Порівняльний аналіз безпеки тікагрелору та клопідогрелю у пацієнтів із гострим коронарним синдромом після черезшкірного коронарного втручання

На сьогодні черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ) є однією з найчастіше виконуваних інтервенційних процедур у медицині. Відповідно до чинних рекомендацій, пацієнтам із гострим коронарним синдромом (ГКС) після ЧКВ необхідно призначати терапію інгібітором рецепторів P2Y₁₂. R.D. Turgeon et al. провели дослід­жен­ня, в якому порівнювали ризик великих несприятливих кардіальних подій (MACE), виникнення великих кровотеч та задишки при застосуванні клопідогрелю та тікагрелору в пацієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ, а також оцінювали зв’язок між прихильністю до лікування та MACE. Отримані результати опубліковані у виданні JAMA Internal Medicine (2020; 180 (3): 420‑428).

Відповідно до наявних рекомендацій, тікагрелор має переваги над клопідогрелем як компонент подвійної антитромбоцитарної терапії з ацетилсаліциловою кислотою в осіб із ГКС незалежно від інвазивного лікування (Mehta et al., 2018; Levine et al., 2016). Цей висновок насамперед базується на результатах дослід­жен­ня PLATO, в якому в пацієнтів із ГКС, які отримували тікагрелор, відносний ризик MACE знижувався на 16% та смертності за будь-яких причин – ​на 22% порівняно з тими, хто приймав клопідогрель (Wallentin et al., 2009). Однак при цьому застосування тікагрелору супроводжувалося зростанням відносного ризику великих кровотеч на 19%, не асоційованих з аортокоронарним шунтуванням (АКШ), а також легкої й тимчасової задишки на 84%.

У цьому контексті R.D. Turgeon et al. (2020) вирішили виконати дослід­жен­ня, основною метою якого було порівняти зв’язок клопідогрелю та тікагрелору з імовірністю розвитку MACE у пацієнтів із ГКС, що перенесли ЧКВ. Вторинні цілі включали оцінку безпеки тікагрелору порівняно з клопідогрелем, а також кореляцію між прихильністю до лікування, резистентністю та MACE.

Матеріали й методи дослід­жен­ня

Вибірка пацієнтів

Популяційне когортне дослід­жен­ня включало 13 897 канадських пацієнтів із ГКС віком >18 років, які перенесли ЧКВ та були виписані з лікарні з квітня 2012 по березень 2016 рр. При цьому їм було призначено клопідогрель або тікагрелор упродовж 31-го дня після перенесеної процедури, з подальшим спостереженням до одного року. Середній вік учасників був 61 рік, 24,7% – жінки, 44,3% мали інфаркт міокарда з підйомом сегмента ST. Аналіз даних розпочався у квітні 2018 р. та включав оцінку базових клінічних характеристик хворих, зокрема для виявлення фібриляції передсердь в анамнезі відповідно до міжнародної класифікації хвороб 10-го перегляду (МКХ‑10), процедур, проведених на коронарних артеріях, впливу інгібіторів рецепторів P2Y₁₂ та інших ліків, що відпускалися за рецептом, а також інформацію про госпіталізації, клінічні наслідки тощо.

Вплив терапії

Було проаналізовано три показники впливу терапії: прихильність, резистентність до лікування та переключення на інший препарат. Передбачувана тривалість застосування інгібітора рецепторів P2Y₁₂ становила 12 місяців відповідно до рекомендацій. При оцінці комплаєнсу брали до уваги прихильність при повторному використанні ліків (MRA) (Hess et al., 2006; Andrade et al., 2006). Пацієнти із MRA ≥80% визначалися як прихильні до терапії (Wallentin et al., 2009; Rasmussen et al., 2007). Учасники були класифіковані як резистентні протягом року після індексної події, якщо мали інтервали між виконанням призначень (виписаними рецептами) щодо інгібітора P2Y₁₂-рецепторів менші, ніж один день плюс період відстрочення 15 днів. Переключення визначали як ≥1 виписаний рецепт на інгібітор P2Y₁₂-рецепторів, відмінний від попереднього припису протягом року після індексної події.

Також під час спостереження усі пацієнти отримували ацетилсаліцилову кислоту в дозі 81 мг щодня.

Клінічні наслідки

Первинним клінічним результатом було перше виникнення MACE, визначених як комбінована кінцева точка зі смерті через будь-які причини, госпіталізації з нефатальним ГКС, коронарної реваскуляризації (за винятком планових поетапних процедур ЧКВ) та тромбозу стенту протягом одного року після першої госпіталізації. Вторинні клінічні нас­лідки визначалися як комбінована кінцева точка зі смерті за будь-яких причин, госпіталізації з приводу ГКС або ішемічного інсульту, через велику кровотечу та звернення по медичну допомогу через задишку (McCormick et al., 2014; Gomes et al., 2013; Arnason et al., 2006).

