Гостра серцева недостатність: сучасні рекомендації та перспективні напрями фармакологічного лікування

Гостра серцева недостатність (ГСН) – ​це стан, для якого характерний швидкий розвиток нових або погіршення вже наявних симптомів у пацієнтів із серцевою недостатністю (СН), здебільшого пов’язаних із системним венозним застоєм. Відомо, що серед осіб віком понад 65 років ГСН є найчастішою причиною незапланованої госпіталізації в усьому світі (Arrigo et al., 2020). Пропонуємо до вашої уваги огляд основних сучасних фармакотерапевтичних методів і підходів до лікування пацієнтів із ГСН, представлених у статті B. Deniau et al. «Acute heart failure: current pharmacological treatment and perspectives» видання European Heart Journal (2023; 44 [44]: 4634‑4649).

Лікування ГСН залежить від тяжкості стану, провокувального чинника, супутніх захворювань у такого хворого. У таблиці представлено узагальнені оновлені рекомендації Європейського товариства кардіологів (ESC, 2021) та Американської колегії кардіологів, Об’єднаного комітету з практичних настанов Американської асоціації серця та Американського товариства із серцевої недостатності (ACC/AHA/HFSA, 2022) щодо лікування ГСН (McDonagh et al., 2021; Heidenreich et al., 2022; Desai et al., 2017; Felker et al., 2011). Настанови щодо ведення пацієнтів систематизовані за принципом ступеня ефективності та доцільності втручань. Клас рекомендації І – ​рекомендовано або показано; ІІа – ​варто застосовувати; ІІb – ​можна застосовувати; ІІІ – ​не рекомендовано. Рівень доказовості A – ​дані ґрунтуються на результатах численних рандомізованих клінічних досліджень (РКД) або метааналізах; B – ​на результатах одного РКД або великих нерандомізованих дослід­жен­нях; C – ​є спільна думка експертів та/або результати невеликих досліджень, ретроспективних досліджень, реєстрів.

Визначення причини гострої серцевої недостатності

Лікування ГСН відрізняється залежно від причин, які її спровокували. Серед найчастіших причин ГСН: гострий коронарний синдром, гіпертензивний криз, тахіаритмії або тяжка брадикардія / порушення провідності, гострі механічні причини (легенева емболія), інфекція (міокардит та/або ендокардит) і тампонада серця (McDonagh et al., 2021). Рідше до ГСН призводять захворювання клапанів, перинатальна кардіоміопатія, гіпертонічна хвороба та патології щитоподібної залози.

Деконгестивна терапія

Мета протизастійної терапії – ​досягнення еуволемії. Діуретики є основою протизастійної терапії. Визначення оптимальної діуретичної стратегії залишається складним завданням, особливо в разі погіршення функції нирок, резистентності до діуретиків та електролітних порушень (Mullens et al., 2019). Попри застосування в/в петльових діуретиків, багатьох пацієнтів виписують із залишковими ознаками гіперволемії – ​сильним предиктором небажаних наслідків (Arrigo et al., 2020). Нині запропоновано метод послідовної нефрональної блокади (як найефективніша деконгестивна стратегія), що може послабити адаптацію канальців до петльових діуретиків. Однак переконливих доказів щодо оптимального вибору діуретиків, схеми дозування та шляху введення нині бракує (Mullens et al., 2019; McDonagh et al., 2021; Heidenreich et al., 2022).

Відповідь на терапію діуретиками

Зменшення маси тіла, загальна втрата рідини або загальний об’єм виділення сечі після введення петльових діуретиків розцінюють як сприятливу відповідь на діуретичний і натрій­уретичний ефекти терапії. Резистентність до лікування діуретиками – ​незадовільна швидкість діурезу / натрій­урезу, попри адекватний режим введення діуретика у пацієнта з гіпер­волемією (Cox et al., 2022).

