Дослідження маркерів секреції соматотропіну в дітей із гіпофізарним нанізмом на тлі терапії гормоном росту

Конкурс молодих учених. 5 місце.

Однією з провідних проблем клінічної ендокринології є затримка фізичного розвитку (ЗФР) різного ґенезу в дітей та підлітків. Спектр визначеності соматотропної недостатності в дітей коливається від повної відсутності соматотропіну, що призводить до затримки росту, до часткового його дефіциту, результатом якого є незначне відхилення від нормальних ростових показників [2-4].
У структурі ендокринної патології на тлі зниженої або порушеної секреції гормону росту (ГР) протікають такі захворювання гіпофіза, як гіпопітуїтаризм, пангіпопітуїтаризм, гіпофізарний нанізм.
Ефективність лікування та досягнення прогнозованого росту дитини у фізіологічні строки залежить від своєчасної діагностики захворювання, правильної диференційної діагностики різних форм ЗФР, етіопатогенетично вибраної терапії, початку та тривалості її застосування [1, 5, 6, 9] .

Стандартним методом оцінки секреції соматотропіну (гормону росту) у дітей є визначення реакції гормону в сироватці на проведення фізіологічних (сон, фізичне навантаження) або фармакологічних (інсулін, клонідин, аргінін та ін.) стимулів. Рівень ГР у плазмі можна визначати за допомогою добового моніторингу, але цей метод не такий ефективний порівняно зі стандартними методами. Раніше діагноз соматотропної недостатності ґрунтувався на визначенні піка концентрації ГР у сироватці <5 мкг/л у відповідь на провокаційний тест, але сьогодні багато клініцистів уважають патологічним пік концентрації <10 мкг/л [3, 5, 7]. Через відсутність стандартизованих методів оцінки біодоступності ГР значення піка <10 мкг/л має обмежену цінність. Крім того, діагноз має встановлюватися на підставі низького росту, який визначається за допомогою стандартного відхилення (зниження росту на 2,5 SD порівняно з середнім ростом нормальних дітей того ж віку), визначення затримки кісткового дозрівання, низької швидкості росту (нижче 25-ї перцентилі)), а також якщо передбачений середній зріст значно нижчий, ніж у батьків. Концентрація соматотропіну <10 мкг/л у відповідь на стимуляцію у комбінації із зазначеними показниками дає підстави для визначення дефіциту ГР. Значення <5 мкг/л указує на більш виражений дефіцит. Перед клініцистами постає проблема визначення, хто з дітей із відхиленнями, пов’язаними з дефіцитом ГР, може підрости після призначення замісної терапії [1, 8, 9].
Характеризуючи вплив ГР на різні органи і тканини, слід мати на увазі, що він складається з ефектів як самого ГР, так і його периферичного посередника – інсуліноподібного фактора росту-1 (ІФР-1) – головного медіатора пре- та постнатального росту. ІФР-1 стимулює диференціацію клітин у міобластах, остеобластах, нейробластах, преадипоцитах та гемопоетичних клітинах, забезпечує стимуляцію поздовжнього росту кісток: переважно довгих трубчастих і меншою мірою – губчастих.
У сироватці новонародженої дитини рівень ІФР-1 становить приблизно 30-50% від рівня дорослої людини. У дитинстві рівень ІФР-1 поступово збільшується. У пубертатному періоді рівень ІФР-1 досягає максимального значення, він у 2-3 рази вищий за рівень ІФР у дорослої людини. У віці 20-30 років спостерігається поступове зниження концентрації ІФР-1 [8, 9]. У дітей із соматотропною недостатністю такі маркери секреції ГР, як концентрація ІФР-1 та зв’язуючого інсуліноподібного фактору росту білка-3 (ІФРЗБ-3), інколи можуть бути в межах норми. Проте, як правило, діти з соматотропною недостатністю мають значно зменшені показники ІФР-1 та ІФРЗБ-3 [5, 9].

