Гастроэнтерология: от передовых исследований – к реальной клинической практике

Миноциклин в лечении первичного склерозирующего холангита: первые обнадеживающие результаты
Первичный склерозирующий холангит (ПСХ) – хроническое заболевание печени, сопровождающееся холестазом и преимущественно встречающееся у лиц трудоспособного возраста. Эффективная медикаментозная терапия ПСХ до настоящего времени не разработана. В последние годы у антибиотика миноциклина были обнаружены новые, не зависящие от его антибактериального эффекта свойства: противовоспалительная активность (в частности, способность ингибировать индуцибельную NO-синтетазу) и прямой супрессивный эффект в отношении функций Т- и В-лимфоцитов. Показано, что посредством снижения активности проапоптотических и провоспалительных энзимов миноциклин способен также препятствовать процессам апоптоза. И вот недавно американские ученые завершили пилотное клиническое исследование, в ходе которого данный препарат был применен в терапии пациентов с ПСХ. 16 пациентов с ПСХ принимали миноциклин перорально в дозе 100 мг 2 раза в сутки в течение 1 года. Как показал анализ полученных результатов, на фоне терапии миноциклином отмечалось достоверное снижение уровня щелочной фосфатазы (р=0,04) и значений шкалы риска Мейо (р=0,05). Уровни билирубина и общего белка в сыворотке крови на фоне лечения практически не изменялись. Результаты данного исследования продемонстрировали хорошую переносимость миноциклина у пациентов с ПСХ и потенциальную эффективность такой терапии, которую можно объяснить антиапоптотическими и противовоспалительными свойствами препарата. И несмотря на то, что полученные данные являются предварительными и не могут в настоящее время быть основанием для клинического применения миноциклина при ПСХ, дальнейшие исследования в этом направлении, безусловно, необходимо продолжать.
Silveira M.G. et al., Am J Gastroenterol 2009; 104:83-88

Вероятность возникновения эзофагеальной аденокарциномы после проведения абляции
у пациентов с пищеводом Барретта
В настоящее время степень снижения частоты возникновения аденокарциномы пищевода после проведения эндоскопической абляции при пищеводе Барретта недостаточно изучена. Целью недавно проведенного исследования было определение частоты рака после абляции у пациентов с пищеводом Барретта и сравнение этих показателей с данными когортных исследований пациентов с пищеводом Барретта, у которых абляция не проводилась.
Был проведен поиск по базе MEDLINE. В метаанализ и обзор были включены больные с пищеводом Барретта при отсутствии дисплазии, с дисплазией низкой или высокой степени, которые наблюдались в течение как минимум 6 месяцев.
Было отобрано 53 статьи, описывающие распространенность пищевода Барретта в общей популяции. Все они соответствовали критериям включения. По данным когортных исследований, частота рака у пациентов с пищеводом Барретта без дисплазии составила 5,98, с дисплазией низкой степени – 16,98 и с дисплазией высокой степени – 65,8 на 1 тыс. пациенто-лет. Все 65 статей с результатами наблюдения за пациентами, которым была проведена абляция (1457 пациентов без дисплазии, 239 – с дисплазией низкой степени и 611 – с дисплазией высокой степени) по поводу пищевода Барретта, соответствовали критериям включения. Средневзвешенная частота рака у пациентов с пищеводом Барретта без дисплазии составила 1,63, с дисплазией низкой степени – 1,58 и с дисплазией высокой степени – 16,76 на 1 тыс. пациенто-лет.
По сравнению с данными популяционных исследований распространенность эзофагеальной карциномы после проведения абляции по поводу пищевода Барретта снижается. Хотя такое сравнение имеет ограничения, обусловленные гетерогенностью популяционных исследований с клиническими. Наибольшая польза абляции установлена у пациентов с дисплазией высокой степени.
S. Wani, S.R. Puli et al., Am J Gastroenterol 2009;
104: 502-513