Для оцінювання відповіді на терапію діуретиків часто використовують загальний об’єм виведеної рідини та зміну маси тіла. Втім, до уваги беруть лише загальну кількість рідини в організмі, а не накопичення позаклітинного натрію. Оскільки метою терапії діуретиками є усунення надлишку натрію (і спричиненого ним надлишку води), перспективним є вимірювання вмісту натрію в сечі як кращого показника відповіді на діуретик (Ferreira et al., 2017; Brinkley et al., 2018).

Дослід­жен­ня вмісту натрію в сечі, взятого через 1‑2 години після болюсного введення петльового діуретика, має гарну кореляцію із загальним виділенням натрію сечею за 6 ­годин безперервного збору сечі (Testani et al., 2016). Зокрема, досліджен­ня вмісту натрію в сечі після першого введення петльових діуретиків як маркера ефективності терапії діуретиками нині включено до в Європейської рекомендації з діагностики та ліку­вання СН (McDonagh et al., 2021).

Діуретики

Рекомендовано використовувати в/в петльові діуретики, оскільки через набряк кишківника при ГСН абсорбція препаратів за перорального застосування буде знижена (McDonagh et al., 2021; Mullens et al., 2019). Ключове значення має визначення оптимального дозування та часу введення в/в петльових діуретиків. Як відомо, понад 95% петльових діуретиків зв’язуються з альбуміном, тому за гіпо­альбумінемії відбувається зниження секреції останніх канальцями нирок і зменшення діуретичного ефекту.

За рекомендаціями ESC (2021) щодо лікування ГСН важ­ливо брати до уваги попереднє застосування діуретиків у пацієнтів: 1) які раніше не отримували діуретики, мають отримувати дозу в/в фуросеміду щонайменше 20‑40 мг його еквіваленту; 2) із наявною нирковою дисфункцією, яка пов’язана зі зсувом вниз і вправо на кривій доза–реакція, слід застосовувати вищі дози; 3) які раніше отримували пероральні діуретики, ймовірно, потребуватимуть вищі початкові в/в дози петльового діуретика (McDonagh et al., 2021).

Максимальна загальна добова доза для досягнення сечо­гінного ефекту для в/в фуросеміду 400‑600 мг, для буметаніду 10‑15 мг (Mullens et al., 2019; Cox et al., 2022). Раннє призначення в/в петльових діуретиків може бути пов’язане зі знижен­ням внутрішньолікарняної смертності (Matsue et al., 2017).

У дослід­жен­ні DOSE-AHF не виявлено різниці щодо поліп­шення загальної оцінки задишки між тривалою інфузією та болюсною ін’єкцією. Останні втручання рекомендовано вводити з інтервалом принаймні 6 годин, щоб максимізу­вати час, протягом якого канальцева концентрація діуретика є адекватною для ініціювання натрійуретичної відповіді (Felker et al., 2011).

Задовільну діуретичну реакцію визначають за рівнем натрію в сечі >50‑70 ммоль/л через 2 години та/або діурез >100‑150 мл/год упродовж перших 6 годин після приймання (McDonagh et al., 2021; Mullens et al., 2019). У разі недостатньої діуретичної відповіді дозу петльового діуретика слід подвоїти з повторним її оцінюванням. Таку стратегію, що ґрунтується на ранньому і частому оцінюванні відповіді на діуретик, наразі вивчають у двох проспективних рандомізованих клінічних дослід­жен­нях (Dauw et al., 2021; Ter Maaten et al., 2022).

Якщо діуретична відповідь є недостатньою, наприклад <100 мл щогодинного діурезу, попри подвоєння дози петльового діуретика та досягнення максимальної кількості петльового діуретика (200 мг фуросеміду в/в тричі на день), можливо розглянути одночасне введення тіазидних діуретиків або інгібіторів карбоангідрази (ацетазоламід). За даними нещодавніх досліджень, збільшення натрійурезу тісно пов’язане з успішною деконгестією за допомогою комбінації фуросеміду та ацетазоламіду при ГСН (Martens et al., 2023). Однак застосування такої комбінації потребує ретельного моніторингу рівня електролітів у сироватці крові та функції нирок.

