Особливості перебігу аутоімунних поліендокринних синдромів у дитячому та підлітковому віці

Аутоімунні поліендокринні синдроми (АПС) – група захворювань, які об’єднані між собою спільними патогенетичними механізмами і проявляються множинною ендокринною недостатністю.
Вивчення поліендокринних синдромів розпочав учений Шмідт, який у 1924 році вперше описав поєднання хвороби Аддісона і гіпотиреозу. Зараз цей синдром, названий за іменем першовідкривача, відомий як аутоімунний полігландулярний синдром другого типу і досить часто відзначається у дорослих пацієнтів. У 1929 році опубліковано перше повідомлення про комбінацію гіпопаратиреозу і шкірно-слизового кандидозу, а в 1946 році Уїтакер зі співавторами описали класичну тріаду: гіпопаратиреоз, шкірно-слизовий кандидоз і первинна недостатність надниркових залоз – класичний «портрет» аутоімунного полігландулярного синдрому першого типу. У 1964 році Карпентер доповнив уже відомий синдром Шмідта цукровим діабетом 1 типу. Також відкрито ген AIRE і вивчено його роль у розвитку АПС 1 типу [1]. Neufeld зі співт. (1980) запропонували класифікацію АПС (таблця).

Аутоімунний полігландулярний синдром 1 типу
Детальніше розглянемо АПС 1 типу (АПС-1), який частіше відзначають у дитячому і підлітковому віці. У літературі знаходимо такі назви синдрому: APECED – autoimmune polyendocrinopathy, candidosis, ectodermal dystrophy, MEDAS – multiple endocrine deficiency autoimmune candidiasis, синдром Уайтакера, кандидополіендокринний синдром.
АПС-1 – це захворювання, що виникає рідко, дещо вищу його частоту фіксують у Фінляндії (1:25 000), в популяції іранських євреїв (1:9000) і в мешканців Сардинії (1:12 500). АПС-1 характеризується поліорганним ураженням, спричиненим аутоімунними механізмами [2]. При АПС-1 вражаються переважно ендокринні органи, розвивається гіпопаратиреоз, недостатність надниркових та статевих залоз, цукровий діабет, гіпотиреоз. Неендокринні прояви захворювання – аутоімунний гепатит, вітиліго, перніціозна анемія, екзокринна недостатність підшлункової залози, алопеція. Перший прояв АПС-1 – зазвичай шкірно-слизовий кандидоз – найімовірніше пов’язаний з дисфункцією Т-клітин. Тип успадкування АПС-1 аутосомно-рецесивний, викликаний мутацією в гені за назвою AIRE. Ген складається з 14 екзонів, розташований на довгому плечі 21 хромосоми (21q22.3) і кодує білок. Функція цього білка на сьогодні не відома, але зважаючи на структуру, його можна віднести до групи регуляторів транскрипції. Ген AIRE експресований переважно в тимусі, макрофагах і дендритних клітинах. Нині відомо понад 50 мутацій гена AIRE [1, 2]. Хоча переважна більшість мутацій успадковується рецесивним шляхом, є докази домінантного успадкування деяких мутацій (наприклад G228W) [3]. Генотип AIRE – не єдина детермінанта фенотипу хворих з АПС-1. Виявлено, що детермінантою фенотипу пацієнтів (комбінації можливих компонентів синдрому) виступає також HLA класу II [4].
Діагноз АПС-1 зазвичай встановлюється при наявності двох із зазначених компонентів: гіпопаратиреоз, недостатність надниркових залоз, шкірно-слизовий кандидоз. Доступність генетичних методів дослідження дозволяє іноземним авторам порушувати питання про доцільність перегляду підходу до встановлення діагнозу. Так, наявність одного компонента синдрому і типової мутації уже може служити підставою для діагнозу і, як наслідок, лікар може бути готовим до появи у пацієнта нових компонентів синдрому в динаміці спостереження і таким чином уникнути тяжких ускладнень в майбутньому [5].
У пацієнтів з АПС-1 виявлено антитіла до більшості залучених у патологічний процес органів. Наявність антитіл загалом свідчить про те, що кандидополіендокринний синдром є аутоімунним захворюванням, а білок «аутоімунний регулятор», найімовірніше, відіграє важливу роль у формуванні імунної відповіді. У пацієнтів з АПС-1 виявляють органоспецифічні антитіла до надниркових залоз, щитовидної залози, бета-клітин підшлункової залози, яєчників, парієтальних клітин шлунка, меланоцитів шкіри. Вивчення органоспецифічних антитіл при АПС-1 стало підтвердженням як «моделі передбачення», так і розуміння патогенезу аутоімунної ендокринопатії. Зараз проводиться дуже багато досліджень у напрямку вивчення механізмів, за допомогою яких змінений ген AIRE викликає аберантну імунну відповідь. Експресія AIRE спостерігається в епітеліальних клітинах тимусу, функцією яких є «навчання» Т-клітин і які елімінують самореактивні Т-клітини. Цим можна пояснити, чому пацієнти з АПС-1 мають унікальний спектр аутоантитіл і високу пенетрантність генів, відповідальних за виникнення певних ендокринопатій [6].
Найбільшу популяцію пацієнтів з АПС-1 досліджено J. Perheentupa у Фінляндії [7]. Оскільки частота різних компонентів синдрому збільшується з віком, саме це поздовжнє дослідження дозволяє оцінити їх поширеність серед пацієнтів, яких спостерігали протягом багатьох років. Для порівняння наведемо частоту цих складових у 10 пацієнтів, які проходили обстеження і лікування в дитячому відділенні Інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України.
Відповідно до даних J. Perheentupa (2006), у всіх пацієнтів з АПС-1 відзначали хронічний шкірно-слизовий кандидоз, майже у всіх (86%) – ХННЗ і гіпогонадизм (у 72%). Алопеція зафіксована у 40% обстежених. За даними нашої клініки, у всіх хворих діагностовано гіпопаратиреоз, у 50% – ХННЗ і ознаки мальабсорбції і у 30% – гіпогонадизм, аутоімунний тиреоїдит, алопецію і хронічний шкірно-слизовий кандидоз.
На відміну від АПС 2 і 3 типу, маніфестація АПС-1 відбувається в дитячому віці. Ознаки АПС з’являються поступово, інколи між проявом окремих компонентів проходять роки і десятки років. Послідовності виникнення компонентів синдрому не існує. У наших пацієнтів першим захворюванням зазвичай був гіпопаратиреоз, який відзначали у всіх хворих. У двох пацієнтів розвитку гіпопаратиреозу передував хронічний кандидоз. Час прояву першого компонента синдрому коливався від 6 місяців до 8 років. Найбільша кількість компонентів синдрому зафіксована в одного пацієнта 17 років. У віці 1 року у нього діагностовано хронічний кандидоз, 5 років – гіпопаратиреоз, у 10 років приєдналася недостатність надниркових залоз, хронічний гепатит, у 17 років діагностовано гіпогонадизм.
У більшості наших пацієнтів було не більше трьох компонентів синдрому. Сімейний анамнез у всіх випадках був не обтяжений.
В аналізі пацієнтів фінської популяції з АПС-1 J. Perheentupa [7] наголошує на різноманітності його клінічної картини і перебігу. Причини такої різноманітності не відомі. Фенотип захворювання різний навіть у сиблінгів з однаковою мутацією.

