Клініко-фармакологічні властивості статинів

Серцево-судинні захворювання атеросклеротичного генезу є основною причиною передчасної смерті людей в усьому світі [4, 23]. За результатами аналізу, проведеного Американською кардіологічною асоціацією в 2011 році, встановлено, що найважливішим фактором ризику серцево-судинних захворювань є холестерин (ХС) ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) [37]. Відомо, що дисліпідемія супроводжується потовщенням інтими сонних артерій і кальцифікацією у коронарних судинах. Таким чином, підвищення рівня ліпідів у плазмі крові можна розглядати як стабільний предиктор атеросклерозу [32]. Одночасне підвищення систолічного артеріального тиску (АТ) та рівня загального ХС збільшує кількість летальних випадків від коронарних захворювань [41].

Окиснені молекули ХС ЛПНЩ пригнічують активацію ендотеліальної NO-синтази, що призводить до зменшення продукції NO, погіршує реактивність судинної стінки та підвищує її жорсткість. Гіперхолестеринемія стимулює вивільнення реніну та підвищення рівня тканинного ендотеліну. Порушення в судинній стінці при артеріальній гіпертензії (АГ) сприяють проникненню молекул ЛПНЩ усередину стінки судини та їх відкладанню [6, 7, 32, 37].

Гіполіпідемічні засоби, крім впливу на рівень ліпідів, мають плейотропні ефекти [17, 31]. Відповідно до рекомендацій American College of Physicians (АСР) [34], статини необхідно призначати всім хворим із АГ високого кардіоваскулярного ризику.

Згідно з результатами багатьох клінічних досліджень, статини ефективно запобігають серцево-судинним подіям і знижують рівень смертності від серцево-судинних захворювань. Головний редактор Американського журналу кардіології (American Journal of Cardiology) W. Roberts порівнює роль статинів для терапії атеросклерозу з появою пеніциліну в лікуванні інфекційних хвороб. Таке порівняння статинів із пеніциліном відображає своєрідний переворот в кардіології, який відбувся в кінці ХХ століття завдяки впровадженню статинів як гіполіпідемічних засобів.

Інтенсивність терапії статинами залежить від віку пацієнтів, вихідної величини кардіоваскулярного ризику і тяжкості дисліпідемії [19]. З практичної точки зору необхідно виокремити групи пацієнтів високо-, середньо- і низькоінтенсивної стратегії лікування статинами [1].

Єдиним правильним терапевтичним підходом є застосування комбінованої антигіпертензивної та гіполіпідемічної терапії [18]. На підставі аналізу всіх доступних рандомізованих досліджень 2004-2011 років показано, що інтенсивна терапія із застосуванням статинів може впливати на розвиток атеросклерозу і, відповідно, зменшувати кількість кардіоваскулярних подій в осіб із дисліпідемією та цукровим діабетом (ЦД). Зниження рівня ХС ЛПНЩ є основним у лікуванні ЦД 2 типу, а статини – препаратами вибору для корекції діабетичної дисліпідемії та профілактики серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ЦД [13].

За даними досліджень M. Tanaka et al. (2011), терапія аторвастатином у пацієнтів із ЦД і хронічними захворюваннями нирок привела до зменшення ризику основних серцево-судинних подій зі скороченням ризику інсульту на 61% [44]. Сприятливий вплив аторвастатину на серцево-судинні ускладнення було зареєстровано навіть у діалізних пацієнтів із ЦД і хронічною хворобою нирок [26]. Як додатковий корисний ефект аторвастатину в пацієнтів із ЦД відзначається його вплив на функцію ендотелію та рівень окиснювального стресу [11, 43]. У дослідженні CARDS (The Collaborative Atorvastatin Diabetes Study) терапія аторвастатином (10 мг) у пацієнтів із ЦД 2 типу сприяла високодостовірному зниженню частоти смерті від ішемічної хвороби серця, нефатального інфаркту міокарда, інсульту [10].

У мета-аналізі, який охоплював дані 5 досліджень за участю 32 752 пацієнтів без ЦД на початку терапії, підтверджено, що статини мають дозозалежну діабетогенну дію. При цьому терапія статинами у високих дозах зумовлює вищий на 12% ризик цукрового діабету (ЦД), ніж застосування цих лікарських засобів у помірних дозах. Однак встановлено, що на кожного пацієнта, у якого розвивався ЦД, припадало приблизно 3 пацієнти, у яких на фоні високодозової терапії статинами знижувався ризик серцево-судинних подій [33].

