Найголовніше на симпозіумі з раку грудної залози в Сан-Антоніо

Щорічний симпозіум з раку грудної залози у Сан-Антоніо (США, SABCS, 5-9 грудня 2023 р.) є найбільшим монотематичним міжнародним онкологічним заходом. Він відбувся вже 46-й раз і зібрав понад 10 тисяч учасників. Зупинимося на головних повідомленнях, які уточнюють наші підходи до діагностики та лікування раку грудної залози (РГЗ), зокрема і на тих, що відкривають нові перспективи в боротьбі проти цього поширеного захворювання.

Центральною подією SABCS за традицією є меморіальна лекція William L. McGuire (один із засновників цього симпозіуму в 1977 р.), честь прочитати яку цього разу випала британському професорові Джеку Кузіку (Jack Cuzick), математикові за освітою. 

Досягнення Кузіка стосуються застосування фундаментальних наукових відкриттів у медичній практиці, зокрема в профілактичній медицині. Як статистик, який опрацьовував результати перших досліджень з ад’ювантної гормонотерапії РГЗ, Кузік помітив, що у пацієнтів, які отримували ад’ювантну терапію тамоксифеном, частота раку контралатеральної грудної залози знижувалася. Це спостереження спонукало Кузіка запропонувати профілактичний прийом тамоксифену для жінок із підвищеним ризиком розвитку РГЗ. Згодом з’ясована вища ефективність і безпека інгібіторів ароматази у цьому напрямі. Кузік є співавтором моделі прогнозування ризику розвитку РГЗ (модель Тайрера – Кузіка), а дані одного з досліджень, які він проводив, визначили мамографічну щільність як змінюваний біомаркер ризику. У 2017 р. за ці досягнення Кузік став командором ордена Британської Імперії – найвизначнішої нагороди Великої Британії. 

Цікавою ідеєю Кузіка є оцінювання рівня естрадіолу для розрахунку мінімальної ефективної профілактичної дози гормонотерапії з метою зниження токсичності (як це роблять кардіологи, оцінюючи рівень ліпопротеїдів низької щільності). Чи можна запровадити таке дослідження для пацієнтів з гормонопозитивним інвазивним РГЗ, тобто підібрати мінімальну дозу для ефективної гормонотерапії? Бо ж чому всі хворі у пременопаузі отримують 20 мг тамоксифену? На SABCS-2023 Джек Кузік заявив: «Для мене велика честь отримати цю нагороду. Це був довгий, але надзвичайно цікавий шлях від чистої математики до профілактики раку. Було досягнуто значного прогресу, але РГЗ все ще залишається найпоширенішим раком у жінок, і ще багато чого потрібно зробити».

Загальною тенденцією останніх років щодо ролі хірургії та променевої терапії в лікуванні РГЗ є деескалація, тобто зменшення обсягу оперативних втручань чи показань до опромінення. На SABCS-2023 було кілька важливих повідомлень на цю тему. 

У попередніх дослідженнях показано, що відсутність завершеної аксилярної дисекції лімфатичних вузлів (cALND) після позитивної біопсії сторожового лімфатичного вузла у пацієнтів із клінічно негативним РГЗ (тобто досягненням повної патоморфологічної ремісії – pCR) не впливає на виживаність порівняно з рутинною cALND під час органозбережних операцій з подальшим опроміненням усієї грудної залози або пахвових ділянок, незалежно від типу операції на залозі. Однак у цих попередніх дослідженнях було недостатнє представництво пацієнтів, які перенесли мастектомію, а не органозбережну операцію. 

Рандомізоване дослідження SENOMAC, яке розпочалося ще у 2015 році, мало на меті поглибити базу знань про доцільність деескалації для пацієнтів, які перенесли мастектомію, хворих із більшими пухлинами та пацієнтів з екстракапсулярним ураженням сторожових лімфатичних вузлів. У дослідження включили 2539 пацієнтів з первинним РГЗ стадій cT1-3cN0 з одним або двома макрометастазами у сторожових лімфатичних вузлах. 1204 пацієнтам контрольної групи провели cALND, а 1335 пацієнтам не проводили. Більшість (84,7%) пацієнтів мали макрометастази в одному сторожовому лімфатичному вузлі, а приблизно одна третина (34,3%) мали екстранодальне поширення. Приблизно дві третини (63,8%) учасників дослідження перенесли органозбережну операцію, решта (36,2%) – мастектомію. Абсолютна більшість (майже 90%) пацієнтів обох груп отримувала ад’ювантну променеву терапію. Результати не показали статистично значущої різниці частоти рецидивів (8,0 проти 7,1%) або 5-річної безрецидивної виживаності (88,7 проти 89,7%) між контрольною та досліджуваною групами (відносний ризик – ВР – 0,89). Автори зауважили важливість тривалого спостереження, враховуючи високу частку (86,6%) люмінального раку А типу (J. de Boniface, GS02-06). Аналізуючи в дискусії результати дослідження SENOMAC, Річард Дж. Блейчер зробив висновок, що вони дають підстави уникнути негативних наслідків пахвової дисекції, яка не приносить користі багатьом пацієнтам.

