50 років, які до початку лікування не мали інших серйозних супутніх захворювань.

У деяких дослідженнях було показано, що гормональний антиестроген тамоксифен безпосередньо пошкоджує теломеразу та скорочує теломери у здорових клітинах. Це може бути поясненням того факту, чому жінки, які отримують тривалу ад’ювантну терапію тамоксифеном, зазнають підвищеного ризику розвитку несприятливих побічних ефектів прискореного біологічного старіння [16].

Є підстави вважати, що інший антиестрогеновий препарат з покращеними фармакодинамічними властивостями та м’якшим токсичним профілем, тореміфен, позбавлений подібних негативних ефектів, проте для остаточних висновків необхідно провести пряме порівняльне дослідження двох препаратів не з погляду їх протипухлинної активності, а щодо впливу на потенційні віддалені ускладнення. Подібні дослідження вже заплановані та проводяться на кафедрі онкології Запорізького державного медико-фармацевтичного університету.

Комбінація радіологічних, сироваткових і генетичних маркерів може відобразити справжню картину біологічного віку пацієнта та дозволить оцінити траєкторію аномального прискореного старіння у жінок із раком молочної залози, які отримують ескалаційну ад’ювантну ендокринну терапію.

Профілактика прискореного біологічного старіння в онкологічних пацієнтів

Враховуючи актуальність проблеми, необхідно розробити стратегію профілактики прискореного біологічного старіння в онкологічних пацієнтів, яка має включати вплив на індивідуальні фактори ризику хворого: виключення вдихання тютюнового диму, зміна дієти, обмеження калорійності продуктів, збільшення фізичної активності за рахунок аеробних вправ, медикаментозна терапія за допомогою кардіотропних препаратів, статинів і сенсолітиків.

Важливим є усунення негативних психосоціальних факторів (депресії, тривоги, хронічного стресу, відсутності соціальної підтримки), а також покращення доступу до якісної ранньої діагностики можливих ускладнень протипухлинної терапії на всіх етапах захворювання, у тому числі під час реабілітації.

Слід провести порівняльний аналіз впливу препаратів ад’ювантної ендокринної терапії (тамоксифен, тореміфен, інгібітори ароматази) на ризик прискореного біологічного старіння у жінок, які завершили радикальне лікування з приводу раку молочної залози і мають хороші перспективи щодо одужання.

Висновки

Дедалі більше даних свідчать, що протипухлинна терапія має ще один побічний ефект – спричиняє прискорене біологічне старіння онкологічних пацієнтів.

Було запропоновано кілька клінічних, біологічних і генетичних показників, які можуть стати потенційними маркерами біологічного віку, однак у клінічній онкології це питання ще слабо вивчено.

Планується провести аналіз ступеня вираженості кальцифікації коронарних судин за допомогою неконтрастної мультидетекторної комп’ютерної томографії серця у поєднанні з визначенням сироваткового молекулярного маркера біологічного віку – білка p16(INK4a), довжини теломер і деяких генетичних поліморфізмів схильності до розвитку атеросклерозу. 

Вивчення механізмів прискореного біологічного старіння може допомогти у прогнозуванні кардіальних ризиків у жінок із раком молочної залози після завершення радикальної програми протипухлинної терапії та у виборі оптимального режиму тривалого ад’ювантного лікування, який може знизити ймовірність прогресування серцево-судинних ускладнень, асоційованих із віком.

Глибше розуміння наслідків раку, пов’язаних із біологічним старінням, призведе до розроблення нових терапевтичних стратегій, збільшення виживання та покращення якості життя пацієнтів, які перенесли онкологічні захворювання. 

Список літератури знаходиться в редакції.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 6-7 (85-86) 2023 р.