Результати дослід­жен­ня ADVOR засвідчили, що додавання внутрішньовенного ацетазоламіду до петльового діуретика у пацієнтів, госпіталізованих через ГСН, було пов’язане з більшою частотою успішної деконгестії (без ознак перевантаження об’ємом упродовж 3 днів після початку деконгестивної терапії та при виписці). Ці переваги фіксували при всіх випадках ГСН незалежно від фракції викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) (Martens et al., 2023; Mullens et al., 2022). Крім того, додавання внутрішньовенного ацетазоламіду до петльових діуретиків було безпечним і асоціювалося зі скороченням терміну перебування в стаціонарі, хоча не корелювало з показником смертності від усіх причин або повторною госпіталізацією з приводу СН протягом 3 місяців спостереження (Mullens et al., 2022).

Нещодавно проведене багатоцентрове контрольоване пла­цебо РКД CLOROTIC, метою якого було оцінювання додавання гідрохлортіазиду до петльових діуретиків у пацієнтів із ГСН та їх вплив на деконгестію (Trullas et al., 2023). За даними дослі­д­жен­ня підтверджено позитивний вплив на втрату ваги, без змін задишки, про яку повідомляли хворі, через 72 години після рандомізації. Відмінностей щодо показників смертності чи повторної госпіталізації у досліджуваних групах не спостерігали. Крім того, у групі дослід­жен­ня з використанням наведеної комбінації частіше фіксували випадки побічних ефектів, а саме гіпокаліємію (Trullas et al., 2023). Ще в одному дослід­жен­ні, за даними порівняння пероральних або в/в тіазидів із толваптаном за декомпенсованої СН, стійкої до діуретиків, комбінація високих доз в/в фуросеміду з пероральним застосуванням метолазону або в/в хлоротіазидом або толваптаном у пацієнтів із ГСН та резистентністю до діуретиків сприяла покращенню діуретичного ефекту, зокрема більшою втратою ваги через 48 годин без помітної різниці між групами (Cox et al., 2020). У дослід­жен­ні TRANSFORM-HF порівнювали ефект застосування торасеміду та фуросеміду після виписки щодо смертності від усіх причин у пацієнтів із СН. За результатами дослід­жен­ня, не виявлено різниці щодо смертності від усіх причин через рік після епізоду ГСН внаслідок приймання торасеміду порівняно з фуросемідом (Mentz et al., 2023).

Однак ці результати слід інтерпретувати обережно, ­оскільки бракує даних щодо подальшого спостереження, для збору інфор­мації та її аналізу використовували перехресне ­досліджен­ня із недотриманням режиму лікування.

Антагоністи рецепторів вазопресину

Толваптан є пероральним селективним антагоністом V2-рецепторів вазопресину, який збільшує концентрацію натрію в сироватці крові завдяки кліренсу вільної рідини (Matsue et al., 2017). Дані РКД не засвідчили переваги застосування толваптану щодо частоти госпіталізації осіб із СН та смертності через 60 днів після виписки (Matsue et al., 2017; Felker et al., 2017; Konstam et al., 2017). Як зазначають дослідники, у США та Європі толваптан не рекомендовано для корекції гіпонатріє­мії при СН (McDonagh et al., 2021; Heidenreich et al., 2022).

Вазодилятатори

Попри клінічні показники, що свідчать про гемодинамічне та клінічне поліпшення стану пацієнтів із ГСН, дані про переваги в/в інфузії вазодилататорів на віддалені результати є обмеженими та недостатніми. У разі прогресуючої СН, препарати з подвійним артеріолярним і венозним ефектом, як-от нітропрусид натрію (НПН), через ризик розвитку гіпотензії рекомендовано призначати в умовах інтенсивної терапії під ретельним моніторингом гемодинаміки. За даними великих ретроспективних нерандомізованих досліджень типу «випадок–контроль», НПН можна безпечно вводити для досягнення поліпшення гемодинаміки у хворих із прогресуючою СН із низькою фракцією викиду. Його застосування пов’язане зі значним гемодинамічним покращенням, що може призвести до призначення агресивнішого режиму перорального приймання вазодилятаторів, ніж стандартні антагоністи нейрогормонів, на момент виписки. Застосування НПН також було пов’язане зі значно нижчою смертністю від усіх причин і меншою кількістю побічних реакцій під час тривалого спостереження, незалежно від використання інотропної терапії чи основної функції нирок. Втім, дані двох нещодавніх великих РДК не підтвердили переваг застосування вазодилятаторів у пацієнтів із ГСН щодо смертності та частоти повторної госпіталізації (Kozhuharov et al., 2019; Freund et al., 2020). Слід зазначити, що тривале застосування НПН (понад 72 години) може призвести до отруєння ціанідами, особливо у хворих із порушенням функції нирок.

