Рациональное применение НПВП с учетом желудочно-кишечного и сердечно-сосудистого рисков

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) во всем мире являются самыми назначаемыми препаратами для облегчения боли и лечения симптомов артрита или артроза. Наиболее серьезным осложнением при их применении считают желудочно-кишечные (ЖК) кровотечения, риск которых по усредненным оценкам повышается не менее чем в 4 раза. Согласно результатам крупных исследований НПВП ответственны за более чем 40% всех язвенных кровотечений. Среди пациентов, принимающих НПВП и имевших в анамнезе язвенное кровотечение, примерно у 20% развивается повторное ЖК кровотечение в течение первых 6 месяцев лечения. Эта проблема имеет тенденцию к усугублению в связи с увеличением применения НПВП в популяции лиц пожилого возраста.

Желудочно-кишечная токсичность неселективных НПВП – результат ингибирования циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и нормального синтеза простагландинов, в первую очередь выполняющего гастропротективную функцию простагландина Е. Лечебное же действие НПВП обусловлено угнетением активности ЦОГ-2, ответственной за синтез простагландинов, регулирующих развитие воспаления и восприятие боли. 

Новый класс соединений – специфические ингибиторы ЦОГ-2 (коксибы) – такие же эффективные анальгетические и противовоспалительные средства, как и неселективные НПВП, но при этом они обладают значительно менее выраженной ЖК токсичностью. 

Например, при лечении целекоксибом серьезные ЖК осложнения (выявляемые эндоскопически язвы, кровотечения, перфорации) развиваются в среднем в 4 раза реже по сравнению с традиционными НПВП (рис. 1). Важно отметить, что у пациентов с высоким риском (ЖК кровотечения в анамнезе) целекоксиб в такой же степени вызывает повторные язвенные кровотечения из верхних отделов ЖК тракта, как и комбинация диклофенака с ингибитором протонной помпы (ИПП) омепразолом, однако он гораздо безопаснее в отношении язвенных поражений и кровотечений из тонкого кишечника. 

Исследование с капсульной эндоскопией подтвердило, что лечение целекоксибом ассоциируется с достоверно более редким изъязвлением слизистой тонкого кишечника по сравнению с комбинацией напроксена с омепразолом.

В руководствах по лечению боли и артритов/артрозов Американского общества боли (APS, 2002), Американской коллегии ревматологов (ACR, 2000) и Европейской противоревматической лиги (EULAR, 2003) НПВП и специфические ингибиторы ЦОГ-2 занимают ведущие позиции, рекомендации по их назначению базируются именно на соображениях ЖК безопасности. Все три профессиональные организации рекомендуют для лечения слабой и умеренной суставной боли парацетамол, исходя из его низкой стоимости и относительно благоприятного профиля побочных эффектов. 

Согласно рекомендациям APS для лечения умеренной и сильной боли при ревматоидном артрите (РА) и остеоартрозе (ОА) предпочтительны специфические ингибиторы ЦОГ-2. 

Использование неселективных НПВП обосновано только в тех случаях, когда отсутствует адекватный ответ на ингибиторы ЦОГ-2 и нет повышенного риска НПВП-индуцированных ЖК побочных эффектов. EULAR рекомендует применение неселективных НПВП совместно с гастропротекторами. Ингибиторам ЦОГ-2 отдают предпочтение у больных с повышенным ЖК риском. ACR констатирует целесообразность комбинации на первом этапе нефармакологических воздействий с парацетамолом, у лиц с недостаточным эффектом могут быть использованы другие НПВП. Если больной имеет повышенный риск ЖК осложнений, показаны специфические ингибиторы ЦОГ-2. Как альтернатива возможно применение НПВП с гастропротекторами.
В последние годы на страницах медицинской печати стала активно обсуждаться проблема кардиоваскулярной безопасности специфических ингибиторов ЦОГ-2 и неселективных НПВП. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно-сосудистый гомеостаз двух продуктов ЦОГ – тромбоксана А2 и простагландина I2 (простациклина). Тромбоксан А2, синтезируемый в тромбоцитах с участием ЦОГ-1, вызывает необратимую агрегацию тромбоцитов, вазоконстрикцию и пролиферацию гладких мышц сосудов. Напротив, простациклин оказывает дезагрегантное, вазодилатирующее и антипролиферативное действие и синтезируется в эндотелиальных клетках как результат действия ЦОГ-2. Специфические ингибиторы ЦОГ-2, снижая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, могут усиливать эффекты тромбоксана A2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофилов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий. Однако ни до начала клинического применения специфических ингибиторов ЦОГ-2, ни в настоящее время теоретические предпосылки индукции атеротромботических осложнений не выглядели бесспорными. Во-первых, само ингибирование синтеза простациклина не приводит к спонтанным тромбозам. Во-вторых, по современным представлениям, атеросклероз рассматривается как воспалительное сосудистое заболевание, при котором воспаление в зоне атеросклеротической бляшки опосредуется ЦОГ-2. 