Компоненти АПС-1
Розглянемо компоненти синдрому, що виникають найчастіше: гіпопаратиреоз, кандидоз, недостатність надниркових залоз.
При АПС-1 гіпопаратиреоз відзначається найчастіше. Причини його виникнення при цій патології не відомі і немає доказів його аутоімунного походження [8]. Основною патогенетичною ланкою гіпопаратиреозу є гіпокальціємія, при якій домінують ураження нейром’язової функції. Прояви з боку периферичної нервової системи (оніміння, парестезія, фасцикуляція й тетанія) виникають через підвищення збудливості. Симптоми Хвостека, Труссо, Вейса, Шлезингера свідчать про латентну тетанію. На відміну від інших видів гіпопаратиреозу, при АПС-1 навіть при досить низькому вмісту кальцію в сироватці крові (1,3-1,6 ммоль/л) ці ознаки можуть бути відсутні, що ускладнює діагностику.
Для виявлення гіпопаратиреозу ми досліджуємо рівень паратиреоїдного гормону, кальцію і фосфору в сироватці крові та у сечі. Низький або такий, що не визначається, рівень паратиреоїдного гормону, низький рівень загального та іонізованого кальцію, високий рівень фосфору виявляють у всіх пацієнтів з гіпопаратиреозом. Зазвичай ці показники є достатніми критеріями для встановлення діагнозу [9].
При гіпопаратиреозі різні ураження нервової системи фіксують у 12-15% хворих. Основними клінічними проявами гіпопаратиреозу є наявність судом. Найтяжчий прояв захворювання – тетанічні судоми – у наших пацієнтів виникали досить рідко. Судоми провокувало фізичне навантаження, нервове перевантаження, ін’єкції. Під час обстеження виявляли характерні зміни з боку центральної нервової системи – підвищення сухожильних рефлексів, зміни енцефалографічної картини.
Найбільш характерним для гіпопаратиреоїдної тетанії, особливо при епілептичному синдромі, є наявність на енцефалограмі симетричної тета-активності до появи пік-хвилі, яка активізується гіпервентиляцією. При енцефалопатії можуть з’явитися міжпівкульова асиметрія і вогнищеві ураження.
Зниження функції паращитовидних залоз зумовлює порушення розвитку твердих тканин зубів: гіпоплазію, порушення формування коренів молочних і постійних зубів, затримку їх прорізування. Поширеність карієсу у хворих на гіпопаратиреоз сягає 100%.
Найбільш частим ускладненням гіпопаратиреозу є центральна або підкапсулярна катаракта. Характерною є двостороння катаракта, ступінь якої коливається від поодиноких точковидних помутнінь до дифузного затемнення кришталика. Інколи гіпокальціємічна катаракта є першим проявом захворювання дитини на гіпопаратиреоз. Виявлення помутніння кришталика у дитини має насторожити спеціаліста стосовно можливого гіпопаратиреозу.
Першим компонентом АПС-1 часто є кандидоз шкіри і слизових оболонок. Вираженість кандидозу коливається від легкого з ураженням одного або кількох нігтів до масивного процесу з ураженням слизової оболонки рота, стравоходу, шлунка, кишечнику. Грибкове ураження шкіри, нігтів, слизових оболонок у більшості випадків має хронічний перебіг і рецидивує при відміні протигрибкової терапії.
ХННЗ зазвичай маніфестує як третій компонент синдрому, після виникнення кандидозу і гіпопаратиреозу. Основними скаргами пацієнтів є слабкість, гіпотензія, потемніння шкіри.

