Активність лікарських рослин при гелікобактерасоційованих хворобах

Helicobacter pylori (Нр) – грамнегативна мікроаерофільна бактерія спіральної форми з 4-6 джгутиками, екологічною нішею якої є людський шлунок. Вчені Marshall та Warren у 1983 р. вперше ізолювали цю бактерію зі слизової оболонки шлунка пацієнтів із гастритом [1].

Понад 50% населення світу інфіковані Нp. Цей мікроорганізм тісно пов’язаний із розвитком пептичних виразок (ПВ) шлунка та дванадцятипалої кишки. ПВ розвиваються в 10-50% інфікованих осіб, а в 1-3% хворих із ПВ захворювання прогресує до раку шлунка [2]. Ризик останнього в пацієнтів із Нp у 2-7 разів перевищує аналогічний показник неінфікованих осіб. Більше половини хворих на рак шлунка мають асоційовану гелікобактерну інфекцію, тому ще в 1994 р. Всесвітня організація охорони здоров’я віднесла Нp до канцерогенів групи I [3, 4].

Фактори вірулентності Нp

Фактори вірулентності Нp можна умовно поділити на чинники, відповідальні за колонізацію бактерії (уреаза, джгутики, фактор адгезії); за її виживання (НАДФН-оксидаза 1, супероксиддисмутаза, каталаза, фосфоліпаза A, алкогольдегідрогеназа); за запалення та ушкодження тканин (цитотоксин A (VacA), антиген CagA, запальний білок зовнішньої мембрани (OipA), гелікобактерний білковий фактор активації нейтрофілів, антиген Льюїса, ліпополісахарид) [4-7]. Ключову роль відіграють VacA та CagA.

Антигелікобактерна активність лікарських рослин

Для терапії гелікобактерної інфекції застосовується широкий спектр засобів. До стандартів лікування в різних комбінаціях належать антибіотики, інгібітори протонної помпи, Н₂-гістаміноблокатори та солі вісмуту [41-48]. При використанні цих схем ерадикації можуть виникнути певні проблеми, пов’язані, зокрема, з високою вартістю необхідних препаратів, різною ефективністю антибіотиків за умов різного pH (наприклад, амоксицилін найбільш активний при нейтральному середовищі, а тетрациклін – при низькому pH), ймовірністю резистентності до антибактеріальних засобів [48-51]. Унаслідок зазначених причин у деяких пацієнтів, що потребували лікування за вказаними схемами, спостерігалася відсутність ефекту.

Екстракти рослин

Антигелікобактерній активності рослинних екстрактів, їхніх очищених фракцій, природних складників та синтетичних аналогів присвячено багато досліджень. Рівень антигелікобактерної дії можна розподілити на 4 класи залежно від мінімальної інгібіторної концентрації (МІК):

1) сильна активність (МІК <10 мкг/мл);

2) сильна/помірна активність (МІК 10-100 мкг/мл);

3) слабка/помірна активність (МІК 100-1000 мкг/мл);

4) слабка активність (МІК >1000 мкг/мл).

Тільки в кількох дослідженнях виявлено сильний (2,9% або 1/34 усіх проаналізованих випробувань) [52] та сильний/помірний (11,8%, 4/34) [53-57] ефект фітозасобів. У більшості випробувань було встановлено слабку/помірну (50%, 17/34) [58-73] та слабку (32,4%, 11/34) [74-81] антигелікобактерну активність.

Cильну антигелікобактерну дію продемонстрували кілька рослинних екстрактів. Найбільш потужними є докази стосовно бальзаміну садового (Impatiens balsamina L., родина Бальзамінові) – тайванської лікарської рослини. Ацетоновий, етаноловий та етилацетатний екстракти цієї рослини показали потужний антигелікобактерний ефект на рівні МІК 1,25-2,5 мкг/мл та мінімальної бактерицидної концентрації (МБК) 1,25-5,0 мкг/мл проти полірезистентних штамів Нp, стійких до кларитроміцину, метронідазолу та левофлоксацину. Така дія перевершувала вплив метронідазолу та була приблизно на рівні ефекту амоксициліну – одного з найбільш дієвих засобів, що використовуються для ерадикації Нp у світі [52]. Метаноловий екстракт авокадо (Persea Americana Mill., родина Лаврові) також показав сильний антигелікобактерний вплив на рівні МІК <7,5 мкг/мл [53]. Подібну дію продемонстрували такі рослини: акація нільська (Acacia nilotica (L.) Delile, родина Бобові; водний екст­ракт), фагонія арабська (Fagonia arabica L., родина Парнолистові; ацетоновий екстракт) та казуарина хвощеподібна (Casuarina equisetifolia L., родина Казуаринові; метаноловий екстракт); МІК для усіх – 8 мкг/мл [61]. Хлороформова фракція метанолового екстракту волошки сонячної (Centaurea solstitialis ssp. Solstitialis, родина Айстрові), що традиційно застосовується в народній медицині Туреччини як противиразковий засіб, виявила дію проти Нp із МІК на рівні 1,95 мкг/мл [59].