У дослід­жен­ні ELISABETH (2020) серед осіб похилого віку, які були госпіталізовані до відділення невідкладної допомоги через ГСН, комплексна медична допомога на підставі настанов, зокрема раннє в/в введення нітратів і ­запобігання провокувальним чинникам (як-от гострий коронарний синдром, інфекція або фібриляція передсердь), не сприяла зменшенню кількості днів життя через 30 днів порівняно з традиційним лікуванням (Freund et al., 2020). Результати РКД GALACTIC за участю пацієнтів, госпіталізованих із ГСН і задишкою, стратегія ранньої інтенсивної вазодилатації (зокрема сублінгвальний і трансдермальний гліцерилтринітрат) не підтвердили зниження показників смертності від усіх причин і частоти повторної госпіталізації з приводу ГСН упродовж наступних 180 днів після виписки.

Загалом ці результати свідчать про те, що у пацієнтів із ГСН і без артеріальної гіпертензії (АГ) застосування вазодилятаторів не пов’язане з кращими результатами порівняно з тера­пією петльовими діуретиками. В останніх рекомендаціях ESC (2021) щодо лікування СН зазначено, що титровані в/в вазо­дилятатори можуть бути розглянуті у разі високого САТ у хворих на ГСН. При використанні вазодилятаторів в осіб із ГСН слід пам’ятати про можливість розвитку артеріальної гіпотензії (McDonagh et al., 2021).

Інші терапевтичні заходи

Гіпонатріємія є частою терапевтичною проблемою при ГСН. Зокрема, розрізняють «гіпонатріємію виснаження» та «дилюційну гіпонатріємію». «Гіпонатріємія виснаження» або дефіцит Na⁺, має різні причини, як-от застосування діуретиків, що посилюють виведення натрію, пов’язану з втратою калію / магнію, недоїданням, діареєю, блюванням. Такий стан часто виникає при застосуванні тіазидних діуретиків, починається невдовзі після початку їх приймання, може бути тяжким, проте частіше розвивається в осіб літнього віку (особливо в жінок). У разі «гіпонатріємії виснаження» відновити рівень натрію в сироватці крові, що відповідає нормі, допоможе в/в введення ізотонічного розчину з калієм / магнієм. «Дилюційна гіпонатріємія» пов’язана зі збільшенням затримки рідини внаслідок посиленого осмотичного та неосмотичного вивільнення вазопресину і недостатнього потоку через дистальні канальці нефрону.

Цей стан можна відкоригувати завдяки поліпшенню ди­стального потоку нефрона (петльові діуретики з гіпертонічним розчином або без нього, ацетазоламід, блокатори ренін-ангіо­тензинової системи, інотропи або вазодилататорна терапія) чи введенню антагоніста вазопресину. Незалежно від механізму розвитку гіпонатріємії, слід припинити діуретики, що діють на дистальні відділи нефрону (тіазидні, амілорид, антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів) та відновити рівень K⁺ і Mg⁺⁺ у плазмі (Verbrugge et al., 2015).

Неінвазивна вентиляція легень

Застосування позитивного тиску в дихальних шляхах у пацієнтів із ГСН, які перебувають у свідомості, може зменшити потребу в ендотрахеальній інтубації та знизити ризик вентиляційної пневмонії. Виокремлюють три методи неінвазивної вентиляція легень (НВЛ): 1) із позитивним тиском; 2) із підтримкою тиску; 3) носова канюля з високим потоком (Girou et al., 2003).