Активация рецепторов ЭФР защищает клетки желудка от Нр-индуцированного апоптоза
Известно, что инфекция Helicobacter pylori (Hр) нарушает баланс между пролиферацией эпителиоцитов желудка и их апоптозом, который, вероятно, способствует снижению риска развития аденокарциномы. Наличие Нр-инфекции ассоциировано с активацией рецепторов эпидермального фактора роста (ЭФР), реализующейся посредством металлопротеиназозависимого высвобождения лигандов рецепторов ЭФР из эпителиоцитов желудка. В ходе недавно проведенного экспериментального исследования было изучено влияние активации рецепторов ЭФР на желудочные эпителиоциты человека и мыши. Было показано, что ингибирование активности ЭФР-киназы или снижение экспрессии рецепторов ЭФР достоверно повышает Нр-индуцированный апоптоз желудочных эпителиоцитов мышей. Блокирование Нр-индуцированной активации рецепторов ЭФР специфическими антителами или устранение экспрессии дезинтегрина и матриксной металлопротеиназы -17 усиливают апоптоз в инфицированных Нр желудочных эпителиоцитах человека и мыши. Авторы исследования делают вывод о том, что активация Нр-инфекцией рецепторов ЭФР оказывает антиапоптотический эффект в отношении эпителиоцитов желудка, и установление данного механизмы безусловно вносит весомый вклад в наше понимание процессов Нр-ассоциированного желудочного канцерогенеза.
Yan F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 4, pp.1297-1307

Гипергликемия повышает риск рака желудка
Хотя в последние годы наличие у пациента сахарного диабета и гипергликемии рассматриваются в качестве потенциального фактора, повышающего риск развития различных злокачественных новообразований, эпидемиологические данные об их возможной роли в развитии рака желудка очень скудны. Японские ученые провели лонгитудинальное популяционное когортное исследование, направленное на изучение влияния повышения уровня гликозилированного гемоглобина А1С (HbA1C) на риск развития рака желудка. В исследование было включено 2603 человека в возрасте старше 40 лет. Все они были разделены на 4 группы в зависимости от исходного уровня HbA1C (Ј4,9; 5,0-5,9; 6,0-6,9% и і7,0%); период последующего наблюдения составил 14 лет. В течение этого времени рак желудка был диагностирован у 97 пациентов. После поправки на пол и возраст пациентов было установлено, что частота развития рака желудка была достоверно выше в группе лиц с уровнем HbA1C 6,0-6,9% (5,1 на 1000 человеко-лет; р<0,05) и і7,0% (5,5 на 1000 человеко-лет; р<0,05). Данная взаимосвязь сохранялась даже после исключения возможного влияния других сопутствующих факторов, в частности наличия серологически подтвержденной Нр-инфекции. У лиц с одновременным наличием повышенного уровня HbA1C (і6,0%) и Нр-инфекции отмечалось достоверное резкое повышение риска развития рака желудка (р=0,004). Авторы исследования заключают, что постоянная гипергликемия является фактором риска рака желудка и, вероятно, вносит определенный вклад в его повышение у лиц с Нр-инфекцией.
Ikeda F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 4, pp.1234-1241

