Новые пероральные антикоагулянты в профилактике и лечении тромбоэмболических осложнений

24-25 октября 2014 г. в Киеве состоялся Международный мультидисциплинарный симпозиум «Шаг вперед в лечении и профилактике тромбоэмболических состояний»,  в ходе которого обсуждались вопросы обеспечения надежной антикоагулянтной защиты у пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений.
Мастер-класс по проведению антикоагулянтной терапии у больных острым коронарным синдромом (ОКС), состоявшийся в рамках симпозиума, вызвал большой интерес кардиологов и кардиологов-интервенционистов.

Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 2 Днепропетровской государственной медицинской академии Елена Акиндиновна Коваль рассмотрела в своем докладе роль пероральных антикоагулянтов в улучшении прогноза пациентов с ОКС и высоким риском повторных тромботических осложнений.
– После того как в клиническую практику была широко внедрена двойная антитромбоцитарная терапия (ДАТ) в качестве стандартного подхода профилактики кардиоваскулярных осложнений после ОКС, стало очевидно, что, несмотря на дополнительное снижение частоты тромботических осложнений, остаточный риск у пациентов с ОКС слишком велик, чтобы удовлетвориться получаемыми результатами. Это подтвердили и результаты анализа клинических исследований с использованием различных вариантов ДАТ (ацетилсалициловая кислота – АСК – в сочетании с тиенопиридинами), в ходе которых частота ишемических осложнений на протяжении 9-15 мес у пациентов после перенесенного ОКС составляла около 10%. За этой цифрой – большое количество больных, у которых в первые месяцы после ОКС наблюдается высокая частота повторных инфарктов миокарда (ИМ), инсультов, срочных реваскуляризаций и других сердечно-сосудистых событий. Однако дальнейшее усиление интенсивности антитромбоцитарного воздействия увеличивает и риск кровотечений, что заставляет рассмотреть возможности интенсивного, но более сбалансированного влияния на звенья гемостаза с применением новых, более безопасных и предсказуемых по силе действия пероральных антикоагулянтов.
Дополнительное улучшение исходов в ранний (госпитальный) период сегодня достигается путем применения парентеральных антикоагулянтов в течение первых 2-8 дней после наступления ОКС. Но практически одновременно с внедрением этого подхода возникло понимание необходимости более длительной антикоагулянтной защиты у больных очень высокого риска (с сопутствующей патологией, повторным ОКС, с установленными стентами и др.).
Осуществление пролонгированной антикоагулянтной терапии в амбулаторных условиях возможно только путем использования пероральных препаратов. Эффективность такого подхода показана еще в исследованиях с варфарином. Однако известными проблемами являются как высокая частота отмены варфарина в реальной практике, так и трудности с поддержанием эффекта варфарина в терапевтическом окне, тогда как польза от приема антикоагулянтов может быть получена при условии нахождения в пределах этого терапевтического диапазона на протяжении более чем 70% от общего времени варфаринотерапии. Низкая приверженность к лечению варфарином, обусловленная, как правило, трудностями в обеспечении постоянного лабораторного мониторинга, его пищевыми и лекарственными взаимодействиями, не позволяла рассматривать этот препарат в качестве оптимального средства для назначения широкому кругу больных.
