Тецентрик^® у першій лінії лікування PD‑L1‑позитивного недрібноклітинного раку легені: дані дослідження IMpower110

Стаття у форматі PDF

Щороку в світі рак легені вперше діагностують у 1,59 млн осіб, а 1,81 млн людей помирають від нього (A. Jemal et al., 2011). Найпоширенішим типом цього злоякісного новоутворення є недрібноклітинний рак легені (НДРЛ), частка якого серед усіх випадків захворювання становить близько 80% (L. Crino et al., 2010; S. Novello et al., 2016; N. Zhao et al., 2014). На жаль, через відсутність ранніх симптомів НДРЛ все ще переважно виявляють на стадіях з метастазуванням, особливо при периферичній локалізації пухлини (L. Crino et al., 2010). Що ж стосується підходів до лікування метастатичного НДРЛ, то нещодавно вони зазнали дійсно революційних змін завдяки появі в арсеналі онкологів інноваційних імунотерапевтичних протипухлинних препаратів, зокрема – ​інгібіторів контрольних точок імунної відповіді, які продемонстрували свою ефективність та посіли гідне місце в алгоритмах ведення пацієнтів із цією патологією. Так, поява інгібіторів ліганду білка програмованої клітинної смерті‑1 (PD-L1), експресія якого пухлинними клітинами вважається несприятливим прогностичним біомаркером, докорінно змінила погляди на прогноз у пацієнтів із поширеним НДРЛ.

На сьогодні застосування інгібіторів PD‑L1 – ​як у монотерапії, так і в поєднанні з хіміотерапією (± бевацизумаб) – ​стало новим стандартом першої лінії лікування пацієнтів з прогресуючим НДРЛ без мутацій гена, що кодує рецептор епідермального фактора росту (EGFR), або транслокацій гена кінази анапластичної лімфоми (ALK). Одним із сучасних перспективних інгібіторів PD-L1 є атезолізумаб – ​препарат моноклональних антитіл, які зв’язуються з PD‑L1 і блокують його взаємодію з рецепторами PD‑1 і B7.1, внаслідок чого активується протипухлинна імунна відповідь.

Дослідження II фази (BIRCH та POPLAR), а також III фази (OAK) продемонстрували покращення загальної виживаності (ЗВ) на тлі застосування атезолізумабу у режимі монотерапії (у різних лініях лікування) у пацієнтів з НДРЛ з високим рівнем експресії PD-L1, визначеної за допомогою імуногістохімічного аналізу (S. Peters et al., 2017; L. Fehrenbacher et al., 2016; A. Rittmeyer et al., 2016). Наразі ж особливий інтерес викликають результати глобального рандомізованого відкритого дослідження III фази IMpower110. У ньому оцінюється ефективність і безпека застосування атезолізумабу порівняно з хіміотерапією (ХТ) на основі препаратів платини у попередньо відібраних за статусом експресії PD‑L1 пацієнтів з метастатичним неплоскоклітинним і плоскоклітинним НДРЛ, які не мали мутацій у генах EGFR/ALK («дикий» тип пухлин) і раніше не отримували ХТ. У жовтні цього року на сторінках авторитетного видання The New England Journal of Medicine були надруковані результати проміжного аналізу оцінки ЗВ у пацієнтів, які брали участь у цьому дослідженні (R.S. Herbst et al., 2020).

Загалом до дослідження IMpower110 у 144 клінічних центрах 19 країн світу було включено 572 пацієнти віком ≥18 років із неплоскоклітинним або плоскоклітинним НДРЛ IV стадії, які раніше не отримували ХТ, мали вимірювані прояви захворювання згідно з Критеріями оцінки відповіді при солідних пухлинах (RECIST 1.1) та оцінку загального функціонального стану онкологічного хворого за шкалою ECOG 0-1 бал. Критерієм включення до дослідження також була наявність визначеної методом імуногістохімічного аналізу експресії PD-L1 на поверхні щонайменше 1% пухлинних клітин або імуноцитів, що інфільтрують пухлину. Імуногістохімічний аналіз виконувався центральною лабораторією з використанням збережених раніше архівних зразків пухлинної тканини або зразків, взятих при біопсії на момент скринінгу. Початково включені до дослідження пацієнти з сенсибілізуючими мутаціями гена EGFR або транслокацією гена ALK (n=18), які попередньо отримували таргетну терапію, згодом після коригування протоколу були виключені з аналізу ефективності, оскільки з’явилися дані про те, що вони можуть не мати переваг від монотерапії інгібіторами контрольних точок імунної відповіді. Отже, популяція пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (відсутність мутацій генів EGFR та ALK) становила 554 пацієнти (по 277 пацієнтів у кожній групі). З них у 107 (38,6%) пацієнтів у групі атезолізумабу та 98 (35,4%) у групі ХТ була виявлена висока експресія PD-L1; 166 (59,9%) хворих у групі атезолізумабу та 162 (58,5%) пацієнти в групі ХТ мали високу або середню експресію PD-L1.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання атезолізумабу у дозі 1200 мг внутрішньовенно (n=285) або ХТ на основі препаратів платини (n=287; 4 або 6 циклів) 1 раз на 3 тижні. У групі ХТ пацієнтам з неплоскоклітинним НДРЛ вводили цисплатин (75 мг/м² площі поверхні тіла) або карбоплатин (AUC6) + пеметрексед у дозі 500 мг/м² внутрішньовенно. Хворі на плоскоклітинний НДРЛ отримували цисплатин у дозі 75 мг/м² + гемцитабін у дозі 1250 мг/м² або карбоплатин (AUC5) + гемцитабін 1000 мг/м² внутрішньовенно. Пацієнтам, які отримували клінічну користь від терапії атезолізумабом, дозволялося продовжувати її після прогресування захворювання. Перехід у групу атезолізумабу пацієнтів з іншої групи не допускався.