Установлено, що учасники клінічного випробування JUPITER (Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin), у яких виявлено 1 чи 2 великих фактори ризику діабету, мали вищий ризик розвитку ЦД на фоні терапії статинами, ніж ті, хто не мав жодного великого фактору ризику [36]. Проте незважаючи на це, автори повідомляють, що переваги від терапії статинами перевищують загрозу розвитку ЦД навіть у пацієнтів із високим ризиком виникнення цього захворювання.

Цікавими є дані про відмінності різних статинів щодо ризику розвитку ЦД. Різні типи та дозові режими статинів демонструють різний потенціал у підвищенні частоти розвитку ЦД [15, 29]. Так, за даними мета-аналізу, який включав 17 рандомізованих конт­рольованих досліджень, серед різних статинів правастатин в дозі 40 мг на добу асоціюється із найнижчим (у порівнянні з плацебо) ризиком розвитку ЦД. І навпаки, розувастатин у добовій дозі 20 мг пов’язаний із великим зростанням ризику ЦД (у порівнянні з плацебо). Проміжний вплив на частоту виникнення ЦД (у порівнянні з плацебо) відзначений для аторвастатину в дозі 80 мг на добу. Отже, встановлено, що розувастатин (20 мг/добу), аторвастатин (80 мг/добу) і правастатин (40 мг/добу) підвищують ризик розвитку нових випадків ЦД на 25, 15 і 7% відповідно [29].

Є гіпотеза, що ліпофільні статини (aторвастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин і пітавастатин) можуть бути більш діабетогенними через те, що вони легше проникають крізь цитоплазматичні мембрани таких позапечінкових клітин, як β-клітини острівців підшлункової залози, адипоцити, волокна скелетних м’язів. При цьому гідрофільні статини (наприклад, правастатин) є більш тропними до гепатоцитів і мають меншу схильність до проникнення у β-клітини підшлункової залози чи адипоцити [39]. Ця гіпотеза знаходить підтвердження у мета-аналізі, в якому правастатин поліпшував чутливість до інсуліну, тоді як симвастатин погіршував цей показник [15]. Однак у іншому мета-аналізі не вдалося виявити жодних відмінностей між ліпофільними і гідрофільними статинами [38].

Таким чином, дані стосовно дозозалежного діабетогенного впливу статинів є суперечливими. Тоді як одні засоби з цієї фармакологічної групи (наприклад, аторвастатин, правастатин, розувастатин і симвастатин) демонструють побічні ефекти щодо контролю глікемії, інші (наприклад, пітавастатин) є нейтральними чи мають сприятливий вплив. Проте на сьогодні є необхідність у проведенні ґрунтовних досліджень для підтвердження цих даних та для розуміння їх клінічних наслідків. При цьому загальний сприятливий вплив на серцево-судинні ризики робить доцільним застосування статинів у пацієнтів із дисліпідеміями незалежно від ризику розвитку ЦД 2 типу [3, 35].

Вищі дози статинів асоційовані з більшою частотою зростання активності трансаміназ і креатинкінази у крові пацієнтів, а також із припиненням терапії внаслідок появи побічних ефектів. Серед усіх застосовуваних на сьогодні статинів симвастатин і правастатин є найбільш безпечними і мають найкращу переносимість [28].

Антиоксидантна і протизапальна активність статинів дали змогу передбачити доцільність їх використання з метою корекції активності NО-синтази при кардіоваскулярній патології [5]. У лабораторних дослідженнях на щурах зі спонтанною АГ показано, що терапія розувастатином зменшує рівень маркерів запалення і активності вільнорадикального окиснення як у плазмі крові, так і в судинній стінці, а також підвищує продукцію NO [14, 40].

Незважаючи на чинні рекомендації, в клінічній практиці лише незначна частка пацієнтів із дисліпідемією і АГ отримують адекватне лікування [24]. Причинами виникнення такої ситуації є, зокрема, низька прихильність хворих до призначеної терапії, висока вартість препаратів, а також ризик розвитку побічних реакцій [16]. Поліпшити прихильність хворих до терапії можна завдяки застосуванню фіксованих комбінацій (ФК) лікарських засобів, об’єднаних у складі однієї таблетки [12]. Прикладом ФК антигіпертензивних і гіполіпідемічних засобів є амлодипін/аторвастатин [2]. Відсутність у амлодипіну і аторва­статину властивостей, що зумовлюють небажані взаємодії, і залежності від їди, а також тривалі періоди напіввиведення цих засобів роблять можливим прийом ФК один раз на добу незалежно від прийому їжі. У дослідженнях J.M. Neutel (2009) показано, що при комбінованому застосуванні цих препаратів у хворих з АГ і дисліпідемією досягається цільовий рівень АТ і ХС ЛПНЩ, зменшується 10-річний серцево-судинний ризик, а також можливе досягнення семирічного корисного ефекту завдяки впливу на ендотеліальну функцію (шляхом збільшення продукції оксиду азоту), маркери запалення, розмір і будову атеросклеротичної бляшки, еластичність судин [27, 30].