Статистичний аналіз

Базові характеристики були узагальнені для кожної групи як пропорції для категоріальних змінних та медіани з міжквартильними діапазонами для безперервних змінних. Пропорції та медіани порівнювали за допомогою критеріїв хі-квадрат та Манна – ​Уїтні відповідно. Для розрахунку відносного ризику (ВР) та 95% довірчого інтервалу (ДІ) для клопідогрелю порівняно з тікагрелором застосовували регресію Кокса. По-перше, у процесі аналізу чутливості при зіставленні тікагрелору та клопідогрелю для зрівняння характеристик пацієнтів слугував показник схильнос­ті / ступінь ризику, для оцінки ймовірності препарату застосовували логістичну регресію на основі вихідних змінних. 

Також аналіз проводили за допомогою методу порівняння даних із найближчими сусідніми 1:1. Первинний аналіз повторювали з урахуванням кардіоспецифічного індексу коморбідності (Azzalini et al., 2019). Усі процедури виконували з використанням програм SAS (версія 9.4) та R (версія 3.4.3).

Результати дослід­жен­ня

З-поміж загальної кількості учасників 80,5% хворих отримали щонайменше один рецепт на інгібітор P2Y₁₂-рецепторів протягом 31 дня після ЧКВ та відповідали всім критеріям включення у дослід­жен­ня. Пацієнти отримали перший рецепт на інгібітор рецепторів P2Y12 у середньому через три дні після первинного ЧКВ та один день після виписки з лікарні. Загалом клопідогрель був найчастіше призначуваним інгібітором рецепторів P2Y₁₂ під час спостереження (63,6%), до другої половини дослід­жен­ня рецепт на тікагрелор був виписаний 56,3%.

Прихильність до терапії тікагрелором та клопідогрелем упродовж дослід­жен­ня була зіставною (81,6 і 73,9% відповідно). Протягом року тікагрелор продовжували приймати 63,3% хворих, клопідогрель – ​58,9%. Основні несприятливі кардіальні події статистично достовірно не відрізнялися між групами незалежно від прихильності, резистентності до лікування та переключення на інший препарат. Прихильність до терапії будь-яким інгібітором рецепторів P2Y12 у загальній когорті була пов’язана з нижчим ризиком розвитку MACE на 21% (ВР 0,79; 95% ДІ 0,69‑0,90).

Зміна інгібітора рецепторів P2Y12 відбулася серед 14% хворих, які отримували тікагрелор, та 2,3% – ​клопідогрель і не асоціювалася з підвищеним ризиком MACE. Протягом 30 днів після звернення до лікаря із приводу задишки 28 із 112 пацієнтів, що перебували на терапії тікагрелором, перейшли на інший інгібітор рецепторів P2Y12, 1 із 115 – ​клопідогрелем. 

На додачу, протягом 30 днів після великої кровотечі 7,1% учасників, що зас­тосовували тікагрелор, перевели на інший інгібітор рецепторів P2Y₁₂ порівняно із 0,5% групи клопідогрелю. З тікагрелору на інший препарат частіше переходили учасники, які скаржилися на задишку (45,4%), ніж без неї (13,1%), а також пацієнти, госпіталізовані з приводу великої кровотечі (19,1%), порівняно з тими, в кого вона була відсутня (13,6%).

За отриманими даними, статистично значущої різниці між тікагрелором та клопідогрелем щодо MACE не виявлено. Однак ризик великих кровотеч при терапії тікагрелором був вищим, ніж клопідогрелем. Ця різниця була переважно зумовлена збільшенням шлунково-кишкових та легеневих кровотеч. Крім того, тікагрелор корелював зі статистично значущо вищою частотою скарг із приводу задишки порівняно з клопідогрелем. Хоча задишка, що пов’язана із застосуванням тікагрелору, зазвичай перебігала у легкій формі, вона зберігалася певний час і погіршувала якість життя хворих, що призводило до збільшення кількості звернень по медичну допомогу, зниження комплаєнсу та передчасного припинення лікування (Wallentin et al., 2009; Storey et al., 2011; Bonaca et al., 2015; Gaubert et al., 2014).

Результати порівняльного застосування клопідогрелю та тікагрелору протягом одного року в пацієнтів із ГКС після ЧКВ відповідно до методу рандомізації наведені в таблиці.

Висновки

У межах масштабного популяційного когортного дослід­жен­ня за участю па­цієнтів із ГКС, які перенесли ЧКВ, тікагрелор не асоціювався з нижчим ризиком MACE порівняно з клопідогрелем, однак корелював із вищою імовірністю виникнення великих кровотеч та задишки. Прихильність до лікування будь-яким інгібітором рецепторів P2Y12 була зіставною та сприяла зниженню ризику розвитку MACE. 

Крім того, передчасне скасування терапії інгібіторами рецепторів P2Y12 призводило до зростання ризику смерті, повторних госпіталізації та тромбозу стенту. Таким чином, отримані результати мають спонукати клініцистів переконувати пацієнтів, що самовільне припинення приймання препаратів матиме негативні клінічні наслідки та контролювати дотримання ними режиму лікування.

Також хворим варто допомагати розв’язувати можливі проблеми, що можуть перешкоджати належному комплаєнсу, як-то побічні явища, висока вартість, навантаження від кількості або частоти застосування ліків тощо.

Підготувала Олена Коробка

Тематичний номер «Кардіологія, Ревматологія, Кардіохірургія» № 6 (73) 2020 р.