Хворим на ГСН із респіраторним дистресом, що визначається як частота дихання >25/хв та/або SpO2<90%, за остан­німи настановами ESC (2022), рекомендовано НВЛ (клас рекомендації IIa, рівень доказовості B) (Heidenreich et al., 2022).

Морфін і анксіолітики

Часто ГСН є стресовою ситуацією для хворих через прогресуючу дихальну недостатність. Для зменшення занепокоєння, задишки та вазоконстрикції, що супроводжує гіпертонічний криз, було випробувано морфін і бензодіазепіни з коротким періодом напіврозпаду (мідазолам). У дослід­жен­ні Midazolam versus Morphine (MIMO, 2022) автори порівнювали ефективність і безпеку обох молекул у пацієнтів із ГСН, які були госпіталізовані до відділення невідкладної допомоги (Dominguez-Rodriguez et al., 2022). Хоча кількість рандомізованих хворих була дуже малою, щоб зробити остаточні висновки, рівень смертності в обох групах був однаковий, а серйозні побічні явища час­тіше фіксували в групі застосування морфіну, що підтверджує результати попередніх досліджень (Miro et al., 2017; Caspi et al., 2019). Згідно з рекомендаціями ESC, рутинне використання опіатів у хворих на ГСН не рекомендовано (Heidenreich et al., 2022).

Стратифікація ризику та спостереження після виписки

Рішення про госпіталізацію або виписку хворого на ГСН, який надходить до відділення невідкладної допомоги, ґрунтується на клінічному висновку лікаря. Брак стратифікації ризику призводить до неточності прогнозу, госпіталізації хворих із низьким ризиком і, навпаки, виписки осіб із висо­ким ризиком (Lee et al., 2019). Застосування підтвердженого інструменту для стратифікації ризиків у відділенні невідкладної допомоги для підтримки рішень клініцистів щодо госпіталізації або виписки хворих на ГСН із наданням стандартизованого перехідного догляду, допоможе знизити ризик смертності від усіх причин або госпіталізації через серцево-судинні захворювання протягом 30 днів після випадку ГСН на 12% (Lee et al., 2023).

Медичний супровід після виписки

Виписка додому хворих на ГСН пов’язана з високим рівнем ранньої повторної госпіталізації та смерті, наявністю «вразливої» фази після виписки (Greene et al., 2015).

Для зниження ризику повторної госпіталізації та ­смерті рекомендовано продовжувати пероральне приймання медика­ментозної терапії для лікування пацієнтів із СН і без гемодинамічної нестабільності. Результати багатонаціональ­ного РКД EMPULSE засвідчили, що початок застосування емпа­гліфлозину (10 мг/день перорально) у пацієнтів із ГСН асоціювався зі зменшенням симптомів фізичних обмежень і підвищенням якості життя після виписки (Kosiborod et al., 2022; Voors et al., 2022).

За даними подвійного сліпого дослід­жен­ня SOLOIST-WHF за участю пацієнтів із цукровим діабетом 2-го типу та ГСН, показали, терапія сотагліфлозином, розпочата до або невдовзі після виписки, сприяла покращенню показників через 18 міся­ців, зокрема смертності від серцево-судинних причин, госпіталізації та невідкладних візитів із приводу ГСН (Bhatt et al., 2021). У дослід­жен­ні PIONEER-HF (2019) ­продемонстровано, що початок терапії сакубітрилом / валсартаном у хворих, стабі­лізованих після лікування ГСН, асоціювався з більшим знижен­ням концентрації NT-proBNP (N-кінцевий поліпептид натрійдіуретичного гормону) і ризику серцево-судинної смерті або повторної госпіталізації через СН порівняно з терапією еналаприлом (Velazquez et al., 2019).