Исходя из этого, угнетение ЦОГ-2 с помощью НПВП или коксибов может приостанавливать атерогенез и снижать риск кардиоваскулярных событий за счет ингибирования сосудистого воспаления, улучшения функции эндотелия и повышения стабильности бляшки. 

Каким образом сбалансированы эти разнонаправленные процессы в реальности, оставалось неясным.
При анализе результатов первого крупного исследования (VIGOR) по изучению ЖК безопасности специфического ингибитора ЦОГ-2 рофекоксиба (50 мг/сут) оказалось, что у больных РА, принимавших рофекоксиб, инфаркт миокарда (ИМ) развивался достоверно чаще (0,4%), чем в группе напроксена (0,1%). Поскольку в исследование не включалась группа плацебо, было неясно, является ли выявленная проблема результатом повышения сердечно-сосудистого риска рофекоксибом или проявлением кардиопротекторного (аспириноподобного) эффекта напроксена, или же это было просто случайным совпадением. Позднее в исследовании APPROVe, в котором оценивали эффективность рофекоксиба (25 мг/сут) для предупреждения рецидивов колоректальных полипов, было установлено, что в течение 18 месяцев лечения рофекоксибом частота тяжелых тромбоэмболических событий (ИМ, инсульты) была почти в 2 раза выше, чем в группе плацебо – 1,5 случая на 100 пациентов-лет по сравнению с 0,78 (р=0,008). Еще одно контролируемое исследование также показало повышение риска кардиоваскулярных событий при лечении рофекоксибом в дозе 12,5 мг/сут по сравнению как с НПВП (набуметон), так и плацебо. Таким образом, в трех рандомизированных исследованиях выявлено, что рофекоксиб во всех трех лечебных дозах – 12,5, 25 и 50 мг/сут – повышает частоту атеротромботических осложнений. Аналогичные данные получены и в ряде постмаркетинговых наблюдений. В результате в сентябре 2004 года фирма-производитель добровольно отозвала рофекоксиб с фармацевтического рынка. 
В конце 2004 года P. Juni и соавт. опубликовали результаты метаанализа 18 рандомизированных контролируемых клинических испытаний и 11 обсервационных исследований, в которых сравнивались рофекоксиб и традиционные НПВП, а также когортных исследований и исследований типа случай-контроль, оценивавших кардиоваскулярный риск при лечении напроксеном. Авторы метаанализа заключили, что при лечении рофекоксибом риск ИМ повышен в 2,3 раза, а антитромботический эффект напроксена незначителен и не объясняет результатов исследования VIGOR. 
Возникшее предположение, что повышение частоты сердечно-сосудистых тромботических осложнений является свойством всего класса специфических ингибиторов ЦОГ-2, не нашло подтверждения в клинических испытаниях других представителей коксибов. В исследовании CLASS, в котором целекоксиб назначали в супратерапевтической дозе (800 мг/сут), в течение 6-месячного лечебного периода частота развития ИМ в группе целекоксиба (0,9%) не отличалась от таковой у пациентов, получавших диклофенак или ибупрофен (1,0%). При этом не отмечено повышения частоты тромбоэмболических осложнений ни у больных, получавших одновременно кардиопротекторные дозы аспирина, ни у пациентов, не применявших аспирин. В последующем в других контролируемых клинических испытаниях, проспективных и эпидемиологических исследованиях также не выявлено повышения кардиоваскулярного риска при применении целекоксиба у больных с патологией опорно-двигательного аппарата. 
Согласно результатам метаанализа 31 клинического исследования, в которых участвовали 39 605 больных, частота развития ИМ в плацебо контролируемых исследованиях составила для целекоксиба – 0,12%, для плацебо – 0,07% (р>0,05); в исследованиях с активным контролем – для целекоксиба – 0,19%, для неселективных НПВП – 0,12% (р>0,05). Различий между группами по частоте смертных случаев, в т. ч. от сердечно-сосудистых причин, также не было: целекоксиб – 0,01%, плацебо – 0,03%, НПВП – 0,07%.