Відомо, що ад’ювантне опромінення регіонарних лімфатичних вузлів може викликати низку ускладнень, таких як біль, втома, лімфедема та негативний вплив на реконструкцію грудної залози. У дослідженні NSABP B-51/RTOG 1304 (всього включена 1641 пацієнтка, у яких перед неоад’ювантною хіміотерапією було підтверджене ураження регіонарних лімфатичних вузлів, що стало pN0 після радикальної операції) оцінювали роль опромінення грудної стінки з регіонарними лімфатичними вузлами після мастектомії або опромінення грудних залоз і регіонарних лімфатичних вузлів після органозбережної операції (Regional Nodal Irradiation – RNI). В досліджуваній групі RNI не проводили. З’ясувалося, що віддалені результати в обох групах не відрізнялися: 91,8% хворих у групі без RNI та 92,7% у групі RNI не мали рецидивів інвазивного РГЗ через 5 років після операції, а 94,0% пацієнтів у групі без RNI та 93,6% у групі RNI були живими через 5 років. Автори зазначили потенційне обмеження цього дослідження, бо спостерігалося менше рецидивів РГЗ, ніж очікувалося. Тобто необхідний триваліший період спостереження для більш обґрунтованих висновків (E. Mamounas, GS2-07).

Ще один підхід до деескалації продемонстровано за результатами дослідження Mammo-50, яке покликане визначити оптимальну частоту та тривалість мамографічного спостереження. Дослідження включало 5235 жінок віком 50 років і старших, які пройшли курс лікування інвазивного або неінвазивного РГЗ та після операції у яких минуло 3 роки. Пацієнтки були випадковим чином розподілені у групи щорічної мамографії (n=2618) або менш частої мамографії (n=2617). У групі менш частої мамографії пацієнткам проводили цю процедуру через кожні 2 роки після органозбережного втручання (n=2099) і кожні 3 роки після мастектомії (n=518). Окремо відзначено, що 35% пацієнток пропустили заплановану мамографію через пандемію COVID-19. При медіані спостереження 5,7 року 343 (7%) пацієнтки померли: 116 від РГЗ, 93 від іншого раку та ще 134 з інших причин. Загалом у 345 (7%) пацієнток був рецидив інвазивного РГЗ, а у 252 (5%) – нова злоякісна пухлина поза грудною залозою. Група проведення мамографії з меншою частотою не поступалася групі щорічної мамографії щодо виживаності при РГЗ, інтервалу без рецидивів і загальної виживаності (ЗВ). П’ятирічна виживаність становила 98,1% у групі щорічної мамографії та 98,3% у групі менш частої мамографії (ВР 0,92; 95% довірчий інтервал – ДІ – 0,64-1,32; p<0,0001). Безрецидивна виживаність через 5 років становила 94,1% у групі щорічної мамографії та 94,5% у групі менш частої мамографії (ВР 1,00; 95% ДІ 0,81-1,24). При оцінюванні якості життя 30% пацієнтів повідомили про відсутність дистресу, 46% – про низький рівень дистресу, 18% мали середній рівень дистресу та 6% – високий рівень дистресу. Тенденції до дистресу істотно не відрізнялися між групами. На думку доповідача, дослідження Mammo-50 надає докази для змін у клінічній практиці, зокрема зниження частоти мамографії після лікування РГЗ (J. Dunn, GS03-02).

