Школа лабораторної діагностики критичних станів

За матеріалами конференції

15-19 березня на базі міжнародної медичної освітньої платформи Medvoice відбувся вебінар «Школа лабораторної діагностики критичних станів», у ході якого прозвучали доповіді вітчизняних і зарубіжних фахівців, присвячені актуальним питанням діагностики та лікування сепсису, особливостям надання респіраторної підтримки, оцінки системи гемостазу та кислотно-лужного балансу пацієнтів у критичних станах. Крім того, учасники вебінару детально розглянули сучасні протоколи ведення хворих на COVID‑19.

Ключові слова: коронавірусна хвороба, COVID‑19, септичний шок, сепсис, діагностика сепсису, біомаркери сепсису, прокальцитонін, С-реактивний білок, лактат, гепарин-зв’язувальний білок.

Діагностика та лікування пацієнтів у критичних станах – ​це завжди непросто, оскільки діагностика та оцінка тяжкості стану ускладнюється вкрай мінливими і неспецифічними ознаками й симптомами.

Біомаркери відіграють важливу роль у діагностиці та лікуванні сепсису. Вони є індикаторами розвитку сепсису, допомагають у диференціальній діагностиці бактеріальної та вірусної інфекції, дозволяють прогнозувати погіршення стану пацієнта та оцінювати відповідь організму на проведену терапію. У своїй доповіді «Біомаркери у діаг­ностиці та лікуванні сепсису. Стан проблеми» голова Міського центру з лікування тяжкого сепсису ДБУ «Санкт-Петербурзький науково-дослідний інститут ім. І.І. Джанелідзе», завідувач кафедри хірургічних інфекцій СЗГМУ ім. І.І. Мечникова, доктор медичних наук, професор Сергій Олексійович Шляпніков висвітлив найбільш надійні біомаркери сепсису та нові перспективні підходи до діагностики цього стану.

Спікер насамперед зазначив, що рання діагностика і стратифікація пацієнтів за тяжкістю стану дуже важлива для підвищення можливості почати своєчасну і специфічну (цілеспрямовану) терапію в повному обсязі в найбільш ранні терміни від моменту розвитку сепсису. Протягом останніх 20 років кількість біомаркерів сепсису значно зросла, але тепер фокус уваги змістився не на пошук нових, а на переосмислення застосування вже існуючих, доступних у широкій практиці біомаркерів. Сьогодні досі зберігаються проблеми діагностики сепсису, оскільки наявні біомаркери не є достатньою чутливими й специфічними. Сучасний підхід до діагностики полягає в сукупній оцінці клініко-лабораторних даних, в якій доцільно використовувати відразу кілька клінічних критеріїв і біологічних маркерів.

Додаткові труднощі в ранній діагностиці сепсису пов’язані і з мікробіологічними дослідженнями. Культуральний метод не лише потребує часу, а й є недостатньо достовірним. Це пов’язано із тим, що більшість пацієнтів надходять із уже призначеною на амбулаторному етапі або під час попередньої госпіталізації антибактеріальною терапією, що унеможливлює ріст бактеріальної культури. Для підвищення точності діагностики рекомендовано паралельно проводити і культуральне дослідження, і полімеразну ланцюгову реакцію, аби мати можливість звірити результати та отримати більш точні дані.

Для діагностики запальної реакції при сепсисі використовуються, у тому числі, класичні маркери запалення, такі як швидкість осідання еритроцитів, кількість лейкоцитів, наявність гіпертермії, однак їх чутливість та специфічність вкрай низькі – ​40-60 та 30-50% відповідно.

С-реактивний білок (СРБ) – ​неспецифічний біомаркер запалення, який найбільш часто використовують у клінічній практиці. Його рівень може підвищуватися після хірургічних втручань, опіків, травм, інфаркту і т.д. Чутливість і специфічність СРБ як маркера бактеріальних інфекцій становлять 68-92 і 40-67% відповідно. Його низька специфічність і неможливість за його допомогою диференціювати запалення інфекційної та неінфекційної етіології обмежують діагностичну цінність СРБ. Однак, згідно із сучасними даними, швидке зниження СРБ асоціюється із хорошою відповіддю на антибактеріальну терапію у пацієнтів із сепсисом, що робить його корисним біомаркером для моніторингу відповіді на лікування.

Прокальцитонін – ​попередник кальцитоніну – ​гормона, що регулює обмін кальцію в організмі й у здорових людей секретується щитоподібною залозою. При інфекційних захворюваннях під дією бактеріальних екзо­токсинів прокальцитонін вивільняється майже з усіх тканин, включаючи легені, печінку, нирки, підшлункову залозу, селезінку, товсту кишку і жирову тканину. У 2008 році Американська колегія медицини критичних станів (American College of Chest Physicians, ACCP) і Американське товариство фахівців з інфекційних хвороб (Infectious Diseases Society of America, IDSA) запропонували використовувати прокальцитонін в якості додаткового діагностичного маркера для диференціювання гострої бактеріальної інфекції від інших запальних процесів. Прокальцитонін також дає можливість не лише диференціювати бактеріальну інфекцію, а й оцінити її тяжкість, динаміку захворювання та ефективність лікування. Оскільки прокальцитонін більш точний біомаркер сепсису, саме при його елевації приймається рішення про антибактеріальну терапію, а не при підвищенні рівня СРБ.

У нових рекомендаціях дедалі частіше можна побачити сироватковий лактат у якості біомаркера сепсису. При тяжкому сепсисі та септичному шоці рівень лактату в сироватці крові може відображати гіпоперфузію тканин й анаеробний метаболізм. Таким чином, збільшення рівня лактату показує зменшення мікроциркуляції. У кількох дослідженнях відзначено, що підвищений рівень лактату корелює із частотою летальних випадків при сепсисі. Навпаки, раннє зниження рівня лактату було пов’язано із кращим прогнозом у пацієнтів із тяжким сепсисом та септичним шоком. Таким чином, хороший кліренс лактату в динамці є детермінантою виживання при сепсисі.