Благодаря появлению инновационных не-АВК пероральных антикоагулянтов (НОАК), продемонстрировавших в рандомизированных клинических исследованиях ряд преимуществ перед варфарином, удобная длительная антикоагулянтная терапия, выходящая за пределы госпитального периода, из мечты превратилась в реальность и открыла перспективы дополнительного улучшения прогноза у пациентов с ОКС и высоким риском повторных коронарных событий. Единственным НОАК, который в ходе специально спланированного рандомизированного исследования продемонстрировал преимущество перед стандартным подходом в снижении частоты кардиоваскулярных событий без увеличения риска фатальных кровотечений, стал ривароксабан.
Применение ингибитора Ха фактора ривароксабана для снижения ишемических осложнений при ОКС является патогенетически обоснованным подходом с точки зрения как каскадной модели гемостаза, так и более современной – клеточно-зависимой (Hoffman-Monroe, 2001). В каскадной модели фактор Ха занимает ключевое место в механизме пересечения внешнего и внутреннего путей свертывания крови. Клеточно-зависимая модель гемостаза, базирующаяся на данных о локализации коагуляционных факторов и реакций на различных клеточных поверхностях, а именно на тромбоцитах, представляет процесс свертывания крови в виде трех взаимосвязанных фаз: инициации, усиления и распространения. Фактор Ха играет ключевую роль в фазе распространения, когда на поверхности активированных тромбоцитов формируется протромбиназный комплекс (при участии фактора Va), что приводит к стремительному нарастанию продукции тромбина, небольшое количество которого образуется в фазе инициации. Тромбин, в свою очередь, способствует превращению фибриногена в фибрин. Таким образом, устойчивая активация тромбоцитов обусловлена результатом действия тромбина и Ха фактора, а повлиять на оба этих механизма можно путем одновременного применения антиагрегантов и антикоагулянтов. Ривароксабан угнетает активность свободного фактора Xa и протромбиназного комплекса, что определяет эффективность препарата в уменьшении тромбогенного потенциала крови после ОКС, которая клинически реализуется в снижении частоты кардиоваскулярных осложнений.
В исследовании ATLAS ACS TIMI-51 ривароксабан в дозах 2,5 и 5 мг 2 раза в сутки, назначаемый в дополнение к стандартному лечению (АСК или АСК + тиенопиридин) у пациентов с ОКС, превосходил стандартную терапию в комбинации с плацебо в обеих группах исследования по основной конечной точке оценки эффективности – частоте тяжелых сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, ИМ и инсульт). Низкая доза ривароксабана – 2,5 мг 2 раза в сутки – позволила на треть уменьшить смертность от всех причин у больных, перенесших ОКС. Именно эта доза ривароксабана обеспечивала оптимальное соотношение польза/риск. Очень важно, что, несмотря на общее повышение частоты кровотечений, лечение ривароксабаном в исследовании ATLAS ACS TIMI-51 не приводило к повышению риска фатальных и фатальных внутричерепных кровотечений.
Анализ лечения ривароксабаном в различных подгруппах пациентов показал, что его эффективность в снижении риска сердечно-сосудистой смерти, ИМ и инсульта сохранялась у пациентов независимо от типа ОКС, пола, возраста, веса, клиренса креатинина, наличия или отсутствия ИМ или сахарного диабета в анамнезе.
Ривароксабан в низкой дозе – 2,5 мг 2 раза в сутки сегодня официально рекомендован Европейским агентством по оценке лекарственных средств (ЕМА) и Европейским обществом кардиологов (ESC, 2012) для профилактики повторных атеротромботических событий у пациентов с ОКС с повышением уровня маркеров повреждения миокарда. С этой же целью ривароксабан рекомендован в 2014 г. Национальным институтом качества медицинской помощи Великобритании (NICE).
В практическом отношении важно понимать, что наиболее остро нуждаются в ривароксабане 2,5 мг 2 раза в сутки пациенты после ОКС с повышенным риском ишемических событий и что следует избегать назначения ривароксабана пациентам с высоким риском кровотечений.