Кілька важливих повідомлень стосувалося ролі імунотерапії при ранній стадії РГЗ. Клініцисти з інтересом очікували проміжних результатів фактично першого великого дослідження щодо ролі ад’ювантної імунотерапії при РГЗ. Таким стало ALEXANDRA/Impassion030 (рандомізовано 2199 хворих на тричі негативний РГЗ), в ньому порівнювали ефективність стандартної ад’ювантної хіміотерапії (антрацикліни з циклофосфамідом через кожні 2 тижні, а згодом – паклітаксел щотижня 12 разів) з її комбінацією з атезолізумабом (упродовж 1 року). Зауважимо, що в дослідженні брало участь 17 українських клінік. При медіані спостереження приблизно 25 місяців істотної різниці між групами не виявлено: інвазивні рецидиви виникали в 11,5% пацієнтів групи атезолізумабу й хіміотерапії та 10,2% у групі лише хіміотерапії (ВР 1,12; 95% ДІ 0,87-1,45; р=0,37). Крім того, був відсутній будь-який вплив атезолізумабу на ЗВ, що визначена вторинною кінцевою точкою (ВР 1,20; 95% ДІ 0,82-1,75). Однак зазначимо, що ці дані були незрілими, бо спостерігали лише 5% таких подій у загальній групі дослідження. Таким чином, результати глобального дослідження ALEXANDRA/IMpassion030 не підтверджують доцільності додавання інгібітора імунних контрольних точок PD-L1 до ад’ювантної хіміотерапії після первинної операції з приводу раннього тричі негативного РГЗ, а радше сприяють покращенню розуміння оптимального використання імунотерапії у цих пацієнтів. За висновком доповідача, схоже, що не тільки для тричі негативного РГЗ, а й для інших типів пухлин неоад’ювантне застосування імунотерапії є кращим підходом. Можливо, трансляційні дані з цього дослідження допоможуть науковцям зрозуміти, чому це так (M. Ignatiadis, GS01-03). Імовірно, ефективність імунотерапії залежить від класу препарату, через що очікуються результати дослідження S1418, де в ад’ювантному режимі застосовували комбінацію хіміотерапії з анти-PD-1 препаратом пембролізумабом.

Ще раніше повідомлялося про ефективність пембролізумабу в неоад’ювантному режимі (див. «Новини з конгресу ESMO-2023» у Медичній газеті «Здоров’я України» № 5, 2023, стор. 10-13). На SABCS-2023 оприлюднили оновлені результати дослідження KEYNOTE-522. Зокрема, за даними 5-річного спостереження ще раз підтверджено поліпшення виживаності без подій (EFS) при тричі негативному РГЗ після застосування пембролізумабу (до операції разом з хіміотерапією, а після операції – лише використання пембролізумабу сумарно упродовж 1 року). При середньому періоді спостереження 63,1 місяця 5-річна EFS становила 81,3% в досліджуваній групі порівняно з 72,3% у тих, хто отримував стандартну хіміотерапію (ВР 0,63; 95% ДІ 0,49-0,81). Крім того, дослідники оцінювали EFS за початковою стадією захворювання у пацієнтів із pCR та без неї. У пацієнтів з РГЗ ІІ стадії та pCR 5-річна EFS становила 94,2 і 89,8% у групах пембролізумабу та хіміотерапії відповідно (ВР 0,56; 95% ДІ 0,30-1,06). Ці показники становили 69,2 і 59,1% відповідно у пацієнтів без pCR (ВР 0,67; 95% ДІ 0,46-0,97). Для пацієнтів із III стадією захворювання, у яких досягалася pCR, 5-річна EFS становила 85,1 і 81,4% у групах пембролізумабу та хіміотерапії (ВР 0,80; 95% ДІ 0,34-1,87). У пацієнтів без pCR ці показники становили 46,8 і 38,2% відповідно (ВР 0,86; 95% ДІ 0,55-1,34; P. Schmid, LBO1-01). Зауважимо, що клініцисти з нетерпінням очікують результатів щодо ЗВ при застосуванні такого лікування. Крім того, було б дуже цікаво знати вплив мутаційного статусу генів BRCA1/2 на ефективність імунотерапії, особливо у хворих без pCR, у яких в ад’ювантному режимі інгібітор PARP олапариб може бути ефективнішим.