J.H. Kim et al. (2012, 2013) в своїх дослідженнях показали, що ФК амлодипін/аторвастатин характеризується доведеною ефективністю, доброю переносимістю і здатністю підвищувати прихильність хворих до лікування [21, 22]. У дослідженні E. Kekes (2014) застосування ФК аторвастатин/амлодипін дало змогу досягти у хворих із високим кардіоваскулярним ризиком цільового рівня ХС ЛПНЩ, тригліцеридів, а також АТ, незалежно від статі, віку і схильності до тютюнокуріння [20]. Автор рекомендує застосовувати ФК аторвастатин/амлодипін, якій притаманні високі рівні безпеки та ефективності, для лікування пацієнтів із АГ і дисліпідемією, що мають високий кардіоваскулярний ризик. Первинною кінцевою точкою в лікуванні є зниження вихідної концентрації ХС ЛПНЩ на 50%. Безпечність застосування статинів є найбільш важливою складовою досягнення успіху в програмах первинної і вторинної профілактики кардіоваскулярних захворювань [25].

В українських рекомендаціях із лікування серцевої недостатності (2011) наголошується, що статини слід призначати пацієнтам із серцевою недостатністю за наявності в них гіперхолестеринемії. Стабілізація статинами атеросклеротичної бляшки, зменшення запалення зумовлюють зниження ризику фібриляції шлуночків і раптової смерті. Водночас статини пригнічують нейтралізацію прозапальних цитокінів та ендотоксинів; здатні збільшувати оксидативний стрес та мітохондріальну дисфункцію, що погіршує перебіг серцевої недостатності. Тому використання статинів при серцевій недостатності потребує подальшого вивчення [8].

Плейотропними ефектами статинів є: нормалізація функції ендотелію, блокада проліферації клітин непосмугованих м’язів, вплив на стабілізацію атеросклеротичних бляшок. Внаслідок застосування аторвастатину і симвастатину в дозі 10-20 мг на добу досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ спостерігалося майже у 50% хворих на ішемічну хворобу серця при лікуванні протягом 1 року. При цьому ефект аторвастатину розвивався швидше; у пацієнтів, які приймали цей лікарський засіб, значно рідше розвивався інфаркт міокарда [9].

Література

1. Березин А.Е. Гиполипидемическая терапия в стратегии первичной и вторичной профилактики атеротромботических кардиоваскулярных событий // Укр. мед. часопис. – 2013. – Т. 98, № 6. – С. 79-83.

2. Генш Н. Терапия больных с артериальной гипертензией и дислипидемией: место комбинации амлодипин/аторвастатин // Medicine review. – 2014. – № 2 (30). – С. 52-58.

3. Горин Н. Борьба с дислипидемией как приоритетное направление терапии сахарного диабета 2 типа: в фокусе статини // Medicine Review. – 2013. – Т. 27, № 4. – С. 54-58.

4. Динаміка стану здоров’я народу України та регіональні особливості. Аналітично-статистичний посібник / Під ред. В.М. Коваленка, В.М. Корнацького. – К.: СПД ФО «Коломіцин В.Ю.», 2012. – 211 с.

5. Жаринова В.Ю. Современные возможности оптимизации эндотелиопротекторной терапии у больных ХСН (фокус на eNOS) // Серцева недостатність. – 2013. – № 3. – С. 46-53.

6. Загородний М.І., Свінціцький А.С., Казак Л.І. та ін. β-адреноблокатори: клініко-фармакологічна та фармакотерапевтична ефективність // Рац. фармакотерапія. – 2012. – № 2. – С. 52-55.

7. Казак Л.І., Чекман І.С., Реплянчук Н.Д. Антагоністи кальцію у фармакотерапії артеріальної гіпертензії // Рац. фармакотерапія. – 2011. – № 2. – С. 56-58.