Высокий риск повторных ишемических событий после ОКС характерен для пациентов с повторным ОКС, наличием множественных стенозов, с сочетанной патологией, предрасполагающей к ишемии, с сахарным диабетом, с мультифокальным атеросклерозом, дислипидемией (особенно неконтролируемой гиперхолестеринемией), с артериальной гипертензией (АГ) в анамнезе.

Оценивая тромботический риск у пациентов, следует учитывать и такие важные факторы, как возраст, пол, курение (включая пассивное), злоупотребление алкоголем, семейный анамнез ишемической болезни сердца, ожирение, гиподинамию. Как показывает клинический опыт, нельзя оставлять без внимания и прием контрацептивов, гормонозамещающих средств в менопаузе (в том числе растительных), наличие хронических заболеваний легких, хронических латентных воспалительных процессов иной локализации, гипотиреоза, флебитов, аритмий неустановленного генеза, связанных с подъемами артериального давления, патологию венозной системы (даже без клинических событий). Очевидно, что тщательный сбор анамнеза поможет составить целостную картину состояния пациента, правильно оценить его тромботический риск и рассмотреть необходимость назначения ривароксабана. Важно обеспечить пациенту непрерывную антикоагулянтную защиту, назначив ривароксабан 2,5 мг 2 раза в сутки сразу после отмены парентеральных антикоагулянтов.
Отдельно необходимо сказать о больных, перенесших чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), для которых проблема тромбозов стентов сохраняет свою актуальность даже на фоне приема ДАТ. В недавнем исследовании Nacano et al. (2014) показано, что достаточно частой причиной раннего тромбоза стентов служит их неправильная установка. Кроме того, данное осложнение может развиться в результате диссекции медиального слоя стенки артерии или вследствие экспозиции липидов при большом некротическом ядре даже в тех случаях, когда стенты установлены правильно. Учитывая серьезность этой проблемы, важными являются данные о том, что добавление ривароксабана к ДАТ в исследовании на экспериментальной модели способствовало статистически значимому снижению риска внутристентовых тромбозов по сравнению с использованием только ДАТ (98% снижения против 79% соответственно) (Becker at al., 2012).
Пациенты с ЧКВ были включены в исследование ATLAS ACS TIMI-51. Анализ его результатов показал, что добавление ривароксабана к ДАТ приводило к снижению относительного риска тромбозов стентов на 35%. В клинической практике у пациента после ЧКВ целесообразно совместно с инвазивным кардиологом рассмотреть вопрос о назначении ривароксабана для профилактики внутристентового тромбоза с учетом всех имеющихся факторов риска и особенностей установки стента.
Еще один важный момент – оценка риска кровотечений у больных, нуждающихся в назначении ривароксабана. Повышенный риск кровотечений характерен для пациентов с врожденной или приобретенной патологией системы свертывания крови, неконтролируемой тяжелой АГ, язвенной болезнью в активной стадии, сосудистой ретинопатией, недавно перенесенным внутричерепным кровоизлиянием, легочными кровотечениями в анамнезе или бронхоэктазами, внутриспинальными или внутрицеребральными сосудистыми аномалиями и выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина <30 мл/мин). Очевидно, что устранение некоторых факторов, повышающих риск кровотечений (например, эффективный контроль артериального давления или излечение язвенной болезни) – вполне посильная задача, выполнение которой позволит назначить пациенту жизненно важное антикоагулянтное лечение.
Назначение ривароксабана (Ксарелто) после окончания терапии парентеральными антикоагулянтами следует рассматривать у больных ОКС с повышенным риском ишемических событий, в том числе после ЧКВ. Следует избегать назначения ривароксабана пациентам с высоким риском кровотечений.

Врачи разных специальностей – кардиологи, пульмонологи, хирурги – в ходе симпозиума получили возможность познакомиться с мнением зарубежных коллег о роли НОАК в профилактике тромбоэмболических осложнений. Доктор Даниэль Дюршмид (г. Фрайбург, Германия) посвятил свой доклад современным рекомендациям в области вторичной профилактики венозных тромбоэмболий (ВТЭ), обозначив в них место ривароксабана.
Доктор Д. Дюршмид отметил, что в странах ЕС ВТЭ являются причиной 1 из 10 случаев госпитальной смерти (K. Kroger, 2007), а в США количество смертей от этих осложнений превышает таковое от рака грудной железы, рака простаты, ВИЧ и дорожно-транспортных происшествий вместе взятых. Очевидно, что большое количество пациентов с ВТЭ и серьезными факторами риска нуждаются в терапии пероральными антикоагулянтами. Это подтверждают и данные проспективного когортного исследования P. Prandoni et al., 2007), в котором показано, что риск рецидива ВТЭ после прекращения антикоагулянтного лечения у пациентов с острым проксимальным тромбозом глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболией легочной артерии (ТЭЛА) резко возрастает.
Эффективность сочетанного применения парентерального гепарина и антагониста витамина К при ВТЭ была показана в клиническом исследовании более 50 лет назад, тогда же такой подход был признан стандартным для снижения смертности при ТЭЛА. Однако до внедрения в клиническую практику НОАК проведение такой терапии было сопряжено с существенными трудностями, обусловленными многочисленными недостатками варфарина. В структуре всех госпитализаций, связанных с приемом препаратов, лечение варфарином занимает одно из ведущих мест (D.S. Budnitz, 2011), что неудивительно, учитывая высокий риск развития внутричерепных кровоизлияний на фоне его приема. Поэтому появление НОАК и их включение в современные рекомендации по лечению ТГВ и ТЭЛА предоставили новые возможности в снижении частоты ВТЭ у пациентов высокого риска.

Ривароксабан включен в руководства Американской коллегии торакальных врачей (ACCP) 2012 г. и Европейского общества кардиологов (ESC) 2014 г. и рекомендован для лечения ТГВ и ТЭЛА и вторичной профилактики ВТЭ.

Следует отметить, что новые рекомендации содержат некоторые изменения в лечении ТЭЛА и более четкие, в отличие от предыдущих версий, указания на то, какую тактику использовать у больных ТЭЛА умеренного риска. Пациенты с ТЭЛА умеренного и низкого риска относятся к категории больных, которым показан прием ривароксабана.

Ривароксабан, в отличие от некоторых других антикоагулянтов,  применяют в острый период ТЭЛА не только после курса нефракционированного или низкомолекулярного гепарина, но и с первого дня, без начальной терапии парентеральными антикоагулянтами.