Специально проведенный по заказу FDA метаанализ безопасности целекоксиба по данным 41 завершившегося клинического исследования длительностью свыше года, в которое были вовлечены 44 308 больных, подтвердил отсутствие повышения частоты серьезных тромбоэмболических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные ИМ и инсульт) при лечении целекоксибом: относительный риск (ОР) по сравнению с неселективными НПВП составил 0,86 (95% доверительный интервал (ДИ) – 0,59-1,26). Эта закономерность сохранялась как у лиц, получавших ацетилсалициловую кислоту, так и у не принимавших ее. Следует отметить, что если по частоте развития ИМ и сердечно-сосудистой смерти статистически значимых различий между пациентами, получавшими целекоксиб и НПВП, не было, то инсульты на фоне лечения целекоксибом развивались достоверно реже (ОР 0,33; 95% ДИ 0,14-0,78).

Особого внимания заслуживают результаты 9 крупных эпидемиологических исследований, позволивших оперировать статистикой о сотнях кардиоваскулярных событий, а не десятках, как в рандомизированных клинических исследованиях или их метаанализах. 
Важно отметить, что все исследования включали контингент больных, соответствующий реалиям практической медицины – высокий удельный вес лиц с предшествовавшими сердечно-сосудистыми заболеваниями, сахарным диабетом, гипертензией, принимавших сердечно-сосудистые препараты. Кроме того, в реальной медицинской практике пациенты, которым назначаются специфические ингибиторы ЦОГ-2, имеют достоверно более высокие показатели кардиоваскулярного риска по сравнению с пациентами, получающими традиционные НПВП. В таблице 1 представлены результаты крупнейшего, субсидированного FDA исследования, охватившего почти 1,4 млн. лиц с зарегистрированными 6635 случаями острого ИМ и 1508 случаями внезапной сердечной смерти. Таблица 2 демонстрирует различия в кардиоваскулярной безопасности целекоксиба и рофекоксиба. 
Как видно из представленных данных, ни в одной из работ не было обнаружено достоверного повышения риска кардиоваскулярных событий при лечении целекоксибом, в отличие от рофекоксиба. В большинстве исследований ОР развития ИМ или внезапной смерти для рофекоксиба, особенно в дозах выше 25 мг/сут, был достоверно выше по сравнению с целекоксибом.
Таким образом, по результатам рандомизированных клинических испытаний и постмаркетинговых исследований очевидно, что повышение риска сердечно-сосудистых тромботических осложнений вряд ли может рассматриваться как свойство всего класса специфических ингибиторов ЦОГ-2, и между его представителями имеются существенные различия. В индуцировании указанных осложнений, кроме возможного простациклин-тромбоксанового дисбаланса, очевидно, играет важную роль влияние препаратов и на другие факторы риска прогрессирования атеросклероза и атеротромбоза, включая величину артериального давления, уровни С-реактивного протеина и окисленных липопротеидов низкой плотности, изменение функции эндотелия. Действительно, данные литературы свидетельствуют о неэквивалентном влиянии целекоксиба и рофекоксиба на эти механизмы, что может быть связано с различиями в их молекулярной структуре и фармакокинетике. 
Проспективные клинические исследования показали, что применение рофекоксиба ассоциируется с достоверным повышением артериального давления как по сравнению с неселективными НПВП, так и с целекоксибом. Способность рофекоксиба, но не целекоксиба, повышать артериальное давление у нормотензивных и гипертензивных пациентов подтверждена и в условиях обычной клинической практики. Сульфоновые ингибиторы ЦОГ-2 (рофекоксиб, эторикоксиб) стимулируют окислительную модификацию липопротеидов низкой плотности, в то время как сульфонамидные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, валдекоксиб) и неселективные НПВП не оказывают влияния на эти процессы. В опытах на гипертензивных крысах показана способность целекоксиба, в отличие от рофекоксиба, улучшать эндотелий-зависимую вазодилатацию. Положительное влияние целекоксиба на функцию эндотелия с одновременным снижением уровней СРБ и окисленных липопротеидов низкой плотности продемонстрировано и в клинике у больных с ишемической болезнью сердца.
Для оценки истинного риска коксибов важное значение имеют сведения о кардиоваскулярной безопасности традиционных НПВП, которые получены в основном в эпидемиологических исследованиях. Результаты этих исследований варьируют в зависимости от контингента больных и используемых методов анализа, однако в нескольких работах установлено повышение ОР развития ИМ при применении диклофенака (от 1,2 до 1,7). 

