Метаболический синдром и органы пищеварения

Состояние органов пищеварения и их роль в развитии метаболического синдрома (МС) мало изучены и практически не известны клиницистам, в то время как эти органы имеют непосредственное отношение к развитию МС и нередко сами становятся органами-мишенями. Частота патологии билиарного тракта у больных с МС составляет 41,9%, патологии печени – 64%. Пациенты с МС имеют максимальный риск развития неалкогольной жировой болезни печени (НЖБП) и, как следствие, неалкогольного стеатогепатита (НАСГ), который выявляется в 37% случаев. НЖБП в 90% ассоциирована с сахарным диабетом 2 типа, абдоминальным ожирением, атерогенной дислипидемией [3, 4, 6].

Основные патогенетические составляющие развития МС тесно связаны с дисфункцией гормонов пищевого поведения, функциональным состоянием печени как основного органа метаболизма, поджелудочной железы, микробной экологией кишечника. Для них характерны: гиперфагическая реакция на стресс (аномальные типы пищевого поведения и переедание, приводящие к ожирению – абдоминальное висцеральное ожирение), активация нейропептидов и симпатической нервной системы (СНС), дисфункция гормонов пищевого поведения (лептино- и грелинорезистентность) и эндоканнабиноидной системы, атерогенная дислипидемия, избыточное поступление свободных жирных кислот (СЖК) в печень, их влияние на активность СНС, артериальная гипертензия, инсулинорезистентность с относительной гиперинсулинемией, нарушение высвобождения инсулина из b-клеток поджелудочной железы, снижение фибринолитической активности крови, нарушение микробной ассоциации толстой кишки и эндотоксинопосредованная инициация процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), снижение продукции оксида азота (NO), микропротеинурия и др.
Одна из доминантных составляющих МС – абдоминально-висцеральное ожирение, при котором висцеральная жировая ткань обладает рядом агрессивных факторов. В частности, это связано с эндокринной и паракринной функциями жировой ткани, секрецией протеина Вс 1-2, нейронально-апоптозингибирующего протеина, секрецией лептина, медиатора инсулинорезистентности, фактором некроза опухоли альфа (ФНО-α), который стимулирует синтез интерлейкина 1 и 6, а также секрецию лептина – регулятора пищевого поведения [8, 9, 12, 14].
При МС наиболее часто встречаются заболевания органов пищеварения, представленные «метаболической триадой», а именно:
– заболевания пищевода (72% случаев), включающие в основном эндоскопически негативную гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ) с частыми внепищеводными проявлениями, а также недостаточность кардии, грыжи пищеводного отверстия диафрагмы;
– заболевания печени и билиарного тракта – 64% случаев (неалкогольная жировая болезнь печени, холестероз желчного пузыря, желчнокаменная болезнь);
– заболевания толстой кишки – 68% случаев (дивертикулез толстой кишки, гипомоторная дискинезия, полипы толстой кишки).
Избыточная масса тела и ожирение как проявления МС являются факторами риска развития ГЭРБ [5-7].
Согласно последним исследованиям при ожирении частота спонтанных релаксаций нижнего пищеводного сфинктера как основного патогенетического механизма ГЭРБ увеличивается. Риск развития пищевода Барретта и аденокарциномы пищевода также коррелируют с абдоминальным ожирением [9, 10, 15].
Особенностями ГЭРБ у больных с ожирением в рамках МС являются атипичное течение заболевания с преобладанием диспептических расстройств (отрыжка съеденной пищей или воздухом, горечь во рту, тошнота, срыгивание, периодическая икота и отсутствие изжоги), а также наличие внепищеводных проявлений (ночной кашель, осиплость голоса, бронхиальная астма). Характерно отсутствие параллелизма между клиническими, эндоскопическими, морфологическими изменениями и наличие высокого процента осложнений ГЭРБ, таких как пищевод Барретта. Без коррекции массы тела больного отсутствует стойкая ремиссия заболевания.
По данным литературы, более чем у 50% больных с МС при эндоскопическом исследовании выявляются единичные или множественные эрозии пищевода. Эндоскопически негативная ГЭРБ обнаруживается у 12% больных. У каждого третьего больного при гистологическом исследовании обнаруживается лейкоплакия пищевода или гиперкератоз [2, 5, 7, 11, 15]. Отмечена прямая корреляционная зависимость между индексом массы тела (ИМТ) и выраженностью клинических и эндоскопических изменений пищевода. У большинства больных данной группы ИМТ превышал 30 кг/м².
