Основные принципы терапии воспалительных заболеваний кишечника

24-26 сентября в г. Днепропетровске в рамках ІІ украинской гастроэнтерологической недели проходила работа секции «Патология кишечника». Большая часть докладов была посвящена диагностике и лечению воспалительных заболеваний – болезни Крона (БК), неспецифического язвенного колита (НЯК), что отразило возрастающий интерес к данной поблеме в Украине и в мире. Поддержку работе секции оказала фармацевтическая компания Dr. Falk Pharma.

Монреальскую классификацию и принципиальные позиции последних европейских рекомендаций по лечению БК представил вниманию слушателей доктор медицинских наук, профессор Андрей Эдуардович Дорофеев (г. Донецк).
– В мире, в том числе и в Украине, неуклонно растет распространенность БК и НЯК. На мой вгляд, это связанно с тем, что с появлением эндоскопической техники, позволяющей в оптимальном разрешении визуализировать патологические изменения различных отделов кишечника, возросла и частота диагностирования этих патологий. Они выявляются на более ранних стадиях, когда медикаментозная терапия гораздо своевременнее. В связи с этим возникла потребность оценить истинную эпидемиологическую картину заболеваемости НЯК и БК в Украине, исключить их возможную гиподиагностику. Мы попытались оценить распространенность этих заболеваний в Донецком регионе. Общий показатель пораженности патологией ЖКТ составил 893 человека на 100 тыс. населения. Абсолютное число больных БК в г. Донецке равно примерно тысяче человек, в области – 5 тысячам. Аналогично зарегистрировано около 1500 больных НЯК в г. Донецке и 7500 – в области.
Хочу остановиться на классификации БК и последних рекомендациях по лечению данного воспалительного заболевания кишечника. В нынешнем году Украина стала официальным членом Европейской организации по изучению болезни Крона и язвенного колита (ECCO), что предполагает следование общепринятым в Европе стандартам диагностики и лечения этих патологий. Согласно Венской классификации БК, предложенной в 1998 г., это заболевание следует дифференцировать по следующим критериям:
– возрасту дебюта (до и после 40 лет);
– локализации воспаления (терминальный илеит, колит и илеоколит);
– варианту течения и осложнениям (стенозирующая, пенетрирующая, нестенозирующая, непенетрирующая формы).
Новая редакция Венской классификации была представлена в 2005 г. в Монреале на Всемирном конгрессе по гастроэнтерологии. В ней предложено выделить отдельную возрастную группу пациентов до 16 лет. Это связано с интенсивным ростом заболеваемости БК у детей. Особое внимание к больным БК до 16 лет также обусловлено более агрессивным течением заболевания. В раздел, касающийся локализации процесса, внесена дополнительная форма БК с поражением верхних отделов ЖКТ. В Монреальской классификации каждый из вариантов течения БК, обозначенных в третьем разделе, может сопровождаться наличием перианальных поражений. Например, пенетрирующая форма БК с перианальным поражением или без него.
Активность воспалительного процесса и эффективность лечения в клинической практике удобно оценивать по индексу Беста. Индекс определяется в баллах, количество которых зависит от выраженности симптоматических проявлений, приема антидиарейных средств, наличия свободной жидкости в брюшной полости, гематокрита, массы тела.
В европейских рекомендациях по лечению БК значится, что при легком течении заболевания препаратами первой линии являются производные аминосалициловой кислоты (5-АСК) и топические глюкокортикостероиды (ГКС).

Из всех существующих препаратов 5-АСК в Украине салофальк принято считать лучшим благодаря наибольшему спектру форм выпуска и оптимальным показателям эффективности и безопасности.

Топические стероиды на отечественном фармацевтическом рынке представлены только одним препаратом – буденофальком. Даже при легком течении БК целесообразно назначать цитостатики, особенно больным с пенетрирующей формой заболевания. Пациентам со средним и тяжелым течением показаны топические и системные ГКС, цитостатики и антибиотики, а также специфическая иммунотропная терапия (антитела к TNF-α).