Діагностика
Надзвичайно важливими є рання діагностика АПС-1 і постійний нагляд за пацієнтом. Для своєчасного встановлення діагнозу клініцисту найважливіше знати різноманітність проявів цього тяжкого захворювання. Наявність двох із класичних компонентів синдрому допомагає встановити діагноз, але навіть у разі присутності лише одного із компонентів можливість подальшого розвитку синдрому повинна розглядатися педіатрами, неврологами, дерматологами, ендокринологами – залежно від первинної маніфестації. Одна з ознак АПС-1 – хронічний кандидоз слизової оболонки рота, що з’являється після першого місяця життя [7]. Це також стосується гіпопаратиреозу або недостатності надниркових залоз, навіть якщо у дітей вони розвиваються ізольовано. Діагностування одного із цих захворювань має спрямувати діагностичний пошук на виявлення інших компонентів АПС-1, візуалізацію очних, шкірних проявів.
Для виявлення кожного із компонентів синдрому використовують стандартні діагностичні методики [1, 7]. Особливе значення має діагностика недостатності надниркових залоз, оскільки розвиток гострого адреналового кризу може призвести до смерті хворого. З метою встановлення діагнозу визначають рівень адренокортикотропного гормону, кортизолу сироватки крові.
Гонадотропну функцію оцінюють за допомогою вивчення базального і стимульованого рівня лютеїнізуючого, фолікулостимулюючого гормонів.

Лікування
Стратегія лікування численних ендокринних і неендокринних дисфункцій при АПС-1 базується на терапії окремих компонентів синдрому. Хоча є поодинокі публікації про можливу корисність використання імуносупресивної терапії у пацієнтів, ці дані не підтверджують можливість її широкого використання [2].
Серед складових синдрому, які вимагають терапії, насамперед слід виділити шкірно-слизовий кандидоз, гіпопаратиреоз і недостатність надниркових залоз. При кандидозі використовують пероральні протигрибкові препарати (кетоконазол, флюконазол). Перевагу слід надавати флюконазолу, який не впливає на функцію надниркових залоз і меншою мірою впливає на функцію печінки. При гіпопаратиреозі використовують препарати вітаміну D, які є активними метаболітами і здатні нормалізувати рівень кальцію навіть у разі відсутності паратгормону. Через супутній синдром мальабсорбції дози препаратів вітаміну D і карбонату кальцію зазвичай високі і підбираються індивідуально під контролем показників кальцієво-фосфорного обміну.
Замісна терапія ХННЗ при АПС-1 аналогічна такій при інших видах недостатності надниркових залоз і включає призначення як глюко-, так і мінералокортикоїдів.
Підсумовуючи, слід зауважити, що АПС-1, хоча і доволі рідко відзначається у дітей, зазвичай має тяжкий перебіг і призводить до інвалідизації хворих. Враховуючи різноманітність клінічних проявів АПС-1 у дітей, в комплекс обстеження пацієнтів повинні входити численні гормональні, біохімічні, клінічні дослідження, огляд невролога, окуліста, стоматолога. Обізнаність вузьких спеціалістів з можливістю розвитку цього синдрому у дітей та з первинною маніфестацією сприятиме ранній діагностиці і своєчасній корекції виявлених компонентів патології.

Список літератури знаходиться в редакції.