Клинические изменения со стороны органов пищеварения у больных с МС могут быть самыми разнообразными, характерным является наличие «перехлестных синдромов», обусловленных полиорганной патологией. Общим для всех компонентов МС является хроническое, часто бессимптомное течение.
Жировая болезнь печени и поджелудочной железы играют основополагающую роль в развитии метаболических нарушений с формированием синдрома инсулинорезистентности. В то же время гиперинсулинемия, гипергликемия, дислипидемия и микроциркуляторные нарушения отягощают течение гастроэнтерологических заболеваний.
Избыточная активация липидной триады (инициация ПОЛ, фосфолипаз и детергентное воздействие жирных кислот) и стрессовых медиаторов – катехоламинов, включая гиперсекрецию глюкагона и кортизола, – ведут к прогрессирующим нарушениям метаболизма, сочетающимся со снижением резистентности слизистой оболочки пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки, толстого кишечника, повреждением паренхимы поджелудочной железы, формированием жирового гепатоза, нарушением моторной функции пищеварительного тракта [1, 2, 6].
По мнению ряда авторов, триггером прогрессирования коморбидной патологии системы пищеварения при МС выступает воспаление, тесно сопряженное с развитием как стеатогепатита, стеатопанкреатита, холедохолитиаза, кишечной эндотоксемии, сопутствующих заболеваний и их осложнений, так и главным образом ожирения – облигатного для метаболического синдрома [1, 11, 12].
В литературе представлены многочисленные данные о патогенетических механизмах повреждения печени при МС, а также о роли самой печени в возникновении и прогрессировании МС. Именно печень вследствие многообразия выполняемых ею функций определяет тяжесть патологического процесса и сама является основным органом-мишенью [3, 4, 6, 10].
Изменения липидного спектра крови, нарушение холестеринового гомеостаза и энтерогепатической циркуляции желчных кислот, начинающиеся на уровне гепатоцита, приводят к повышенной секреции свободного холестерина в желчь с формированием билиарного сладжа, желчнокаменной болезни и отложению компонентов холестерина в стенке желчного пузыря, то есть к развитию холестероза желчного пузыря (ХЖП). У 50% больных с НАСГ выявляется полипозно-сетчатая форма ХЖП с нарушением сократительной функции желчного пузыря.
ППри ультразвуковом исследовании определяется утолщение стенок желчного пузыря (симптом «пчелиных сот»), в просвете желчного пузыря выявляется замазкообразная желчь в виде билиарного сладжа со сгустками [3, 5, 9].
При исследовании билиарного тракта у больных с МС наиболее часто выявляются клинические признаки билиарной диспепсии (отрыжка, горечь во рту, неустойчивость стула, выраженный метеоризм).
ХЖП является наиболее ранним клинически манифестным проявлением липидного дистресс-синдрома. Дислипопротеидемия, являющаяся причиной развития ХЖП в условиях МС, достаточно часто сопровождается поражением печени и поджелудочной железы в виде жирового гепатоза и липогенного панкреатита. Желчный пузырь следует рассматривать как орган-мишень при атерогенной дислипидемии, а его поражение при МС следует рассматривать не как самостоятельное заболевание, а как системное проявление вследствие нарушенного метаболизма холестерина в печени.
При МС отмечается тенденция к снижению внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Наиболее выраженные изменения внешнесекреторной функции поджелудочной железы встречаются при дислипидемии ІІ б типа [1, 2, 5].
Изменения толстой кишки (ТК) у больных с МС проявляются метеоризмом, схваткообразными болями в животе, упорными запорами, требующими постоянного приема слабительных средств (74% обследуемых) и значительным нарушением моторики ТК.
При проведении рентгенологического исследования ТК имели место значительные нарушения моторики, утолщение и ригидность ее стенок, замедление пассажа бария, исчезновение гаустрации, выявлялись дефекты наполнения различной величины. У 30% больных могут обнаруживаться единичные или множественные дивертикулы толстого кишечника и эрозии. Наиболее часто указанные изменения локализуются в селезеночном изгибе ТК и нисходящем ее отделе [2, 3, 5].
При гистологическом исследовании ТК имеют место кровоизлияния в слизистую оболочку ТК, уменьшение или исчезновение бокаловидных клеток собственной пластинки слизистой оболочки ТК, что проявляется большим количеством сегментоядерных лейкоцитов, единичными эозинофилами. В капиллярах собственной пластинки обнаруживаются свертки фибрина, свежие кровоизлияния. В подслизистой основе – отек, значительное полнокровие сосудов, то есть преобладают микроциркуляторные нарушения.