У дослідженні KEYNOTE-756 (у ньому брали участь 11 українських клінік) вивчали роль неоад’ювантної імунотерапії пембролізумабом при гормонопозитивному HER2-негативному РГЗ. Знову (як і на ESMO-2023) повідомлявся ефект лише щодо частоти pCR. Нові дані аналізу підгруп, представлені на SABCS-2023, показали, що в розбивці за стадією захворювання у пацієнтів з ІІ стадією, які отримували пембролізумаб (n=399), pCR спостерігалася у 25,8 проти 16,7% осіб, котрі отримували хіміотерапію разом з плацебо (n=408; ∆9,1; 3,5-14,8). У підгрупі пацієнтів з ІІІ стадією прийом пембролізумабу (n=236) забезпечував pCR у 21,6% хворих проти 13,6% у групі плацебо (n=235; ∆8,0; 1,1-14,9). У пацієнтів із клінічним ураженням лімфатичних вузлів на початку лікування спостерігалася вища частота pCR при застосуванні пембролізумабу (n=570), ніж плацебо (n=582) – 25,1 і 15,8% відповідно (∆9,3; 4,6-13,9). У підгрупі пацієнтів із негативним статусом лімфатичних вузлів 16,9% тих, хто отримував пембролізумаб (n=65), досягли pCR проти 13,1% тих, хто отримував плацебо (n=61; ∆3,8; -9,2-16,7). Перевага, отримана від пембролізумабу, зростала зі збільшенням експресії PD-L1. У групі пацієнтів із комбінованим позитивним показником (CPS) <1 пембролізумаб (n=153) дав змогу досягти pCR 7,2% хворих проти 2,6% у групі плацебо (n=154; ∆4,5; -0,4-10,1). У пацієнтів із PD-L1 CPS у діапазоні від 1 до 9 частота pCR, досягнута за допомогою пембролізумабу (n=229) і плацебо (n=230), становила 15,7 і 9,1% відповідно (∆6,4; 0,4-12,7). У пацієнтів із PD-L1 CPS ≥10 частота pCR, досягнута за допомогою прийому пембролізумабу (n=253), становила 42,3 проти 29,0% для плацебо (n=259; ∆13,2; 4,9-21,4). У підгрупі пацієнтів із найвищою експресією PD-L1 – CPS ≥20 – частота pCR, яку забезпечували прийом пембролізумабу (n=125) і плацебо (n=129), становила 53,6 і 36,4% відповідно (∆17,4; 5,1-29,1). 

Цікаве для клініцистів спостереження полягає в тому, що пацієнти, які отримували менші за заплановані дози хіміотерапії, мали нижчі показники pCR, хоча вони покращувалися за допомогою пембролізумабу незалежно від дози хіміотерапії (F. Cardoso, GS01-02). Тепер очікуються результати щодо впливу поліпшення pCR на EFS, а згодом і на ЗВ у хворих на гормонопозитивний РГЗ. Іншою важливою ще не з’ясованою проблемою є біомаркери (чи їх комбінація), які мають значення для прогнозування досягнення pCR та EFS.

На конгресі ASCO-2023 вперше повідомили, що за результатами дослідження NATALEE додавання інгібітора CDK4/6 рибоциклібу (у дозі 400 мг щодня упродовж 3 років) до інгібіторів ароматази в ад’ювантному режимі знизило ризик виникнення інвазивного захворювання або смерті на 25,1% у пацієнтів з гормонопозитивним HER2-негативним РГЗ ранньої стадії. За оновленими даними, представленими на SABCS-2023, перевага рибоциклібу майже ідентична – 25,2% (причому медіана спостереження збільшилася на 5,6 місяця і склала 33,3 місяця). 

Найцікавіша дискусія на SABCS-2023 стосувалася конкуренції двох препаратів з групи інгібіторів CDK4/6 – рибоциклібу й абемациклібу – в ад’ювантній гормонотерапії. Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США (FDA) ще 3 березня 2023 р. зареєструвало це показання для абемациклібу (за результатами дослідження monarchE, у якому брало участь 7 українських центрів), а станом на 18.02.2024 р. схвалення для рибоциклібу ще немає. Зауважимо, що абемацикліб не зареєстрований в Україні ні для паліативного, ні для ад’ювантного лікування. Але тепер, коли багато наших пацієнток лікуються за кордоном, нерідко зустрічаємося з рекомендаціями щодо застосування цього препарату. Тому вважаємо, що дискусія, яка стосується не лише клінічних, а й економічних показників, буде цікавою для українських онкологів. Експерти зауважили, що на підставі результатів дослідження NATALEE виробник рибоциклібу намагається відібрати частку ринку абемациклібу в ад’ювантній терапії і навіть розширити її. 