Як первинна кінцева точка у відібраній за PD‑L1-статусом популяції (з якої були виключені пацієнти з мутаціями гена EGFR або транслокаціями ALK) виступала ЗВ. Вторинні кінцеві точки включали виживаність без прогресування (ВБП), оцінену дослідниками згідно з критеріями RECIST (версія 1.1); частота досягнення відповіді на лікування та її тривалість; а також ЗВ й оцінена дослідниками ВБП у заздалегідь визначених підгрупах залежно від рівня експресії PD‑L1 та мутаційного пухлинного навантаження.

! Як засвідчив аналіз отриманих результатів, у підгрупі пацієнтів з пухлинами «дикого» типу, які мали найвищу експресію PD‑L1, медіана ЗВ виявилася достовірно довшою – ​на 7,1 міс – ​на тлі лікування атезолізумабом порівняно з ХТ (20,2 проти 13,1 міс; стратифіковане відношення ризиків – ВР – ​для настання смерті 0,59; 95% довірчий інтервал – ​ДІ — 0,40‑0,89; P=0,01; рис. A).

Результати оцінки ЗВ у пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR та ALK), які мали високу або середню експресію PD‑L1, не перетнули заздалегідь визначену альфа-межу (медіана – ​18,2 міс у групі атезолізумабу та 14,9 міс у групі ХТ; стратифіковане ВР для настання смерті – ​0,72; 95% ДІ 0,52-0,99; P=0,04; рис. Б). Таким чином, згідно з планом статистичного аналізу, ЗВ у пацієнтів, які мали будь-який рівень експресії PD‑L1, формально не оцінювалася. Медіана ЗВ у цих пацієнтів складала 17,5 міс на тлі терапії атезолізумабом та 14,1 міс на тлі ХТ (стратифіковане ВР для настання смерті – ​0,83; 95% ДІ 0,65-1,07).

Рис. ЗВ у групах атезолізумабу та хіміотерапії

Оцінка ЗВ за методом Каплана – ​Меєра у пацієнтів із пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR або транслокацій ALK). А – ​висока експресія PD‑L1 – ​експресія PD‑L1 на поверхні як мінімум 50% клітин пухлини або щонайменше 10% імуноцитів, що інфільтрують пухлину. Б – ​висока або середня експресія PD‑L1 – ​експресія PD‑L1 на поверхні як мінімум 5% клітин пухлини або імуноцитів, що інфільтрують пухлину. НО – ​не оцінено

На момент припинення збору даних у 146 із 205 (71,2%) пацієнтів з пухлинами «дикого» типу, які мали високу експресію PD‑L1, відзначалося прогресування захворювання або було зафіксовано настання смерті. ВБП складала 8,1 міс у групі атезолізумабу та 5,0 міс у групі ХТ (стратифіковане ВР для прогресування захворювання або смерті – ​0,63; 95% ДІ 0,45-0,88). У пацієнтів, які мали високу або середню експресію PD‑L1, ВБП склала 7,2 міс у групі атезолізумабу та 5,5 міс у групі ХТ (стратифіковане ВР для прогресування захворювання або смерті – ​0,67; 95% ДІ 0,52-0,88).

Також у дослідженні було проаналізовано частоту досягнення відповіді на лікування та її тривалість. Серед пацієнтів з пухлинами «дикого» типу та високим рівнем експресії PD‑L1 частка осіб, у яких дослідники підтвердили відповідь на лікування, у групі атезолізумабу становила 38,3%, а у групі ХТ – ​28,6%. На момент припинення збору даних підтверджена відповідь на лікування зберігалася у 68,3% пацієнтів у групі атезолізумабу та лише у 35,7% пацієнтів у групі ХТ. При високій або середній експресії PD‑L1 підтверджена відповідь на лікування була констатована у 30,7% пацієнтів у групі атезолізумабу та у 32,1% пацієнтів у групі ХТ; при цьому підтверджена відповідь зберігалася у 70,6% пацієнтів у групі атезолізумабу та лише у 34,6% пацієнтів у групі ХТ. При аналізі узагальнених даних пацієнтів з будь-яким рівнем експресії PD‑L1 підтверджену дослідниками відповідь на лікування мали 29,2% хворих у групі атезолізумабу та 31,8% осіб у групі ХТ; при цьому вона також зберігалася у 70,4% пацієнтів у групі атезолізумабу та тільки у 33% пацієнтів у групі ХТ.

Таким чином, порівняно із комбінованою ХТ на основі препаратів платини лікування атезолізумабом сприяло достовірному збільшенню ЗВ у пацієнтів з НДРЛ та високим рівнем експресії PD‑L1 незалежно від гістологічного типу пухлини. Дослідження IMpower110 триває, і через певний час будуть представлені дані фінального аналізу ЗВ. На сьогодні у пацієнтів з пухлинами «дикого» типу (без мутацій EGFR та ALK), що отримували атезолізумаб, результати оцінки ЗВ відповідно до рівня експресії PD‑L1 аналогічні таким у дослідженні III фази KEYNOTE‑042, у якому порівнювали застосування пембролізумабу та ХТ. В обох дослідженнях найбільшу користь від лікування імунотерапевтичними препаратами отримували саме пацієнти з високим рівнем експресії PD‑L1.

Підготувала Інга Боброва

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 5 (66) 2020 р.