Алгоритмам диагностки и лечения НЯК был посвящен доклад кандидата медицинских наук Татьяны Иосифовны Бойко (г. Днепропетровск).
– Несмотря на то что в последние годы достигнут определенный прогресс в лечении воспалительных заболеваний кишечника, хроническая природа и рецидивирующий характер НЯК нередко вызывают разочарование и замешательство у пациентов и их лечащих врачей. Патология имеет негативную социальную значимость: в основном НЯК поражает людей в трудоспособном возрасте – 20-50 лет. При постановке диагноза данного заболевания необходим тщательный сбор анамнеза с учетом ранее перенесенных инфекционных заболеваний, приема препаратов классов НПВП, пероральных контрацептивов, антибиотиков. Особую сложность представляет собой дифференциальный диагноз НЯК и БК, псевдомембранозного колита. Исключить БК позволяет проведение эндоскопического исследования. При НЯК, в отличие от БК, изъязвления никогда не обнаруживаются на фоне неизмененной слизистой. Микробиологическое исследование помогает исключить псевдомембранозный колит, если в результате его проведения не обнаруживается Clostridium dificile.
Перед началом лечения обязательно следует оценить возможности терапии с учетом протяженности поражения толстой кишки, активности заболевания, его тяжести, наличия осложнений, ответа на предыдущую терапию. Определение степени тяжести клинического течения НЯК проводят согласно рекомендациям ACG (табл. 1).
Оценка активности воспалительного процесса при НЯК осуществляется путем вычисления индекса Мауо. При этом учитывается частота стула, данные эндоскопии относительно состояния слизистой, наличие ректального кровотечения, выраженность клинической симптоматики.
В первой линии лечения НЯК применяются препараты 5-АСК и топические ГКС. Высокая токсичность месалазинов, используемых ранее в нашей стране, была связана с содержанием в составе их оболочки сульфопиридина. Однако это вещество теперь не используется в производстве таблетированных форм 5-АСК. Более чем в 50 странах мира основным представителем аминосалицилатов считается салофальк. Механизм противовоспалительного дейтвия салофалька и других месалазинов связан с влиянием на такие патогенетические звенья НЯК:
– подавление липооксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты;
– связывание свободных радикалов;
– изменение синтеза простагландинов и лейкотриенов;
– индукцию апоптоза.
Лечение НЯК включает в себя индукционный курс (терапию атаки) и поддерживающую терапию профилактики рецидивов. Индукционная терапия при течении легкой и средней тяжести в основном состоит в назначении производных 5-АСК. При дистальном колите ограничиваются применением местных форм в виде свечей и микроклизм. Если с использованием только препаратов месалазина не удается добиться подавления воспалительного процесса, то их комбинируют с топическими стероидами (будесонид). Тяжелое течение НЯК требует госпитализации и назначения системных ГКС. Может возникнуть потребность в применении цитостатиков. Если после трех дней парентерального введения преднизолона частота стула составляет более 8 раз в сутки, отмечаются выраженные тахикардия, лихорадка, уровень альбуминов не превышает 30 г/л, то такого пациента можно относить к потенциальным кандидатам на оперативное лечение. Абсолютными показаниями к колэктомии являются стеноз, свищи, тяжелая дисплазия.
Чтобы профилактика рецидивов была эффективной, важно помнить, что оптимальная поддерживающая доза аминосалицилатов равна дозе, применяемой в индукционном курсе. Необходимо учитывать, что активное течение НЯК чревато диспластическими изменениями слизистой толстого кишечника и последующим развитием колоректального рака. Больным НЯК с анамнезом 8-10 лет от начала заболевания показано проведение колоноскопии с множественными биопсиями с периодичностью 1-2 раза в год.

Со сравнительной характеристикой особенностей фармакокинетики аминосалицилатов разных форм выпуска, используемых при лечении хронических воспалительных заболеваний кишечника, присутствующие на секции имели возможность ознакомиться из доклада кандидата медицинских наук Татьяны Григорьевны Кравченко (г. Киев).
– В настоящее время медикаментозная терапия БК и неспецифического НЯК считается стратегией выбора, а хирургическое лечение – резервным методом, к которому прибегают в крайних случаях, при далеко зашедших и не поддающихся медикаментозной коррекции изменениях слизистой нижних отделов кишечника. В свою очередь, 5-АСК являются препаратами первой линии в лечении данных воспалительных заболеваний.