Учитывая тот факт, что исходом МС является ускоренное развитие атеросклероза и его клинических проявлений, одной из основных причин патологического состояния кишечника при МС является хроническое циркуляторно-гипоксическое поражение его слизистой оболочки и других слоев, приводящее к развитию ишемического колита (ИК).
ИК встречается прежде всего у лиц пожилого и старческого возраста, страдающих распространенным атеросклерозом, дислипопротеидемией, стеатозом печени, сахарным диабетом, гипотиреозом. Данная сопутствующая патология сопровождается изменениями сосудистой стенки и нарушением микроциркуляции кишечника, что отягощает течение ИК и обусловливает вариабельность и неспецифичность симптомов заболевания [1-3, 5].
Особенностью поражения ТК при ожирении в сочетании с ГЭРБ является наличие микроскопического ИК с выраженными болями в левой подвздошной области.
Микрофлора кишечника играет большую роль на конечных этапах метаболизма холестерина и желчных кислот. Превращение холестерина в невсасываемый в ТК стерин копростанол происходит при участии бактерий кишечника. Они также способны осуществлять глубокий гидролиз молекулы холестерина.
В результате анаэробной деятельности микроорганизмов ТК образуются летучие жирные кислоты (уксусная, пропионовая, масляная, изомасляная), которые являются важнейшими регуляторами водного, электролитного, и кислотно-щелочного балансов, а также углеводного, липидного метаболизма в печени и других тканях. При этом создается порочный круг: нарушение микрофлоры кишечника, накопление эндотоксинов → нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот → нарушение функции печени → нарушение обмена липидов → нарушение структуры печени (жировая инфильтрация, фиброз) → нарушение обмена липидов → поддержание и усугубление нарушенного кишечного дисбиоза [4-6].
В настоящее время очевидна значимость функционального состояния пищеварительной системы в патогенезе развития МС, которому присуща::
– полиморбидность (заболевание очень редко бывает изолированным);
– отсутствие четкой клинической симптоматики;
– маскированность основных клинических синдромов;
– наличие синдромов «перехлеста»;
– отсутствие параллелизма между клиническими, функциональными и морфологическими изменениями печени;
– системные однотипные изменения органов пищеварения, обусловленные преимущественно микроциркуляторными нарушениями;
– поздняя диагностика заболеваний органов пищеварения.
Для оценки состояния органов пищеварения при МС потребуются усилия многих специалистов – гастроэнтерологов, кардиологов, диетологов, генетиков, иммунологов с проведением серьезных исследований на основе доказательной медицины.
Обязательным условием успешного лечения пациентов с МС являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на снижение массы тела (необходимо оценить трофологический статус пациента, включающий определение ИМТ, соотношения окружность бедер/окружность талии).
Лечение заболеваний со стороны желудочно-кишечного тракта при МС требует направленной медикаментозной коррекции в первую очередь МС [4, 8, 9,11, 14].
С целью коррекции массы тела используют различные методы – физические нагрузки, гипокалорийную диету, лекарственные средства (метформин, орлистат, сибутрамин и другие препараты), которые следует применять в комплексе, так как избирательное назначение одного из методов малоэффективно.
Принципы лечения ГЭРБ в рамках метаболического синдрома заключаются в назначении адекватных доз ингибиторов протонной помпы (ИПП). Следует отметить, что даже длительная терапия ИПП в достаточной дозировке (40-80 мг/сут) без коррекции массы тела больного не приводит к стойкой ремиссии.
По данным российских авторов, у больных ГЭРБ с ожирением и МС снижение массы тела на 8-11 кг на фоне лечения гипокалорийной диетой, орлистатом и омепразолом способствовало уменьшению отрыжки воздухом и пищей, тошноты и изжоги на 15% и улучшению эндоскопических и гистологических показателей со стороны слизистой оболочки пищевода. Полученные данные подтверждают необходимость снижения ИМТ на фоне базисного медикаментозного лечения у данных пациентов с целью уменьшения симптомов заболевания и достижения стойкой ремиссии ГЭРБ [5, 7, 8].
Лечение НЖБП следует начинать с отмены всех потенциально гепатотоксических препаратов, назначения гипокалорийной диеты и коррекции избыточной массы тела, что приводит к улучшению функционального состояния печени.