Препарати заліза

Дефіцит заліза є поширеним станом у пацієнтів із ГСН і пов’язаний із негативними наслідками (Jankowska et al., 2014; Nunez et al., 2016). Тому в осіб після епізоду ГСН автори настійно рекомендують виконувати діагностику та лікування дефіциту заліза (McDonagh et al., 2021).

Результати рандомізованого подвійного сліпого контрольованого плацебо дослід­жен­ня, у якому порівнювали вплив в/в введення карбоксимальтози заліза на показники госпіталізації та смертності у хворих на ГСН із дефіцитом заліза (­AFFIRM-HF), підтвердили, що лікування карбоксимальтозою заліза (III) було безпечним і знижувало ризик госпіталі­зації із СН без видимого впливу на ризик серцево-­судинної смерті у пацієнтів із дефіцитом заліза зі зниженою ФВ ЛШ (<50%) після епізоду ГСН (Ponikowski et al., 2020). Дані ще ­одного дослід­жен­ня IRONMAN (2022) підтвердили зниження ризику первинної кінцевої точки в разі викорис­танні деризомальтози заліза у пацієнтів із СН та дефіцитом заліза порівняно з групою контролю та покращення показників опитувальника якості життя в осіб із СН після 4-місячного спостереження (Kalra et al., 2022).

Перспективні напрями досліджень фармакологічного лікування пацієнтів із гострою серцевою недостатністю

Основними досліджуваними молекулами, які вивчали автори у пацієнтів із ГСН, є інгібітори натрійзалежного ­ко­т­ран­с­портера глюкози, що пов’язані зі зниженням ­ризику погіршення СН, серцево-судинних смертей і редукцією симпто­мів при СН зі зменшеною ФВ ЛШ незалежно від наявності діабету (McMurray et al., 2019; Petrie et al., 2020).

Залишається невирішеним питання щодо наявних застій­них симптомів у багатьох хворих, виписаних додому ­після ГСН. Відомо, що застійні явища є основною причиною поза­планової повторної госпіталізації із СН до відділення невідкладної допомоги після виписки. Оскільки в/в ­діуретики продемонстрували обмежені переваги щодо запобігання повторної госпіталізації при СН, доцільним є зосеред­жен­ня на розробці нових ентеральних або парентеральних методів лікування, що допоможуть помітно зменшити застійні явища та запобігти епізодам повторної госпіталізації. ГСН зі збереженою ФВ ЛШ значною мірою притаманна особам похилого віку, які мають метаболічні порушення. Тож для оцінювання нових методів лікування доцільним було б залучити до подаль­ших досліджень і цю когорту пацієнтів.

За даними систематичного огляду і метааналізу, зокрема РКД, порівняно зі стандартною терапією, стратегія дистанційного моніторингу з використанням допоміжних пристроїв для гемодинамічного контролю хворих із хронічною СН пов’язана зі зниженням смертності від усіх причин та зменшенням частоти госпіталізації через СН (Zito et al., 2022). Отже, майбутні дослі­джен­ня мають бути спрямовані на визначення найкращої стратегії та моніторингу довгострокового лікування пацієнтів із СН.

Висновки

Підсумовуючи, автори зауважили, що ГСН є поширеним у всьому світі синдромом, асоційованим із негативними наслідками. Ознаки та симптоми ГСН пов’язані із системним венозним застоєм через накопичення позаклітинної рідини, внаслідок підвищеного тиску наповнення шлуночків. ­Натепер в/в введення діуретиків вважається наріжним каменем терапев­тичного лікування ГСН, які в разі потреби можна поєднувати з неінвазивною вентиляцією легень. Для зниження ризику повторної госпіталізації або смерті пацієнтів із ГСН фокус втручань насамперед має бути спрямований на інтенсивну стратегію початку та швидкого підвищення ефективності лікування на підставі даних перед випискою та під час частих і ретельних наступних візитів упродовж перших шести тижнів після госпіталізації з приводу СН (McDonagh et al., 2023).

Підготувала Ірина Климась

Тематичний номер «Кардіологія. Ревматологія. Кардіохірургія» № 1 (92) 2024 р.