8. Панчишин Ю.М., Комариця О.Й. Статини і серцева недостатність // Практикуючий лікар. – 2013. – № 3 (дод.). – С. 36-37.

9. Сиренко Ю. Эликсир жизни // Участковый врач. – 2013. – № 5. – С. 14-16.

10. Шумаков В.А. Аторвастатин – прогресс в кардиологии // Участковый врачю – 2014. – № 1. – С. 4-7.

11. Adel A., Abdel-Salam Z., Nammas W. Low-dose statin therapy improves endothelial function in type 2 diabetic patients with normal serum total cholesterol: a randomized placebo-controlled study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2010. – Vol. 12, № 10. – P. 820-825.

12. Agarwal S., Tang S.S., Rosenberg N. et. al. Does synchronizing initiation of therapy affect adherence to concomitant use of antihypertensive and lipid-lowering therapy? // Am. J. Ther. – 2009. – Vol. 16, № 2. – P. 119-126.

13. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes – 2013 // Diabetes Care. – 2013. – Vol. 36, Suppl. 1. – P. S11-S66.

14. Antoniades C., Bakogiannis C., Leeson P. et al. Rapid, direct effects of statin treatment on arterial redox state and nitric oxide bioavailability in human atherosclerosis via tetrahydrobiopterin-mediated endothelial nitric oxide synthase coupling // Circulation. – 2011. – Vol. 124, № 3. – P. 335-345.

15. Baker W.L., Talati R., White C.M., Coleman C.I. Differing effect of statins on insulin sensitivity in non-diabetics: a systematic review and meta-analysis // Diabetes Res. Clin. Pract. – 2010. – Vol. 87, № 1. – P. 98-107.

16. Curran M.P. Amlodipine/Atorvastatin: a review of its use in the treatment of hypertension and dyslipidaemia and the prevention of cardiovascular disease // Drugs. – 2010. – Vol. 70, № 2. – P. 191-213.

17. Davidson M.H., Ballantyne C.M., Jacobson T.A. et al. Clinical utility of inflammatory markers and advanced lipoprotein testing: advice from an expert panel of lipid specialists // J. Clin. Lipidol. – 2011. – Vol. 5, № 5. – P. 338-367.

18. Ito M.K. Dyslipidemia: management using optimal lipid-lowering therapy // Ann. Pharmacother. – 2012. – Vol. 46, № 10. – P. 1368-1381.

19. Jaques H. NICE guideline on lipid modification // Eur. Heart J. – 2013. – Vol. 34, № 7. – P. 481-482.

20. Kekes E. Успіхи лікування хворих на артеріальну гіпертензію та дисліпідемію фіксованою комбінацією аторвастатин/амлодипін // Укр. мед. часопис. – 2014. – Т. 100, № 2. – С. 123-128.

21. Kim J.H., Zamorano J., Erdine S. et al. Proactive cardiovascular risk management versus usual care in patients with and without diabetes mellitus: CRUCIAL trial subanalysis // Postgrad. Med. – 2012. – Vol. 124, № 4. – P. 41-53.

22. Kim J.H., Zamorano J., Erdine S. et al. Reduction in cardiovascular risk using proactive multifactorial intervention versus usual care in younger (< 65 years) and older (≥ 65 years) patients in the CRUCIAL trial // Curr. Med. Res. Opin. – 2013. – Vol. 29, № 5. – P. 453-463.

23. Levi F., Chatenoud L., Bertuccio P. et al. Mortality from cardiovascular and cerebrovascular diseases in Europe and other areas of the world: an update // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. – 2009. – Vol. 16, № 3. – P. 333-350.

24. MacDonald T.M., Morant S.V. Prevalence and treatment of isolated and concurrent hypertension and hypercholesterolaemia in the United Kingdom // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2008. – Vol. 65, № 5. – P. 775-786.

25. Makihara N., Kamouchi M., Hata J. et al.; Fukuoka Stroke Registry Investigators. Statins and the risks of stroke recurrence and death after ischemic stroke: the Fukuoka Stroke Registry // Atherosclerosis. – 2013. – Vol. 231, № 2. – P. 211-215.

26. Marz W., Genser B., Drechsler C. et al.; German Diabetes and Dialysis Study Investigators. Atorvastatin and low-density lipoprotein cholesterol in type 2 diabetes mellitus patients on hemodialysis // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. – 2011. – Vol. 6, № 6. – P. 1316-1325.