Результаты исследования GLOBE: телбивудин превосходит ламивудин в лечении ХВГВ
В ходе исследования GLOBE проводилась сравнительная оценка эффективности и безопасности длительной терапии (в течение 2 лет) телбивудином и ламивудином у пациентов с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ). HBeAg-позитивные (n=921) и HBeAg-негативные (n=921) пациенты с ХВГВ получали телбивудин или ламивудин 1 раз в сутки в течение 104 недель. В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе ITT-анализа (в соответствии с намерением о лечении), в данном исследовании рассматривался терапевтический ответ (вирусная ДНК ВГВ <5 log10 копий/мл в сочетании с отсутствием HBeAg или нормализация уровня АлАТ). Было показано, что терапевтический ответ при лечении телбивудином достоверно превосходит таковой у ламивудина как у HBeAg-позитивных (63% vs 48%; р<0,001) и HBeAg-негативных пациентов (78% vs 66%; р<0,007). У HBeAg-позитивных больных, получавших телбивудин, был констатирован лучший результат терапии по таким показателям, как: неопределяемая вирусемия (менее 300 копий/мл) – 55,6% vs 38,5%; р<0,001; отсутствие HBeAg – 35,2% vs 29,2%; р=0,056; резистентность ВГВ – 25,1% vs 39,5%; р=0,022. У HBeAg-негативных больных, получавших телбивудин, также была отмечена более высокая по сравнению с применением ламивудина частота достижения неопределяемой вирусемии (82,0% vs 56,7%, р<0,001) и меньшая частота резистентности ВГВ к противовирусной терапии (10,8% vs 25,9%, р<0,001). Частота побочных реакций при терапии телбивудином и ламивудином в целом оказалась сопоставимой, однако 3-я и 4-я степень повышения уровня креатинкиназы в сыворотке крови чаще отмечалась на фоне применения телбивудина (12,9% vs 4,1%, р<0,001). По данным мультивариантного регрессионного логистического анализа было установлено, что терапия телбивудином является независимым предиктором более благоприятного исхода к 104-й неделе лечения. Таким образом, данные 2-летнего исследования GLOBE позволяют сделать вывод о преимуществах применения телбивудина по сравнению с ламивудином в лечении пациентов с ХВГВ.
Liaw Y.F. et al., Gastroenterology, vol. 136,
issue 2, pp. 486-495

Абдоминальное ожирение повышает риск эрозивного эзофагита
В ходе недавно завершенного проспективного клинического исследования была изучена взаимосвязь между количеством висцерального жира и риском развития эрозивного рефлюкс-эзофагита. У 100 пациентов с эндоскопически верифицированным эрозивным эзофагитом была проведена компьютерная томография органов брюшной полости, во время которой оценивалось распределение висцерального жира на уровне 4-го поясничного позвонка. Как показал анализ полученных результатов, у пациентов с эрозивным эзофагитом имеет место достоверно большее накопление висцерального жира (р=0,014), чем у лиц контрольной группы. При этом какой-либо корреляции между наличием эрозивного эзофагита и количеством подкожной жировой клетчатки, а также общим объемом жировой ткани, выявлено не было. По данным мультивариантного анализа было установлено, что избыточное накопление висцерального жира является таким же независимым фактором риска эрозивного эзофагита (р=0,0035), как и наличие диафрагмальной грыжи (р=0,001), высокий индекс массы тела (р=0,047), высокое соотношение окружности талии к окружности бедер (р=0,042) и курение (р=0,005). Таким образом, абдоминальное ожирение, верифицированное на основании данных компьютерной томографии, должно рассматриваться в качестве значимого фактора риска эрозивного эзофагита.
Choi H.S. et al., Journal of Clinical Gastroenterology,
2008 Oct 29. (Epub ahead of print)

Образование дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК у пациентов, принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты: новые факты
Как известно, прием низких доз ацетилсалициловой кислоты является общепризнанным стандартом вторичной профилактики у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и ишемической цереброваскулярной патологией. Японские ученые предприняли клиническое исследование, направленное на выявление истинной частоты образования дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК (язв и поверхностных эрозий) на фоне приема различных лекарственных форм низкодозовых препаратов ацетилсалициловой кислоты – растворимых (шипучих) и покрытых оболочкой энтеросолюбильных таблеток. В исследование было включено 236 пациентов с ИБС; всем больным была выполнена фиброэзофагогастродуоденоскопия (ФЭГДС). Дефекты слизистой оболочки желудка и ДПК были выявлены у 92 из 190 пациентов (48,4%), принимающих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты, и у 6 из 46 больных (13%), не получающих данных препаратов. Частота образования дефектов слизистой оболочки желудка и ДПК ожидаемо оказалась достоверно выше при приеме ацетилсалициловой кислоты по сравнению с контролем (р<0,0001). При этом данные дефекты были выявлены у 54 из 98 пациентов (60,7%), принимающих таблетки растворимого аспирина и у 38 из 101 больного (37,6%), получавшего ацетилсалициловую кислоту в форме энтеросолюбильных таблеток. При приеме кишечно-растворимых таблеток ацетилсалициловой кислоты у пациентов отмечалось достоверно меньше эрозий, чем при приеме шипучих таблеток (р=0,0015), однако частота развития язв была сопоставимой в обеих подгруппах.
Hiroaki N. et al., Journal of Clinical Gastroenterology, Feb 2009, vol. 43, issue 2, pp. 130-132