Производные 5-АСК показаны при обострениях БК и НЯК легкой и средней степени тяжести, применяются в качестве поддерживающей терапии для профилактики рецидивов обострения, в том числе постоперационных. Эти препараты являются эффективным средством профилактики развития колоректального рака на фоне воспалительных заболеваний кишечника.

В большинстве случаев после дебюта симптоматики любой из этих патологий и выявления воспалительных изменений дистальных отделов кишечника пациент вынужден принимать медикаментозный препарат на основе 5-АСК пожизненно. Здесь уместно привести высказывание профессора Е.Ф. Стенджа: «Проблема заключается в кишечнике, но цель нашего лечения – помочь больному». Так, назначая терапию, гастроэнтеролог должен учесть не только локализацию процесса, степень его тяжести, вид колита, но и фармакокинетические особенности назначаемого препарата, попытаться избежать системных проявлений его токсичности.
Противовоспалительный эффект производных 5-АСК достигается за счет терапевтической концентрации действующего вещества в просвете и стенке пораженного отдела кишечника, а токсичность обусловлена нахождением его в плазме и моче. Чем большую концентрацию 5-АСК будет обеспечивать препарат в месте воспаления, тем она будет незначительнее в общем кровотоке. Таким образом, в задачу лечащего врача входит подбор препарата, который создавал бы максимальную концентрацию в пораженной кишке и в минимальных количествах поступал в плазму крови. Добиться такого результата можно благодаря применению разных фармакологических форм 5-АСК. Например, при локализованном на начальной стадии БК колите целесообразно применение 5-АСК в форме ректальных свечей. Если процесс достигает более проксимальных отделов кишечника, целиком оправдано использование такой формы препарата, как микроклизма, позволяющей доставить действующее вещество в восходящую толстую кишку (табл. 2).
Сегодня препараты, содержащие
5-АСК, на украинском рынке представляют четыре разные фармацевтические компании. В арсенале средств для лечения БК и НЯК имеются: салофальк в таблетках, гранулах, свечах и клизмах; пентаза в таблетках и свечах; асакол в таблетках; сульфасалазин в таблетках. Ректальные свечи пентаза недавно прошли регистрацию и пока не поступили в продажу. Следовательно, на данный момент единственным производителем, под маркой которого представлены все фармакологические формы 5-АСК, является фармацевтическая компания Dr. Falk Pharma.
Следующим важным фактором, определяющим фармакокинетику таблетированных форм 5-АСК, является их оболочка. Оболочка таблетки сульфасалазина состоит из сульфопиридина. Высвобождение действующего вещества во время приема этого препарата зависит от расщепления сульфопиридина азаредуктазами. Процесс расщепления происходит в толстой кишке. Сульфасалазин оказывается малоэффективным при локализации воспалительного процесса в тонком кишечнике, в поддерживающей терапии у больных с илеоанальным анастомозом. При дисбиозе высвобождение действующего вещества будет чрезвычайно низким.
Высвобождение 5-АСК из этилцеллюлозной оболочки пентазы – процесс, зависимый от времени. Оболочка расщепляется еще в желудке. Определенный уровень концентрации вещества отмечается во всех отделах ЖКТ – желудке, тонком и толстом кишечнике. Однако такого уровня концентрации явно недостаточно в случае преимущественной распространенности процесса в дистальных отделах кишечника.
В создании оболочки таблетированных форм асакола и салофалька используются S- и L-изоформы эудрагита соответственно. Это определяет pH-зависимое высвобождение действующего вещества, которое осуществляется при значениях pH не менее 6 в терминальных отделах тонкого кишечника. Эффективность этих препаратов снижается при нарушениях кислотности.
Наконец, значительное влияние на фармакокинетику препаратов 5-АСК оказывает скорость их транзита по ЖКТ. Именно поэтому их рекомендуется применять не менее чем за 30 мин до еды. Содержание лактозы в оболочечном покрытии асакола может дополнительно обусловливать диарею и ускорение транзита вследствие достаточно часто встречающейся лактозной непереносимости. В такой ситуации достижение необходимой концентрации
5-АСК возможно благодаря применению гранулированной формы салофалька.

Подытоживая работу секции, необходимо отметить, что настороженность ведущих отечественных специалистов в отношении воспалительных заболеваний кишечника и их прицельное внимание к предраковым патологическим процессам соотносятся с тенденциями в мировой гастроэнтерологии.

Подготовила Алена Бугаева