Место современных макролидов в лечении инфекций дыхательных путей

В настоящее время в структуре заболеваемости все больший вес приобретают заболевания респираторного тракта. В силу различных причин среди них все чаще встречаются случаи, вызванные атипичными возбудителями. Наиболее эффективными в отношении данных патогенов являются антибактериальные препараты класса макролидов.
О преимуществах современных макролидов и особенностях их применения рассказала доктор медицинских наук, профессор Людмила Романовна Шостакович-Корецкая, заведующая кафедрой факультетской педиатрии и детских инфекционных болезней Днепропетровской государственной медицинской академии. Ее доклад прозвучал в рамках I Международного медико-фармацевтического конгресса «Антибиотикотерапия» (9-10 октября, г. Киев). Очень запоминающимся стало начало доклада – анализ клинического случая из повседневной практики врача-педиатра.

– Девочка 8 лет обратилась в поликлинику с жалобами на субфебрильную температуру, приступообразный сухой кашель и эпизодически возникающее затруднение дыхания. В дальнейшем кашель не уменьшался и даже усиливался ночью, появились симптомы бронхоспазма. На протяжении всего времени сохранялся субфебрилитет.
Объективно наблюдались такие симптомы: общее состояние нарушено умеренно, Т – 37,5^оС; ЧСС – 102 удара в минуту, ЧДД – 28 в минуту, АД – 110/80 мм рт. ст. В ротоглотке умеренная гиперемия, носовое дыхание затруднено, отмечается лимфаденопатия шейной группы лимфоузлов, кашель сухой, периодически со скудной вязкой мокротой, в легких выслушивается жесткое дыхание, рассеянные сухие хрипы, удлиненный выдох.
Какой диагноз мог поставить врач на амбулаторном приеме? ОРВИ, бронхит, внебольничная пневмония, бронхиальная астма?
При лабораторном исследовании были выявлены следующие показатели. Данные лабораторного исследования: Эр. – 4,5х10⁹; Л – 10,2х10⁹/л, НГ – 55%, ЛФ – 37%, Тр. – 252 тыс./мм3, СОЭ – 55 мм. Иммунограмма: общий IgE -40 МЕД/л. На рентгенограмме органов грудной полости отмечено усиление легочного рисунка. При исследовании анализа мокроты методом ПЦР выявлено ДНК Mycoplasma pneumoniae.
Согласно жалобам больного, данным анамнеза, лабораторным показателям был поставлен диагноз – острый бронхит, вызванный микоплазменной инфекцией. Какие бактериальные препараты являются препаратами выбора в данном случае?
Среди множества лекарственных средств, которые применяются для борьбы с хламидиями (C. trachomatis, C. pneumoniae) и микоплазмой (M. рneumoniae), хорошо себя зарекомендовали макролиды. От других антибактериальных средств их отличает способность проникать внутрь клетки, создавать высокие концентрации в инфицированных тканях и влиять на бактериальные рибосомы, подавляя биосинтез белков чувствительных штаммов микроорганизмов. Преимуществом этих антибактериальных средств является меньшая токсичность по сравнению с другими противомикробными препаратами.
Макролиды являются липофильными соединениями, и в своей структуре каждый из препаратов этой группы содержит центральное макроциклическое лактоновое кольцо. На величине кольца основана классификация макролидов. Различают макролиды с 14-членным (эритромицин, рокситромицин, кларитромицин, диритромицин), 15-членным (азитромицин), 16-членным лактоновым числом (мидекамицин, джозамицин).
Механизм действия макролидов – это связывание с 50S рибосомальными единицами, в результате чего происходит блокада транспептидазных и транслокационных реакций, промоция диссоциации пептидил транскриптной РНК из рибосом у некоторых бактерий и блокада формаций 50S рибосомальных единиц.
Первый из макролидов – эритромицин – имеет ряд недостатков. К ним относят вариабельность биодоступности при оральном применении, побочные эффекты на ЖКТ, взаимодействие с другими лекарственными средствами.
Современные макролиды имеют улучшенные фармакокинетические возможности, более высокую активность в отношении ряда патогенов и минимальные побочные эффекты. Кроме того, они обладают удовлетворительными вкусовыми качествами, есть детские формы (суспензии и саше), имеют лучшие фармакодинамические параметры, что позволяет принимать их 1-2 раза в сутки коротким курсом, способствуя улучшению комплайенса.
Кроме противомикробного эффекта, макролиды обладают противовоспалительным и иммуномодулирующим действием: повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофилах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкин-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкин-1, TNFα) и лимфоцитами (интерлейкин-2).
Один из современных макролидов (азитромицин) как in vitro, так и в клинических наблюдениях проявляет активность к грамположительным микроорганизмам (Staph. aureus, Str. agalactiae, Str. pneumoniae, Str. pyogenes) и к таким грамотрицательным микроорганизмам, как Haemophilus inluenzae, Haemophilus ducreyi, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae. Кроме того, в эксперименте in vitro азитромицин проявлял активность против Str. viridans, Bordetella pertussis, Legionella pneumophilia, Peptostreptococcus spp., Borrelia bugdorferi, Treponema pallidum, Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma homini.