Консенсус по снижению гастроинтестинального риска
при одновременном применении антитромбоцитарных препаратов и НПВП
Американской коллегией кардиологов (American College of Cardiology), Американской ассоциацией сердца (American Heart Association) и Американской коллегией гастроэнтерологов (American College of Gastroenterology) был совместно разработан консенсус по снижению гастроинтестинального риска при одновременном применении антитромбоцитарных препаратов и НПВП.
Основные положения рекомендаций:
· При комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК), принимаемой длительно с целью кардиопротекции, все НПВП, в том числе селективные ингибиторы ЦОГ-2, повышают риск желудочно-кишечных язв и кровотечений. У пациентов с высоким риском таких осложнений следует назначать гастропротективные препараты.
· Применение низких доз ацетилсалициловой кислоты сопровождается 2-4-кратным повышением риска язвенных кровотечений, который зависит от величины дозы препарата. Рекомендуемая доза ацетилсалициловой кислоты не должна превышать 81 мг/сут.
· Пациенты с повышенным риском язвенных кровотечений при применении НПВП и антитромбоцитарных препаратов должны получать ингибиторы протонной помпы, которые имеют преимущество перед мизопростолом, сукральфатом и блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов как в профилактике, так и в лечении гастроинтестинальных осложнений, связанных с приемом антитромбоцитарных препаратов и НПВП.
· При наличии в анамнезе язвы необходимо обследование и эрадикация H. pylori до начала антитромбоцитарной терапии.
D.L. Bhatt, J. Scheiman et al., Circulation, October 3, 2008

Одновременное применение НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 с гастропротективными препаратами
у пациентов пожилого и старческого возраста
Применение НПВП и селективных ингибиторов ЦОГ-2 пожилыми пациентами может сопровождаться возникновением у них побочных реакций. Поэтому таким больным для профилактики нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы совместно с НПВП рекомендуют применять гастропротективные препараты (например, мизопростол, ингибиторы протонной помпы или блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов в высокой дозе). Однако частота сопутствующего применения гастропротекторов пожилыми пациентами слишком низкая. Шведскими учеными было проведено исследование с целью определить частоту и продолжительность применения гастропротективных препаратов пожилыми больными, принимающими НПВП/ингибиторы ЦОГ-2, а также установить аспекты, связанные с параллельным использованием гастропротекторов и НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 в шведской популяции жителей пожилого и старческого возраста.
Мы проанализировали данные о возрасте, поле и применяемых препаратах людьми 75 лет или старше, информация о которых вошла в Шведский регистр назначенных препаратов с октября по декабрь 2005 г. (n=732 230) и установили 41 626 пациентов, принимавших НПВП/ингибиторы ЦОГ-2. Был использован регрессионный логистический анализ для определения связи между применением различных НПВП/ингибиторов ЦОГ-2 и гастропротективных препаратов, а также между индивидуальными характеристиками и приемом гастропротекторов.
Гастропротективные препараты применяли 22% пациентов, принимающих НПВП/ингибиторы ЦОГ-2, в частности целекоксиб, кетопрофен, мелоксикам и эторикоксиб. Чаще всего гастропротекторы применяли с целекоксибом и мелоксикамом.
Результаты исследования указывают, что пожилые пациенты не применяют гастропротективные препараты совместно с НПВП, хотя это рекомендовано в руководствах. Удивительно, что гастропротекторы чаще применяли с селективными ингибиторами ЦОГ-2, а не с традиционными НПВП. В связи с этим необходимо помнить об особенностях гастротоксичности НПВП, особенно у пациентов пожилого и старческого возраста, а также при одновременном применении антикоагулянтов.
Johnell K., Fastbom J. Clin Drug Investig. 2008; 28(11):687-95