У дослідження абемациклібу monarchE (тривалість ад’ювантної терапії 2 роки, тобто коротша порівняно з рибоциклібом) включали пацієнтів з РГЗ ІІ-ІІІ стадій з ураженням лімфатичних вузлів, тоді як у NATALEE – і без такого ураження. За даними оновленого аналізу рибоцикліб покращив виживаність без інвазивного захворювання (IDFS) на 27,7% у пацієнтів з негативними вузлами. Це менше порівняно з раніше зареєстрованими 37%, але краще, ніж ефект препарату в популяції з позитивними вузлами. Раніше у дослідженні monarchE абемацикліб показав перевагу щодо IDFS 30% у пацієнтів із позитивними вузлами. Охоплення хворих з негативними вузлами може дати рибоциклібу ключову перевагу над абемациклібом, бо популяція потенційних пацієнтів для ад’ювантної терапії приблизно у два-три рази більша. Але оскільки хворі з негативними вузлами мають відносно низький ризик рецидиву, експерти вважають, що для зміни практики потрібна істотніша користь від нового режиму лікування. Це особливо стосується економічної доцільності. У дослідженні NATALEE у 9,4% пацієнтів з негативними вузлами в контрольній групі відбувся рецидив інвазивного раку через три роки. Рибоцикліб знизив трирічну IDFS до 6,8% у пацієнтів цієї підгрупи. Рибоцикліб сприяв покращенню IDFS на 30,0 і 24,5% при ІІ і ІІІ стадії РГЗ (у попередньому аналізі – 24 і 26% відповідно). Ризик віддаленого захворювання при застосуванні рибоциклібу зменшився на 25,1%. У представленому на SABCS-2023 проміжному аналізі ЗВ рибоцикліб знизив ризик смерті на 11,8%. Незважаючи на незрілість даних, цей показник різко знизився, бо на ASCO-2023 повідомляли про зменшення ризику смерті аж на 24,1%. Аналіз результатів monarchE на SABCS-2022 показав, що абемацикліб знизив ризик смерті лише на 7,1% після спостереження з медіаною тривалості 42 місяці. Однак дані щодо ЗВ у дослідженні NATALEE залишаються дуже незрілими – загалом менше 3,5% з 5100 пацієнтів померли (G. Hortobagyi, GS03-03).

Упродовж останнього часу молоді пацієнтки все частіше цікавляться можливістю завагітніти при РГЗ. Це складна проблема, яку слід розглядати із залученням лікарів – генетиків. Зупинимося на двох дослідженнях у цьому напрямі, результати яких повідомлялися на SABCS-2023. 

POSITIVE – проспективне міжнародне багатоцентрове дослідження з однією групою жінок у пременопаузі з гормонопозитивним РГЗ I-III стадій, які бажали завагітніти. Після завершення ад’ювантної гормонотерапії протягом 18-30 місяців жінки мали змогу зробити дворічну перерву в лікуванні, щоб забезпечити можливість зачаття, після чого рекомендувалося відновити гормонотерапію. Дослідники виявили, що 74% пацієнток завагітніли після призупинення терапії та мали подібні результати захворювання, як і пацієнтки, які продовжували гормонотерапію. У вторинному аналізі дослідники зосередилися на пацієнтках у POSITIVE, які пройшли курс збереження фертильності, наприклад, заморожування яйцеклітин або інші допоміжні репродуктивні технології (ART). З’ясовано, що понад 82% пацієнток у цьому дослідженні завагітніли, а використання ART не призвело до підвищення частоти рецидиву РГЗ. Перенесення кріоконсервованих ембріонів було найефективнішим для забезпечення вагітності в цій групі хворих. У пацієнток молодшого віку (до 35 років) вагітність наставала за коротші терміни. Дослідники вважають, що ці результати дають пацієнткам з гормонопозитивним РГЗ впевненість у тому, що збереження фертильності та ART не призводить до підвищення частоти рецидиву раку принаймні при трирічному спостереженні. Хоча це обнадійливі дані, але доцільне довгострокове спостереження (H. Azim, GS02-11).