Матеріали та методи
Метою нашого дослідження було визначення маркерів секреції ГР (ІФР-1 та ІФРЗБ-3) до лікування та на тлі терапії ГР. У дослідження було включено 54 дитини (34 хлопчики і 20 дівчаток; середній вік – 8,9±3,8 років). Для виключення органічної патології мозку всім дітям проводилась магнітно-резонансна (МРТ) або комп’ютерна томографія (КТ) головного мозку. В усіх обстежених дітей спостерігався виражений дефіцит росту, середній показник сигмального відхилення (SDS) росту становив 5,4±1,8. Для повного уявлення про швидкість зростання дитини необхідно мати дані росту дитини в динаміці за останні 6 міс до початку клінічного та гормонального обстеження. Одним із важливих критеріїв діагностування соматотропної недостатності є визначення коефіцієнта кісткового віку (відношення кісткового віку до хронологічного).
Отримані результати обробляли за стандартними методиками.

Результати
У досліджуваній групі дітей коефіцієнт кісткового віку становив 0,64±0,15, у той час, як при сімейно-конституційній або соматогенній низькорослості цей показник набагато вищий (>0,9). Обстежені діти мали тотальний дефіцит ГР із піком викиду ГР на тлі ГР-стимулюючих проб (клонідинова та інсулінова) <1,5 нг/мл, у середньому – 0,34±0,18 нг/мл на інсуліновій та 0,98±0,1 нг/мл – на клонідиновій пробах. Під час дослідження спонтанної секреції ГР зареєстровано показник 0,05±0,01 нг/мл.
Уміст ІФР-1 та ІФРЗБ-3 визначався до лікування ГР та на тлі лікування ГР через 6 і 12 міс після початку терапії (табл.). Гормон росту діти отримували з розрахунку 0,1 мкг/кг ваги тіла щодня перед сном протягом року. Базальні рівні ІФР-1 і ІФРЗБ-3 у досліджуваних дітей були значно знижені порівняно з віковою нормою та контрольною групою здорових дітей такого ж віку. Рівень ІФР-1 у групі контролю (n=10) становив 213±64 нг/мл (при нормі 64-419 нг/мл), ІФРЗБ-3 – 2,87±1,08 нг/мл (при нормі 2,06-7,29 нг/мл).

Висновки
1. У дітей із гіпофізарним нанізмом на тлі тривалої терапії препаратами ГР рівні ІФР-1 та ІФРЗБ-3 вірогідно збільшуються.
2. Маркери секреції соматотропіну (ІФР-1 та ІФРЗБ-3) є діагностичними критеріями підтвердження діагнозу соматотропної недостатності й ефективності лікування препаратами ГР.

Література
1. Дедов И.И., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность (гипофизарный нанизм) // Детская эндокринология. – 2006. – С. 43–66.
2. Дедов И.И., Петеркова В.А., Фофанова О.В., Гончаров Н.П. Новая растворимая форма рекомбинантного гормона роста человека «Нордитропин Симплекс»: результаты клинического исследования в России у детей и подростков с соматотропной недостаточностью // Проблемы эндокринологии. – 2003. – Т. 49, № 4. – С. 36–41.
3. Дедов И.И., Тюльпаков А.Н., Петеркова В.А. Соматотропная недостаточность. – М., 1998. – С. 106–131.
4. Касаткина Э.П. Задержка роста у детей // Дифференциальная диагностика и лечение. – М., 1999. – С. 6–18.
5. Урманова Ю.М., Туракулов Я.Х. Эффективность нордитропина в лечении соматотропной недостаточности // Проблемы эндокринологии. – 2002. – Т. 48, № 2. – С. 50–51.
6. Bercu B.B., Murray F.T., Frasier S.D., Rudlin C. et al. Long term treatment of recombinant human growth hormone (Saizen) in children with idiopathic and organic deficiency of growth hormone // Endocrinology. – 2001. – Vol. 15, № 1. – P. 43–49.
7. Blethen S.L., MacGillivray M.H. A risk-benefit assessment of growth hormone use in children // Drug Saf. – 1997. – Vol. 17. – P. 303–316.
8. Smith W.J., Nam T.J., Underwood L.E. et al. Use of insulin-like growth factor-binding protein – 2 (IGFBP-2), IGFBP-3, and IGF-1 for assessing growth hormone status in short children // J. Clin. Endocrinol. Metab. – 1993. – Vol. 77. – P. 1294–1299.
9. Vance M.L., Mauras N. Growth Hormone Therapy in Adults and Children // The New England Journal of Medicine. – 1999. – P. 1206–1216.