Традиции чаепития в Северном Иране и риск возникновения рака пищевода
Ежегодно рак пищевода уносит жизни 500 тыс. человек во всем мире. Табак и алкоголь считаются основными факторами риска, способствующими возникновению данного типа рака среди европейцев и американцев. Однако не понятно, почему уровень заболеваемости растет и в других странах мира, где факторы риска сведены к минимуму. Ученые провели исследование для определения возможной связи между традициями чаепития в провинции Голестан (Северный Иран) и риском возникновения чешуйчатоклеточной карциномы пищевода.
В провинции Голестан заболеваемость чешуйчатоклеточной карциномой пищевода сравнительно высока. Поэтому эта провинция была выбрана для проведения когортного исследования, в котором приняли участие 48 582 жителя. Было установлено 300 гистологически подтвержденных случаев чешуйчатоклеточной карциномы пищевода и отобран 571 контрольный пациент для исследования случай-контроль.
Приблизительно все (98%) участники когортного исследования регулярно пили черный чай в среднем более одного литра в день. 39,0% участников пили чай температурой менее чем 60 °C, 38,9% – 60-64 и 22,0% – 65 °C или выше. Результаты исследования случай-контроль показали, что по сравнению с теми пациентами, которые пили теплый или слегка теплый чай, у употреблявших горячий чай (относительный риск (ОР)=2,07) или очень горячий чай (ОР=8,16) отмечалось повышение риска возникновения рака пищевода.
Также было отмечено, что традиция употребления чая, налитого 4 минуты назад, была связана с меньшим риском возникновения рака пищевода, по сравнению с питьем чая через 2-3 минуты после разливания (ОР=2,49) или менее чем через две минуты (ОР=5,41).
Таким образом, в результате исследования обнаружили, что употребление чая температурой выше 70 °C увеличивает риск возникновения рака пищевода.
F. Islami, A. Pourshams et al., BMJ 2009; 338: b929

Применение мелоксикама для профилактики чешуйчатоклеточной
карциномы пищевода при дуоденогастроэзофагеальном рефлюксе
Рефлюкс содержимого двенадцатиперстной кишки и желудка в пищевод является причиной воспаления и развития чешуйчатоклеточной карциномы пищевода. Цель экспериментального исследования японских ученых – определить эффективность селективного ингибитора циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) мелоксикама в предотвращении канцерогенеза.
У серии из 188 крыс хирургическим путем была создана модель дуоденогастрального рефлюкса. После этого все животные были разделены на 2 группы. Одна группа получала коммерческий корм для крыс (контрольная группа), а вторая (основная группа) – экспериментальный корм, содержащий мелоксикам (0,3 мг/кг массы тела в сутки). На 20, 30, 40, 50-й и 60-й неделях производилось вскрытие отдельных подгрупп животных. Изучали слизистую оболочку пищевода на наличие карциномы, выраженность морфологических изменений, обусловленных рефлюксом, экспрессию ЦОГ-2 и ее активность.
На 60-й неделе чешучайтоклеточная карцинома развилась у 8 из 21 животного (38%) в контрольной группе и ни у одного из 20 (0%) в основной группе (р<0,05). Кроме того, в контрольной группе у 19 из 21 крысы (90%) была установлена базальноклеточная дисплазия и только у 4 из 20 (20%) в основной группе (р<0,01). Иммунореактивность ЦОГ-2 преимущественно отмечалась в макрофагах стромы эпителия. По сравнению со здоровыми неоперированными крысами в эпителии была значительно повышена экспрессия РНК ЦОГ-2, достигавшая пика на ранней стадии к 20-й неделе в обеих группах (р<0,005). Экспрессия синтазы-1 микросомального простагландина E была ниже в основной группе, чем в контрольной. Продукция простагландина E2 у животных основной группы была значительно снижена по сравнению с контрольной (р<0,005) на протяжении всего эксперимента.
Таким образом, мелоксикам эффективен в профилактике чешуйчатоклеточной карциномы пищевода благодаря способности влиять на звенья канцерогенеза, в частности ингибировать воспаление.
M. Oba, K. Miwa, T. Fujimura et al., Cancer. 2009 Jan 15;
115(2): 454-64

Подготовили Елена Барсукова, Олег Мазуренко