Інше ретроспективне дослідження італійських онкологів включало 4732 пацієнтки віком до 40 років, у яких з 2000 по 2020 р. був діагностований РГЗ I-III стадії. Пацієнтки мали спадкові мутації генів BRCA1 та/або BRCA2. Після діагностики та лікування 659 пацієнток з цієї групи завагітніли. Учасниці з когорти вагітних частіше, ніж з когорти невагітних, мали тільки мутацію гена BRCA1 (73,3 проти 62,6%), були молодшими на момент діагностування РГЗ (медіана віку 30 проти 35 років), не мали уражених лімфатичних вузлів (62,5 проти 52,1%) і мали гормононегативний РГЗ (66,7 проти 52,3%). За пацієнтками спостерігали в середньому 7,8 року. Кумулятивна частота настання вагітності упродовж 10 років склала 22%. Медіана часу від діагностики РГЗ до зачаття становила 3,5 року, а 27,8% вагітностей настали через 5 років. Загалом медіана віку настання вагітності становила 34,7 року; 79,2% пацієнток мали спонтанну вагітність без застосування допоміжних репродуктивних технологій, 79,7% народили дитину. Мимовільний аборт стався у 9,7% пацієнток, у 6,9% – штучний. Більшість пацієнток (86,3%) не мали ускладнень вагітності. Загалом рівень ускладнень вагітності відповідав або був навіть нижчий, ніж очікувалося у здорових жінок із загальної популяції. У первинному аналізі не було істотної різниці у виживаності без захворювання між когортами вагітних та невагітних. У вторинному аналізі когорта вагітних мала значно кращу виживаність без захворювання, ніж когорта невагітних (ВР 0,63; 95% ДІ 0,53-0,74). Пацієнтки в когорті вагітних, крім того, мали значне покращення ЗВ. Доповідач зазначив, що результати дослідження надають обнадійливі докази для консультування щодо онкофертильності молодих носійок мутацій генів BRCA, зацікавлених у настанні вагітності після діагностики та лікування РГЗ. Зачаття після належного лікування та спостереження з приводу РГЗ більше не повинно бути протипоказаним для молодих жінок з мутаціями генів BRCA (M. Lambertini, GS02-13).

Упродовж останніх років медико-генетичне консультування хворих стало стандартом у лікуванні хворих на РГЗ (особливо пацієнток молодого віку, а також із тричі негативним РГЗ). Ще перед початком лікування їм пропонують виконати тест на наявність спадкових мутацій принаймні у генах BRCA1 та BRCA2. У зв’язку з підвищеним ризиком метахронного ураження грудної залози (зокрема протилежної) їм рекомендують проводити двобічну мастектомію. На SABCS-2023 повідомлено віддалені результати великого ретроспективного дослідження, що включало 2482 пацієнтки з 11 країн, які мали РГЗ I-III стадії та патогенний варіант BRCA1. Середній вік пацієнток на момент діагностування РГЗ становив 43,1 року; 46,0% перенесли однобічну мастектомію, 34,3% – органозбережну операцію і 19,7% – двобічну мастектомію. Неочікувано з’ясувалося, що двобічна мастектомія порівняно з органозбережним втручанням не призводила до істотного зниження смертності в цій популяції пацієнтів (ВР 0,83; р=0,52). П’ятнадцятирічна виживаність становила 86,2% при органозбереженні, 78,7% при однобічній мастектомії та 88,7% при двобічній мастектомії. Однак у жінок, які перенесли двобічну мастектомію, значно рідше діагностували рак контралатеральної грудної залози під час спостереження – 0,8 проти 10,8% у групі органозбереження і 11,4% у групі однобічної мастектомії (p<0,0001). А жінки, у яких розвинувся контралатеральний РГЗ, мали вдвічі більше шансів померти. Підсумовуючи отримані дані, дослідники повідомили, що планують збільшити вибірку хворих до 6000 і продовжити спостереження, щоб пояснити неочікувані результати. Разом з тим дослідники вважають, що нема підстав для зміни усталених рекомендації щодо двобічної мастектомії для жінок з патогенним варіантом BRCA1, особливо молодих пацієнток, через високий ризик розвитку другого раку (а найчастіше це тричі негативний РГЗ із несприятливим прогнозом). Слід також розглянути вплив інших методів лікування (олапариб, оваріектомія), які, як було показано раніше, поліпшують ЗВ (K. Metcalfe, GS02-04). 