Необходимо лечить сопутствующие состояния, ассоциируемые с развитием НАСГ (сахарный диабет 2 типа, атерогенная гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, ожирение).
Широко применяют средства метаболической терапии (препараты альфа-липоевой кислоты), гепатопротекторы-антиоксиданты (урсодезоксихолевая кислота (УДХК), антраль, эссенциальные фосфолипиды), гиполипидемическую терапию (статины, фибраты, ингибиторы абсорбции холестерина), пробиотики (лактулоза).
Комбинированная терапия УДХК и статинами при НЖБП оказывает выраженное гиполипидемическое действие при отсутствии гепатотоксического эффекта статинов (не происходит повышения трансаминаз) [5, 8].
При НЖБП, ассоциированной с инсулинорезистентностью, патогенетической терапией является сочетанное назначение УДХК и бигуанидов.
При сочетании НЖБП с ХЖП и билиарным сладжем средством выбора являются препараты УДХК.
При нарушении липидного обмена у больных с ХЖП и атерогенной дислипидемией использование статинов целесообразно в сочетании с препаратами УДХК, так как монотерапия статинами не оказывает влияния на течение ХЖП и приводит к появлению билиарного сладжа в полости желчного пузыря [4, 5].
Лечение ИК у больных с МС следует начинать со строгого соблюдения гиполипидемической диеты, включающей 10-15% белков, 25-30% жиров (растительного происхождения), 55-60% углеводов (полисахаридного ряда) и клетчатку. Гиполипидемические препараты комбинируют со статинами, альтернативой гиполипидемической терапии является лечение УДХК и эссенциальными фосфолипидами. Для улучшения реологических свойств крови используют препараты из группы низкомолекулярных гепаринов, антиоксиданты. Для купирования симптомов кишечной диспепсии назначают полиферментные препараты.

Литература
1. Гастроэнтерологические аспекты метаболического синдрома (Обзор литературы) // Росс. журн. гастоэнтерол., гепатол., колопроктол. – 2008. – № 1. – С. 4-9.
2. Егорова Е.Г., Звенигородская Л.А., Лазебник Л.Б. Метаболический синдром с позиции гастроэнтеролога // Росс. мед. журнал. – 2005. – Т. 13, № 26. – С. 1706-1712.
3. Звенигородская Л.А. Клинико-функциональные и морфологические изменения в печени у больных с метаболическим синдромом // Consilium Medicum. – 2007. – № 2. – С. 3-10.
4. Звягинцева Т.Д., Чернобай А.И. Применение препарата Антраль в лечении неалкогольного стеатогепатита: настоящее и будущее // Здоров’я України. – 2009. – №. 1-2. – С. 68-69.
5. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. – М.: Анахарсис, 2009. – 184 с.
6. Ткаченко Е.И., Успенский Ю.П., Белоусова Л.Н. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени и метаболический синдром: единство патогенетических механизмов и подходов к лечению // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология – 2008. – № 2. – С. 92- 96.
7. Ткач С.М. Современные подходы к лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у больных с ожирением // Сучасна гастроентерол. – 2009. – № 1 (45). – С. 46-50.
8. Швец Н.И., Бенца Т.М., Фогель Е.А. и др. Тактика лечения метаболического синдрома // Рациональная фармакотерапия. – 2008. –№ 1 (60). – С. 60-63.
9. Bray G., Ryan D. Drag treatment of the overweight patient. // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132. – P. 2239-2252.
10. El-Serag H., Graham D., Satia J. Obesity is an independent risk factor for GERD symptoms and erosive esophagitis. // Am. J. Gastroenterol. – 2005. – Vol. 100. P. 1243-1250.
11. Ford E.S. et al. Prevalence of the metabolic syndrome among US adult // JAMA. – 2006. – P. 356-359.
12. Ogden C., Yanovski S., Carrel M. The epidemiology of obesity // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132. – P. 1087-2102.
13. Psaty B.M., Lumley T., Furberg C.D. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal: joint the european association for the study of diabetes // Diabets Care. –2006. – Vol. 29. – P. 177.
14. Vrehn A., Blum C. Gastrointestinal gormones and appetite controle. // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132. – P. 2131-2124.
15. Wu J., Mui l., Cheung C. Obesity is associated with increased transient lower esophageal sphincter relaxation // Gastroenterology. – 2007. – Vol. 132. P. 883-889.