Складники рослин

Крім екстрактів рослин, в антигелікобактерній терапії широко застосовуються їхні окремі складники. Серед сполук, що, ймовірно, мають антигелікобактерну активність, – феноли (прості та поліфеноли), флавоноїди, хінони, кумарини, терпеноїди, алкалоїди тощо. Цікаво, що МІК для цих складників є значно нижчою, ніж відповідний показник для екстрактів рослин, тобто їх ефективність загалом вища.

Феноли широко представлені в складі рослин. Найпоширенішими є корична та хлорогенова кислоти. До полімерних фенолів належать також таніни. Найнижчу МІК для фенолів було виявлено в однієї з коричних кислот, виділеної з кущів роду Boronia, – 1,62 мкг/мл [82].

Родина флавоноїдів складається з флавонів, флаванонів, флавонолів, флаванолів, флаван‑3-олів, антоціанідинів та халконів. Найнижча МІК – 3,9 мкг/мл – була відзначена для кверцетин‑3-метилового ефіру листя ладанника лавролистого (Cistus laurifolius) [93].

Хінони, що відповідають за колір квітів, мають структуру ароматичних кілець з двома кетоновими замісниками. Найпотужнішим антигелікобактерним хіноном є 2-метокси‑1,4-нафтохінон (МНХ), виділений з уже згадуваного бальзаміну, який характеризується МІК 0,156-0,625 мкг/мл та МБК 0,313-0,625 мкг/мл при дії на полірезистентні штами Нp. Вплив цього нафтохінону еквівалентний ефекту амоксициліну [95].

Кумарини є бензеновими структурами з α-піроновим кільцем, що відповідають за характерний запах сіна [112]. Було повідомлено, що кумарини, виділені з коріння рослини родини Окружкових (Ferulago campestris), проявили антигелікобактерну активність з МІК 5-25 мкг/мл [99].

Терпеноїди – це похідні терпенів, що містять у молекулі кисень. Терпінен‑4-ол, виділений із плодів марули (Sclerocarya birrea, родина Сумахові), продемонстрував МІК50 0,004-0,06 мкг/мл, що співпадає з показником амоксициліну (0,0003-0,06 мкг/мл) [106].

Алкалоїди є гетероциклічними азотистими сполуками. Деякі алкалоїди плодів еводії (Evodia rutaecarpa), що традиційно застосовуються в китайській народній медицині, характеризуються відносно низькою МІК проти Нp (<0,05 мкг/мл), зіставною з показником амоксициліну та кларитроміцину [107].

Механізми антигелікобактерної дії

На тему механізмів антигелікобактерної дії лікарських рослин існує досить мало наукових робіт. Відповідно до наявних літературних даних ці механізми включають пригнічення активності уреази, антиадгезивну дію, ушкодження бактерії ДНК, гальмування синтезу білків та оксидативний стрес.

Пригнічення активності уреази: акація нільська та калотропіс високий здійснюють антигелікобактерний вплив через пригнічення активності уреази конкурентним та змішаним шляхами [61]. Подібний механізм дії, ймовірно, мають ресвератрол і брендовий засіб на основі водних екстрактів орегано та журавлини [88, 113].

Антиадгезивна дія: водні екстракти куркуми, огіркової трави та свіжої петрушки зменшують адгезію Нp до епітелію шлунка на 33,9-61,9% [115]. При флуоресцентній мікроскопії зразків слизової оболонки Нp-інфікованого шлунка людини було також підтверджено антиадгезивну дію водного екстракту кореня локриці (Glycyrrhiza glabra) [116].

Оксидативний стрес: вищезгаданий нафтохінон бальзаміну під назвою МНХ характеризується високим окисно-відновним потенціалом та потужною бактерицидною дією на Нp [95]. При надходженні в клітину МНХ негайно метаболізується флавоензимами та підлягає серії біохімічних перетворень із продукцією великої кількості активних форм кисню, що пошкоджують макромолекули клітин та призводять до смерті Нp [95].

Протидія лікарських рослин гелікобактерному запаленню слизової оболонки шлунка

Після прикріплення Нp до клітин господаря негайно розпочинається транскрипція та трансляція запальних білків (інтерлейкіну‑8 та -6, фактору некрозу пухлин, циклооксигенази‑2 тощо). Далі ці білки активують каскади запальної відповіді, що може призводити до поверхневого та атрофічного гастриту, кишкової метаплазії, дисплазії, аденокарциноми. Атрофічний гастрит, у свою чергу, є попередником розвитку раку шлунка [22-24].