Важливими для щоденної практики є оновлені результати тривалого спостереження (медіана 8,4 року) у дослідженні KATHERINE, у якому порівнювали ад’ювантну терапію адо-трастузумабом емтанзином (T-DM1) з трастузумабом у пацієнток з раннім HER2-позитивним РГЗ, які мали залишкове інвазивне захворювання після неоад’ювантної хіміотерапії та антиHER2-таргетної терапії. T-DM1 став першим засобом, який забезпечував покращену виживаність у цій ситуації (FDA зареєструвало це показання ще у 2018 р.). У представленому на SABCS-2023 аналізі T-DM1 значно покращив як IDFS, так і ЗВ. П’ятирічна ЗВ становила 91,4% для T-DM1 і 87,7% для трастузумабу, а 7-річна ЗВ – 89,1 і 84,4% відповідно (ВР 0,66; 95% ДІ 0,51-0,87; р=0,0027). Абсолютна користь для ЗВ через 7 років сягала 4,7%, тобто з часом вона не зменшувалася. Частота IDFS через 5 років становила 84,4% для T-DM1 і 72,2% для трастузумабу. Частота IDFS за 7 років дорівнювала 80,8 і 67,1% відповідно (ВР 0,54; 95% ДІ 0,44-0,66; р<0,0001). Абсолютна користь щодо IDFS через 7 років становила 13,7% (рис. 1). Спостереження за хворими триває для остаточного аналізу ЗВ (S. Loibl GS03-12).

Рис. 1. Фінальні результати дослідження KATHERINE щодо IDFS

Зупинимося на кількох дослідженнях щодо лікування занедбаного РГЗ.
У дослідженні II фази KEYLYNK-009 загалом 460 хворих на занедбаний тричі негативний РГЗ (серед 122 центрів 12 з України) отримали індукційну терапію пембролізумабом разом з хіміотерапією на основі препарату платини. Учасники, які досягли повної відповіді, часткової відповіді або стабілізації захворювання (n=271), були випадковим чином розподілені у співвідношенні 1:1 для продовження підтримуючої терапії комбінацією пембролізумабу з олапарибом або з хіміотерапією. Первинна кінцева точка виживаність без прогресування (ВБП; ВР 0,98; р=0,4556) і ЗВ (ВР 0,95) не була досягнута при застосуванні комбінацій пембролізумаб + олапариб порівняно з пембролізумаб + хіміотерапія. Середня тривалість ВБП була подовжена при застосуванні олапарибу у пацієнтів з мутацією генів BRCA (причому ця мутація оцінювалася у пухлині), але не у хворих з експресією PD-L1 із CPS ≥10. Подібна тенденція була повідомлена щодо ЗВ. Дослідники спостерігали менше побічних ефектів, пов’язаних з лікуванням, при застосуванні пембролізумабу й олапарибу порівняно з хіміотерапією (84,4 проти 96,2%). Таким чином, підтримуюча терапія комбінацією пембролізумаб + олапариб показала подібні результати ефективності порівняно з продовженням хіміотерапії з пембролізумабом, але зумовлювала сприятливіший профіль безпеки (H. Rugo, GS01-05). 

У дослідженні II фази ATRACTIB (n=100) в аналогічній групі пацієнтів «партнером» хіміотерапії паклітакселом з імунотерапією (анти-PD-L1 атезолізумаб) був антиангіогенний засіб бевацизумаб. Це мало особливе значення, оскільки більшість пацієнтів, включених у це дослідження, мали PD-L1-негативні пухлини. Медіана ВБП склала 11 місяців, що свідчило про значну затримку прогресування раку порівняно з попередніми даними щодо подібних груп хворих в інших дослідженнях. Вражає те, що в 63% пацієнтів лікування було ефективним (у 13% – повна відповідь і 50% – часткова відповідь; медіана тривалості відповіді 10 місяців). Клінічна користь спостерігалася в 79% пацієнтів. Дослідники вважають, що поєднання імунотерапії, антиангіогенної терапії та хіміотерапії продемонструвало керований профіль безпеки та заслуговує на подальші дослідження в пацієнтів із занедбаним PD-L1-негативним тричі негативним РГЗ (M. Gion, PS16-02).

Хоча, як зазначалося раніше, абемацикліб не зареєстрований в Україні, варто зупинитися на остаточних результатах дослідження MONARCH 3. У ньому оцінювали ефективність цього препарату в комбінації з інгібітором ароматази порівняно з лише інгібітором ароматази як першої лінії лікування для пацієнток у постменопаузі з гормонопозитивним HER2-негативним поширеним або метастатичним РГЗ. Після 8 років спостереження з’ясовано, що медіана ЗВ жінок, які приймали абемацикліб з інгібітором ароматази, становила понад 5,5 року. Цей показник збільшився на 13,1 місяця порівняно з контрольною групою (66,8 проти 53,7 місяця), але статистичної значущості для загального результату виживаності не було досягнуто (ВР 0,804; 95% ДІ 0,637-1,015; р=0,0664). Для хворих з метастазами у вісцеральних органах медіана ЗВ подовжилася на 14,9 місяця у групі абемациклібу порівняно з контрольною групою (63,7 проти 48,8 місяця). Цей результат включав тих жінок, у яких РГЗ поширився на печінку або легені. Результати ЗВ для цієї субпопуляції також не були статистично значущими (ВР 0,758; 95% ДІ 0,558-1,030; р=0,0757; S. Johnston, GS01-12).