Длительное применение неселективных НПВП с целью обезболивания сопровождается достоверным повышением ОР смерти от сердечно-сосудистых причин в среднем в 2 раза, наиболее выраженно – при применении ибупрофена (2,86) и индометацина (2,26). 

Использование ибупрофена в высоких дозах в течение более 60 дней ассоциируется с достоверным повышением риска серьезных коронарных событий на 33%. Риск развития ИМ при лечении ибупрофеном повышен у больных, одновременно принимающих аспирин, в отличие от лиц, не использовавших аспирин в кардиопротекторных дозах. В нескольких исследованиях выявлено снижение относительного риска развития ИМ при лечении напроксеном, особенно у лиц, не получавших аспирин, и без сердечно-сосудистых заболеваний в анамнезе. Однако кардиопротекторные свойства напроксена не подтвердились в ряде других крупных эпидемиологических исследований. Исследование TARGET не выявило различий в частоте развития ИМ у больных, принимавших лумиракоксиб, напроксен и ибупрофен, независимо от приема аспирина. Более того, результаты исследования ADAPT показали достоверное повышение риска кардиоваскулярных и цереброваскулярных событий у пациентов, принимавших напроксен, по сравнению с группой плацебо. Проведенный в Великобритании анализ национальной базы данных (QRESEARCH), включавший 9218 случаев развития ИМ и 86 349 лиц контрольной группы, показал, что в процессе применения практически всех широко используемых неселективных НПВП достоверно повышается вероятность развития ИМ: для ибупрофена – на 24% (р<0,001), диклофенака – на 55% (р<0,001), напроксена – на 27% (р=0,04), других неселективных НПВП – на 21% (р=0,03). При этом для всех упомянутых НПВП риск возникновения ИМ возрастал с увеличением количества случаев назначения препарата в течение трехлетнего периода наблюдения. В нескольких работах констатировано отсутствие связи между ЦОГ-2 селективностью НПВП и риском развития ИМ.
Следовательно, не только отдельные представители специфических ингибиторов ЦОГ-2, но и неселективные НПВП, которым долгое время приписывалось аспириноподобное антитромбоцитарное действие, способны повышать риск атеротромботических осложнений. Наиболее обоснованным представляется следующее объяснение этого феномена. Для того чтобы достичь угнетения агрегации тромбоцитов, тромбоцитарная ЦОГ-1 должна быть ингибирована не менее, чем на 90-95%. При стандартном терапевтическом дозировании большинство традиционных НПВП (кроме, возможно, напроксена в дозе 500 мг 2 р/сут) не снижают активность ЦОГ-1 в тромбоцитах настолько, чтобы существенно ингибировать агрегацию тромбоцитов. В то же время эти дозы достаточны для снижения ЦОГ-2-зависимой продукции простациклина. В результате складывается принципиально такой же дисбаланс между простациклином и тромбоксаном, как и в случае применения специфических ингибиторов ЦОГ-2, с той лишь разницей, что он претерпевает значительные колебания в зависимости от представителя и режима дозирования неселективных НПВП. Дестабилизирующим фактором является то, что все традиционные НПВП, в отличие от аспирина, являются обратимыми ингибиторами ЦОГ-1, и большинство из них – короткоживущие препараты. Кроме того, зависимость между НПВП-индуцированным угнетением синтеза тромбоксана и функцией тромбоцитов не является линейной.
Таким образом, в настоящее время нет исчерпывающих данных о кардиоваскулярной безопасности оставшихся на рынке специфических ингибиторов ЦОГ-2 и традиционных НПВП. До получения результатов новых, уже запланированных исследований при назначении этих препаратов целесообразно учитывать риск развития не только желудочно-кишечных, но и сердечно-сосудистых осложнений (рис. 2). В решении комиссии FDA, дважды в начале 2005 года рассматривавшей эту проблему, рекомендовано в инструкции ко всем рецептурным и безрецептурным неселективным НПВП и ингибиторам ЦОГ-2 внести предупреждение о потенциально повышенном риске сердечно-сосудистых осложнений. Комиссия FDA подтвердила: специфические ингибиторы ЦОГ-2 в силу их улучшенного профиля ЖК безопасности остаются важной терапевтической альтернативой для пациентов с хроническими заболеваниями опорно-двигательного аппарата. 
Основные позиции этого решения были поддержаны и Европейским медицинским агентством (ЕМЕА). В целом же эксперты считают, что неадекватный долговременный контроль сердечно-сосудистых факторов риска, таких как гипертензия, дислипидемия, сахарный диабет, курение и избыточный вес, является гораздо большей угрозой повышения сердечно-сосудистой смертности, чем применение любых НПВП.