У азитромицина среди всех макролидов самый длинный период полувыведения – 35-50 ч (в промежутке от 8 до 24 ч после приема – 14-20 ч, от 24 до 72 ч – 41 ч), при многократном приеме – до 48-96 ч, что позволяет назначать антибиотик только один раз в сутки. Кроме того, он создает в тканях концентрацию в 100 раз выше, чем в крови. Терапевтическая концентрация азитромицина в тканях сохраняется до 5-7 дней после отмены препарата (эритромицина – 1-3 дня).
Биодоступность азитромицина после применения per os составляет приблизительно 35-40%. Максимальная концентрация азитромицина в плазме крови после приема внутрь составляет 0,3-0,62 мкг/мл и достигается через 2,5-2,9 ч. При однократном приеме регистрируются два пика максимальной концентрации. Второй пик обусловлен способностью препарата накапливаться в желчи с последующим повторным всасыванием из кишечника. После внутривенной капельной инфузии в течение 1 ч концентрация антибиотика достигает 3,6 мкг/мл, снижаясь через 24 ч до 0,2 мкг/мл. Степень связывания азитромицина с белками плазмы варьирует от 7% (при концентрации 1 мкг/мл) до 50% (при концентрации 0,05-0,01 мкг/мл). Объем распределения азитромицина 31,1 л/кг.
Основные показания к применению азитромицина: инфекции ЛОР-органов, верхних и нижних дыхательных путей, холециститы и холангиты, хеликобактерная инфекция, урогенитальные инфекции, инфекции кожи и мягких тканей, артриты, ЗППП.
Согласно результатам исследования (Frenk et al., 2004), при котором изучался опыт применения азитромицина при диарейных инфекциях с неосложненной тифозной лихорадкой в сравнении с цефтриаксоном, было выявлено превосходство в лечении азитромицином. В другом исследовании изучался азитромицин как альтернатива налидиксиновой кислоте у детей при шигеллезе и персистирующей диарее (Miron et al., 2004).
В нашей клинике азитромицин, в частности препарат Азивок, с успехом применяется в течение последних лет в терапии ОРЗ у детей с вовлечением ЛОР-органов, заболеваний нижних дыхательных путей (бронхит, пневмония), коклюша у детей всех возрастных групп, дифтерии, скарлатины, боррелиоза, болезни «кошачьей царапины», токсоплазмоза, инфекционного мононуклеоза.
Резистентность грамположительных кокков к азитромицину в России значительно ниже, чем в странах Западной Европы и США. По данным российского многоцентрового исследования ПеГаС-1 (2000), частота резистентности пневмококка в нашей стране к азитромицину составляет 5%, к эритромицину – 6%, к кларитромицину колеблется от 2-13%, β-гемолитического стрептококка группы А составляет от 2 до 20,5%. Не выявлено развития устойчивости к макролидам у H. influenzae, M. catarrhalis и атипичных возбудителей (микоплазмы, хламидии, легионеллы).
Препарат назначается детям старше 12 мес в первый день – 10 мг/кг, затем 4 дня по 5 мг/кг или по 10 мг/кг в день в течение 3 дней (курсовая доза – 30 мг/кг), при болезни Лайма в первый день – 20 мг/кг, со 2-го по 5-й день – 10 мг/кг/сут.
Азитромицин имеет хорошую переносимость. В педиатрических исследованиях наиболее частыми побочными эффектами были: диарея (1-6%), боль в животе (1-4%), тошнота (0,5-2%), рвота (1-6%), головная боль (1-2%) и сыпь (0,4-2%).
Реже наблюдались головокружение, возбуждение, нарушение сна, утомляемость, лихорадка, запор, потеря аппетита, боль в груди и зудящая сыпь. Затруднение мочеиспускания, связанное с лечением, наблюдалось приблизительно у 1%.
Согласно результатам многих клинических исследований азитромицина, для приема внутрь, при назначении его детям в возрасте шести месяцев и старше с острым средним отитом возможны такие варианты:
– 10 мг/кг однократно в первый день, а затем 5 мг/кг веса от 2 до 5 последующих дней;
– 10 мг/кг один раз в день в течение 3 дней;
– 30 мг/кг однократно. Для детей с острым бактериальным синуситом рекомендуется доза 10 мг/кг, назначаемая однократно в течение 3 дней.
У детей с негоспитальной пневмонией традиционной схемой является: 10 мг/кг в первый день, а затем 5 мг/кг в последующие 2 дня, альтернативная дозировка – 10 мг/кг/день в течение 3 дней. При лечении фарингита и тонзиллита у детей 2-летнего возраста и старше доза 12 мг/кг веса должна назначаться один раз в день в течение 5 дней. Для детей с хламидийной инфекцией старше 8 лет с весом более 45 кг. Центр по контролю и профилактике заболеваний рекомендует азитромицин в дозе 1 г однократно per os.
Необходимы дальнейшие исследования по изучению спектра применения и режима дозирования азитромицина в разных возрастных группах при инфекционной патологии. Вопрос резистентности к макролидам, как и к другим антибиотикам, в Украине требует изучения с позиций доказательной медицины. Комбинация β-лактамов и макролидов может быть альтернативой применению фторхинолонов и кетолидов в педиатрии при тяжелых формах внебольничной пневмонии.