Ці дані дуже важливі для щоденної практики, бо раніше у подібних дослідженнях інший інгібітор CDK4/6 – рибоцикліб – показав статично достовірне поліпшення ЗВ, тоді як щодо палбоциклібу поліпшення ЗВ не було статистично достовірним.

У цьому стосунку цікавим є дослідження PARSIFAL, у якому в аналогічній групі пацієнтів порівнювали летрозол з фулвестрантом (обидва в комбінації з палбоциклібом). Дослідження не продемонструвало покращення ВБП при застосуванні комбінації палбоцикліб + фулвестрант порівняно з палбоцикліб + летрозол із медіаною періоду спостереження 2,7 року. У PARSIFAL-LONG розширено оцінку ефективності дослідження PARSIFAL із медіаною спостереження 5,0 року. Усього було охоплено 389 хворих, що становило 80,5% усіх пацієнтів, які спочатку були включені до PARSIFAL. Серед них у 86 (22,1%) пацієнтів спостерігалося прогресування протягом першого року лікування (раннє прогресуюче захворювання) із медіаною ЗВ 24 місяці. У решти 303 (77,9%) пацієнтів, які отримували схеми на основі палбоциклібу, не було прогресування через 12 місяців, і в цій групі медіана ЗВ склала аж 81,5 місяця. Тобто раннє прогресування (менше ніж через 12 місяців) на тлі лікування з палбоциклібом є сильним предиктором ЗВ. Доповідач підкреслив, що після об’єднання двох груп показники ЗВ та ВБП збігаються з такими для інших інгібіторів CDK4/6 (A. Llombart-Cussac, RF01-03; рис. 2).

Рис. 2. ВБП та ЗВ при застосуванні схем летрозол + палбоцикліб проти фулвестрант + палбоцикліб у дослідженні PARSIFAL

Поєднання терапії інгібіторами CDK4/6 з гормонотерапією є поточним стандартом лікування пацієнтів з гормонопозитивним занедбаним РГЗ. Однак розвиток резистентності до цього дублету майже неминучий. Таким чином, наявна потреба в додатковій терапії для пацієнтів із резистентністю до вказаної комбінації. Це особливо стосується когорти пацієнтів з ранніми (менше ніж за 12 місяців після закінчення ад’ювантної терапії) рецидивами, у яких, як відомо, вказаний дублет неефективний. 

Дані доклінічних досліджень показали синергічний протипухлинний ефект інгібіторів PI3K у поєднанні з інгібіторами CDK4/6 та гормонотерапією. У дослідженні III фази INAVO120 порівнювали новий інгібітор PI3K інаволісиб у комбінації з палбоциклібом і фулвестрантом проти плацебо з палбоциклібом і фулвестрантом у пацієнтів із мутацією гена PIK3CA, у яких виникав рецидив під час ад’ювантної гормонотерапії або менше ніж через 12 місяців після її закінчення. Ключовим критерієм включення в дослідження був задовільний контроль рівня глюкози в крові. Після спостереження медіаною 21,3 місяця медіана ВБП становила 15,0 місяця у групі інаволісибу проти 7,3 місяця в групі плацебо (ВР 0,43; p<0,0001). ВБП у групі інаволісибу через 6; 12 та 18 місяців становила 82,9; 55,9 та 46,1% відповідно порівняно з 55,9; 32,6 та 21,1% у групі плацебо. Аналіз проміжної ЗВ показав тенденцію до переваги триплету з інаволісибом над дублетом (ВР 0,64). Загальний рівень відповіді та рівень клінічної користі також були вищими у разі застосування триплету (K. Jhaveri, GS03-13; рис. 3).

Рис. 3. ВБП при використанні схеми фулвестрант + палбоцикліб ± інаволісиб у дослідженні INAVO120

Таким чином, повідомлені на SABCS-2023 результати клінічних досліджень демонструють подальший прогрес щодо поліпшення ефективності лікування РГЗ. До деяких із цих досягнень причетні й українські онкологи. Сподіваємося, що завдяки успіхам ЗСУ ми зможемо відновити участь у клінічних дослідженнях на благо наших пацієнтів і світової онкології.

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 1 (87) 2024 р.