Для лечения боли и воспаления предпочтительнее применять НПВП настолько короткими курсами, насколько это возможно. В этом случае их влияние на сердечно-сосудистые события незначительно. 

Согласно результатам одного из исследований, риск развития ИМ при интермиттирующем приеме НПВП в 2,3 раза ниже, чем при регулярном приеме. Вероятность индуцированных коксибами кардиоваскулярных побочных эффектов у лиц с невысоким сердечно-сосудистым риском является низкой. При этом для целекоксиба, если оставить за рамками рассмотрения больных с колоректальным полипозом, вообще нет доказательств повышения частоты тромбоэмболических осложнений. 

Специфические ингибиторы ЦОГ-2 являются препаратами первого ряда для больных с повышенным ЖК и низким кардиоваскулярным риском. Важное преимущество целекоксиба заключается в том, что, в отличие от ИПП, он значительно снижает частоту серьезных осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов ЖК тракта. Факторами риска НПВП-ассоциированных ЖК осложнений являются возраст, наличие язвы и ее осложнений в анамнезе, сопутствующее лечение антикоагулянтами и глюкокортикоидами, серьезные сопутствующие заболевания. В то же время неселективные НПВП могут применяться у лиц с низким риском ЖК осложнений. 

Применение всех НПВП противопоказано у больных, недавно перенесших аортокоронарное шунтирование. Вероятно, эта рекомендация может быть распространена и на лиц, подвергшихся операциям ангиопластики или стентирования, хотя данные доказательной медицины на этот счет отсутствуют. Группами повышенного риска также являются пациенты с ишемической болезнью сердца (имеющие стенокардию или перенесшие ИМ) и цереброваскулярными заболеваниями (перенесшие инсульт или эпизоды транзиторных ишемических атак). 
Согласно рекомендациям ЕМЕА, следует соблюдать осторожность и при лечении лиц, имеющих такие факторы риска, как артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение, облитерирующие заболевания периферических артерий. Пациенты с повышенным кардиоваскулярным риском должны продолжать прием аспирина в кардиопротекторных дозах, независимо от селективности НПВП. Однако известно, что совместное применение аспирина с традиционными НПВП повышает их гастродуоденальную токсичность, а сочетание аспирина с коксибами в значительной мере уменьшает желудочно-кишечную безопасность последних. Тем не менее и в этом случае сохраняются преимущества специфических ингибиторов ЦОГ-2: согласно результатам метаанализа 31 контролируемого исследования, использование целекоксиба с малыми дозами аспирина не увеличивает частоту эндоскопически выявляемых язв по сравнению с лечением НПВП без аспирина и уменьшает ее по сравнению с приемом НПВП с аспирином. По усредненным данным, тяжелые ЖК осложнения при применении комбинации целекоксиб + аспирин развиваются на 51% реже по сравнению с комбинацией НПВП + аспирин. Следует помнить, что использование покрытого кислотоустойчивой оболочкой аспирина по сравнению с обычным аспирином не снижает риск ЖК кровотечений, а применение обычного аспирина сопряжено с меньшим риском кровотечений из нижних отделов ЖК тракта по сравнению с медленно высвобождающимся.

С учетом повышения ЖК риска при совместном применении аспирина и НПВП или коксибов целесообразно параллельно назначать наиболее эффективные гастропротекторы – ИПП. У лиц без факторов риска ЖК осложнений можно ограничиться приемом ИПП в первые три месяца лечения, когда риск возникновения язв и кровотечений максимален. В плане вероятности развития ЖК кровотечений комбинация коксибов с ИПП более безопасна по сравнению с комбинацией НПВП с ИПП. 

Необходимо помнить, что повышенный кардиоваскулярный риск не ограничивается фазой активного лечения. Риск развития ИМ достоверно повышается в течение нескольких недель (от 1 до 60 дней) после прекращения приема НПВП, особенно если лечение было длительным и у больных имеются системные воспалительные заболевания. Предполагается, что это связано с эффектом «сосудистого рикошета»: вследствие прекращения ингибиции ЦОГ-1 и синтеза тромбоксана происходит активация тромбоцитов и одновременно, как результат прекращения угнетения ЦОГ-2, возобновляется воспалительный процесс в стенке коронарных артерий с последующей дестабилизацией атеросклеротической бляшки, поэтому у пациентов с повышенным сердечно-сосудистым риском следует избегать резкой отмены НПВП.

Список литературы находится в редакции.