Рослинні засоби гальмують запалення шляхом пригнічення активації ядерного фактора κB (ЯФ-κB). Зокрема, один з ­найбільш поширених флавоноїдів апігенін, на який особливо багаті петрушка та селера, запобігає активації біохімічного каскаду ЯФ-κB та зменшує виділення прозапальних факторів [122]. Подібну дію реалізують куркумін та капсаїцин – терпеноїд перцю чилі [123, 124]. ЯФ-κB пригнічують також активні складники прополісу, які продемонстрували протизапальні та імуномодулюючі властивості, а також гальмування Нp-індукованої проліферації клітин [125].

Ще одним важливим протизапальним механізмом є гальмування сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (MAPK), який, зокрема, пригнічується β-каротином та куркуміном [130, 131].

Дослідження in vivo

Існує кілька досліджень, присвячених антигелікобактерній та протизапальній дії рослинних продуктів в експерименті на тваринах. Після встановлення, що катехіни чаю характеризуються антигелікобактерною дією  ­(МІК 8-256 мкг/мл) in vitro [85], ці речовини призначалися монгольським піщанкам у складі раціону (0,5%) протягом 2 тижнів. Колонізація Нp знизилася на 10-36%, а також істотно зменшився рівень ушкодження слизової оболонки шлунка [85]. Подібна дія спостерігалася внаслідок призначення флавоноїду кемпферолу та алкалоїду триптантрину [66, 109, 132]. В іншому дослідженні Нp-інфікованим морським свинкам перорально призначався кверцетин – флавоноїд фруктів та овочів – у дозі 200 мг/кг маси тіла на день, що істотно знизило нейтрофільну інфільтрацію, рівень колонізації шлунка Нp та концентрацію пероксидних форм ліпідів в антрумі [133]. Додавання багатого на каротиноїди ацетонового екстракту мікроводорості хлорококу (Chlorococcum sp.) до раціону Нp-інфікованих мишей лінії BALB/c у дозі 100 мг/кг маси тіла на день призвело до зменшення обсіменіння шлунка Нp та пригнічення запалення [134]. Частоту гастриту та поширеність Нp серед лабораторних монгольських піщанок знижував також засіб на основі зеленого чаю, який додавали до питної води протягом 6 тижнів [135].

В експерименті на піщанках спиртовий екстракт часнику істотно зменшував кількість геморагій на слизовій оболонці шлунка [136]. 4-тижневий експеримент на мишах показав, що пер­оральне призначення поліфенолів яблучної шкірки в дозі 150 та 300 мг/кг маси тіла на добу призводило до істотного зниження рівня колонізації Нp, вираженості гастриту, рівнів малонового діальдегіду [137]. Засобами, що зменшували запалення слизової оболонки шлунка в експерименті на тваринах, також є корінь куркуми, китайський імбир, біофлавоноїд апігенін [138, 139].

Висновки

Нp-інфекція здатна спричиняти тяжке запалення та рак шлунка. Ключовим фактором вірулентності є CagA, який ініціює в клітинах господаря патобіохімічні шляхи з активацією прозапальних факторів та цитокінів. Надмірна продукція цих речовин призводить до екстенсивного запалення ураженої ділянки, яке згодом прогресує до поверхневого та атрофічного гастриту і навіть раку шлунка.

Було повідомлено про антигелікобактерну активність багатьох продуктів лікарських рослин (екстракти, очищені фракції, окремі складники). Кілька з них продемонстрували антигелікобактерну дію, зіставну з антибіотиками. У дослідах на тваринах було підтверджено, що деякі рослинні засоби здатні ефективно знижувати рівень колонізації Нp у шлунку, а також зменшувати запалення і пригнічувати прогресування раку шлунка.

Ерадикація Нp за допомогою антибіотиків дещо обмежена внаслідок антибіотикорезистентності цієї бактерії. Засоби на основі лікарських рослин забезпечують альтернативну можливість для ерадикації, а також знижують рівень запалення слизової оболонки шлунка і навіть запобігають розвитку раку. Однак ці засоби також можуть характеризуватися потенційною цитотоксичністю та призводити до побічних явищ, що пояснює потребу в подальших дослідженнях.

Стаття друкується в скороченні.

Список літератури знаходиться в редакції.

Wang Y.-C. Medicinal plant activity on Helicobacter pylori related diseases. World J Gastroenterol. 2014 Aug 14; 20(30): 10368-10382.

Переклала з англ. Лариса Стрільчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 8 (429), квітень 2018 р.