Современные рекомендации по применению ривароксабана в длительной вторичной профилактике ВТЭ основаны на результатах масштабной программы EINSTEIN, включившей исследования по применению этого препарата в лечении больных ТЭЛА (EINSTEIN-PE) и ТГВ (EINSTEIN-DVT). В этих исследованиях приняли участие более 8 тыс. пациентов.
В исследовании EINSTEIN-PE сравнивали эффективность монотерапии ривароксабаном в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 нед, затем – в дозе 20 мг/сут и ранее применявшегося подхода (эноксапарин подкожно с переходом на АВК) в лечении пациентов с острой симптомной ТЭЛА, а также в профилактике рецидивов ВТЭ. Участники получали лечение в течение 3, 6 и 12 мес. В рамках данного исследования ривароксабан эффективно снижал первичную конечную точку – совокупный показатель частоты развития симптомного ТГВ, фатальной и нефатальной ТЭЛА.
Эффективность применения ривароксабана была высокой и сопоставимой с таковой ранее использовавшейся схемы терапии. Кроме того, ривароксабан эффективнее эноксапарина/АВК снижал риск рецидивов ВТЭ и больших кровотечений. При этом на фоне лечения ривароксабаном частота больших кровотечений была в 2 раза ниже, чем при применении эноксапарина/АВК.
Ривароксабан также  продемонстрировал быстрый регресс тромба, который был отмечен на 3-й неделе лечения у 89% пациентов, причем у 44% больных наблюдалось его полное исчезновение.
Результаты этого исследования предоставляют врачам возможность простого решения относительно того, как начинать лечение ТЭЛА и проводить последующую длительную профилактику ВТЭ.
В исследовании EINSTEIN-DVT с участием пациентов с острым симптомным ТГВ, но без ТЭЛА ривароксабан также эффективнее эноксапарина/АВК снижал риск рецидива ВТЭ и больших кровотечений.
В исследовании EINSTEIN-DVT оценивалась общая клиническая польза – дополнительная конечная точка эффективности (главная конечная точка эффективности плюс большие кровотечения), и по этому показателю ривароксабан значительно превосходил стандартную терапию (снижение относительного риска на 33%).

Таким образом, таблетка ривароксабана обеспечивает быстрый регресс тромба. Ривароксабан на 33% эффективнее НМГ/АВК снижает риск рецидивов ВТЭ и больших кровотечений, при этом частота больших кровотечений в 2 раза ниже по сравнению таковой на фоне  применения НМГ/АВК.

Клиническая эффективность ривароксабана в лечении пациентов с острыми ТЭЛА и ТГВ обусловлена особенностями фармакокинетики ривароксабана, при пероральном приеме которого происходит быстрое подавление активности Ха фактора, и время наступления данного эффекта сравнимо с таковым при подкожном введении эноксапарина.
Важно отметить, что в программе EINSTEIN участвовали различные пациенты с ВТЭ – с наличием онкологических заболеваний, нарушениями почечной функции, с повторными и первичными ВТЭ, с различной тяжестью течения ВТЭ. Результаты объединенного анализа исследования EINSTEIN показали, что ривароксабан продемонстрировал высокую эффективность как в общей популяции больных, так и у онкологических  и «хрупких» пациентов (возраст >75 лет, клиренс креатинина <50 мл/мин или вес <50 кг). Поэтому ривароксабан  может применяться для лечения ТГВ, ТЭЛА и профилактики рецидивов ВТЭ также у онкологических больных.

Ривароксабан одобрен Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (ЕМА) для лечения ТГВ и ТЭЛА и профилактики рецидивов. Для этого ривароксабан назначается в дозе 15 мг 2 раза в сутки в течение 3 недель, а затем в дозе 20 мг 1 раз в сутки длительно.

По данным  рандомизированных исследований, прием антикоагулянта 1 раз в сутки обусловливает более высокую безопасность лечения в отношении риска развития больших кровотечений по сравнению с приемом 2 раза в сутки. Это было показано, в частности, в исследовании ІІ фазы (Weitz et al., 2010, Salazar et al., 2012). Кроме того, однократный прием препаратов обеспечивает более высокую приверженность пациентов к лечению, особенно если требуется длительная терапия.
Доктор Д. Дюршмид обратил внимание слушателей на то, что современный подход к проведению вторичной профилактики ВТЭ предполагает применение пероральных антикоагулянтов в течение как минимум 3 мес, но чаще всего длительность терапии целесообразно увеличивать до 6-12 мес, а иногда требуется пожизненная терапия. В таких ситуациях применение НОАК (например, ривароксабана) часто является единственной возможностью сохранить приверженность пациентов к лечению и обеспечить безопасность антикоагулянтной терапии.
Подготовила Наталья Очеретяная