27. Mason R.P., Kubant R., Heeba G. et al. Synergistic effect of amlodipine and atorvastatin in reversing LDL-induced endothelial dysfunction. Pharm. Res. – 2008. – Vol. 25, № 8. – P. 1798-1806.

28. Naci H., Brugts J., Ades T. Comparative tolerability and harms of individual statins: a study-level network meta-analysis of 246955 participants from 135 randomized, controlled trials // Circ. Cardiovasc. Qual. Outcomes. – 2013. – Vol. 6, № 4. – P. 390-399.

29. Navarese E.P., Buffon A., Andreotti F. et al. Meta-analysis of impact of different types and doses of statins on new-onset diabetes mellitus // Am. J. Cardiol. – 2013. – Vol. 111, № 8. – P. 1123-1130.

30. Neutel J.M., Bestermann W.H., Dyess E.M. et al. The use of a single-pill calcium channel blocker/statin combination in the management of hypertension and dyslipidemia: a randomized, placebo-controlled, multicenter study // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). – 2009. – Vol. 11, № 1. – P. 22-30.

31. Otvos J.D., Mora S., Shalaurova I. et al. Clinical implications of discordance between low-density lipoprotein cholesterol and particle number // J. Clin. Lipidol. – 2011. – Vol. 5, № 2. – P. 105-113.

32. Paramsothy P., Katz R., Owens D.S. et al. Age-modification of lipoprotein, lipid, and lipoprotein ratio-associated risk for coronary artery calcium (from the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis [MESA]) // Am. J. Cardiol. – 2010. – Vol. 105, № 3. – P. 352-358.

33. Preiss D., Seshasai S.R., Welsh P. et al. Risk of incident diabetes with intensive-dose compared with moderate-dose statin therapy: a meta-analysis // JAMA. – 2011. – Vol. 305, № 24. – P. 2556-2564.

34. Qaseem A., Fihn S.D., Dallas P. et al.; Clinical Guidelines Committee of the American College of Physicians. Management of stable ischemic heart disease: summary of a clinical practice guideline from the American College of Physicians/American College of Cardiology Foundation/American Heart Association/American Association for Thoracic Surgery/Preventive Cardiovascular Nurses Association/Society of Thoracic Surgeons // Ann. Intern. Med. – 2012. – Vol. 157, № 10. – P. 735-743.

35. Ray K. Statin diabetogenicity: guidance for clinicians // Cardiovascю Diabetol. – 2013. – Vol. 12, Suppl 1. – P. S3.

36. Ridker P.M., Pradhan A., MacFadyen J.G. et al. Cardiovascular benefits and diabetes risks of statin therapy in primary prevention // Lancet. – 2012. – Vol. 380, № 9841. – P. 565-571.

37. Roger V.L., Go A.S., Lloyd-Jones D.M. et al.; American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee. Heart disease and stroke statistics – 2011 update: a report from the American Heart Association // Circulation. – 2011. – Vol. 123, № 4. – P. e18-e209.

38. Sattar N., Preiss D., Murray H.M. et al. Statins and risk of incident diabetes: a collaborative meta-analysis of randomised statin trials // Lancet. – 2010. – Vol. 375, № 9716. – P. 735-742.

39. Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of statins: an update / Fundam. Clin. Pharmacol. – 2005. – Vol. 19, № 1. – P. 117-125.

40. Sicard P., Delemasure S., Korandji C. et al. Anti-hypertensive effects of Rosuvastatin are associated with decreased inflammation and oxidative stress markers in hypertensive rats // Free Radic. Res. – 2008. – Vol. 42, № 3. – P. 226-236.

41. Stamler J., Neaton J.D. The Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT) – importance then and now // JAMA. – 2008. – Vol. 300, № 11. – P. 1343-1345.

42. Stone N.J., Robinson J.G., Lichtenstein A.H. et al.; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines // J. Am. Coll. Cardiol. – 2014. –Vol. 63, № 25 Pt B. – P. 2889-2934.

43. Su Y., Xu Y., Sun Y.M. et al. Comparison of the effects of simvastatin versus atorvastatin on oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 2010. – Vol. 55, № 1. – P. 21-25.

44. Tanaka M. Beneficial effect of atorvastatin on renal function in patients with type 2 diabetes // J. Int. Med. Res. – 2011. – Vol. 39, № 4. – P. 1504-1512.

45. Weber M.A., Schiffrin E.L., White W.B. et al. Clinical practice guidelines for the management of hypertension in the community a statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension // J. Hypertens. – 2014. – Vol. 32, № 1. – P. 3-15.