Серед нових перспективних біомаркерів сепсису можна виділити пресепсин – ​білок, що є N-кінцевим фрагментом рецептора макрофагів CD14. Показано, що його рівень підвищується у зв’язку з інфекцією і специфічно продукується при сепсисі, викликаному грамнегативними і грампозитивними бактеріями та грибками. При вірусних інфекціях продукції цього біомаркера не відбувається, що робить його достатньо точним методом диференціальної діагностики вірусних та бактеріальних інфекцій. Однак літературні дані щодо використання пресепсину все ще є суперечливими.

Гепарин-зв’язувальний білок міститься у секреторних гранулах нейтрофілів і вивільняється при адгезії поліморфно-ядерних лімфоцитів до ендотелію і в результаті дії бактеріальних структур. Цей білок є предиктором прогресування органної дисфункції.

Існує багато інших біомаркерів сепсису, але вони не доступні у широкій клінічній практиці або є малоінформативними. На сьогодні прокальцитонін є найбільш ефективним і достовірним маркером бактеріальної інфекції. Провідним біомаркером порушення мікроциркуляції при сепсисі є рівень лактату в сироватці. Професор С.О. ­Шляпніков наголосив, що діагностична роль біомаркерів є допоміжною, а головною у діагностиці сепсису є клінічна картина. Саме тому обробка великих даних за допомогою потужностей штучного інтелекту з метою ідентифікації патофізіологічних патернів реакції організму та виділення специфічних фенотипів і генотипів є надзвичайно перспективним медичним напрямком, який у майбутньому, можливо, полегшить діагностику та лікування сепсису.

Останнім часом ще одне захворювання стає частою причиною госпіталізації пацієнтів у відділення інтенсивної терапії – ​COVID‑19. І хоча ця інфекція зараз постійно знаходиться у фокусі уваги, багато питань стосовно її діагностики та лікування все ще залишаються нез’ясованими. У своїй першій доповіді «Сучасні можливості діагностики та лікування клінічних синдромів COVID‑19» завідувач кафедри анестезіології та інтенсивної терапії Донецького національного медичного університету МОЗ України, доктор медичних наук, професор Олексій Миколайович Нестеренко зауважив, що вірус SARS-CoV‑2 розповсюджується повітряно-крапельним шляхом через вдихання аерозолю, який є дисперсією, що містить вірус, а також контактно-побутовим – ​через потрапляння вірусу на об’єкти передачі: продукти харчування, воду, меблі та поверхні, які можуть бути контаміновані. Цей вірус проникає через рецептори ангіотензинперетворюючого ферменту 2 (АПФ2) в ендотелій судин легень, слизової оболонки рота та носоглотки, ентероцити тонкого кишечника. Реплікація вірусу призводить до загибелі клітин і вивільнення агресивних прозапальних факторів, які активують моноцити, макрофаги, дендритні клітини та каскад комплементу крові з наступним розвитком «цитокінового шторму» (Moore J.B. et al., 2020).

Симптоми коронавірусної хвороби можна поділити на декілька груп (Häggström M., 2019):

• найбільш характерні (за частотою розповсюдження):

- лихоманка (83-99%);
- кашель (59-82%);
- втрата смаку (40-84%);
- стомлюваність (44-70%);
- задишка (31-40%);
- аносмія (15-30%);
- міалгія (11-35%);

• клінічні симптоми та синдроми, притаманні тяжкому ступеню захворювання:

- ціаноз обличчя та рук;
- кровохаркання;
- біль у грудній клітці;
- лейкопенія;
- ниркова недостатність.

Першим органом-мішенню є легені – ​єдиний орган, який отримує весь об’єм серцевого викиду правого шлуночка. Саме в легенях сконцентрована найбільш значна частина ендотеліальних клітин судин (у перерахунку на площу органа), тому легені відіграють ключову роль у каскаді поліорганних порушень, які ведуть до летальних наслідків. Клінічні прояви коронавірусної хвороби по мірі зростання ступеня тяжкості відповідають критеріям гострого респіраторного дистрес-­синдрому. У патогенезі захворювання необхідно відокремити два провідних механізми, які взаємно обтяжують його перебіг:

• пряме вірусне ушкодження альвеолоцитів із розвитком імунозапального синдрому;
• мікро- та макротромбоз судин легень із виникненням обструктивного тромбозапального синдрому.

Саме із цих причин коронавірусна хвороба отримала назву мікроциркуляторного COVID-асоційованого обструктивного тромбозапального синдрому судин легень (microvascular COVID‑19 lung vessels obstructive thrombo inflammatory syndrome, MicroCLOTS).

До позалегеневих проявів коронавірусної хвороби відносять: тромбоемболічні ускладнення (глибоких вен, легеневих судин, катетер-асоційовані тромбози), кардіологічні прояви (кардіоміопатія такоцубо, токсичний міокардит, аритмії), ендокринологічні розлади (гіперглікемія та кетоацидотичні стани в осіб, які не мали порушень вуглеводного обміну), неврологічні синдроми (головний біль, синдром Гієна – ​Барре, міалгія, інсульт), ураження нирок за типом гострого пошкодження нирок, протеїн- або гематурія (Gupta A. et al., 2020).

Згідно з наказом МОЗ України від 28.03.2020 р. № 722 «Організація надання медичної допомоги хворим на коронавірусну хворобу (COVID‑19)», за неефективності амбулаторного лікування пацієнт із підтвердженим діагнозом коронавірусної хвороби методом полімеразної ланцюгової реакції підлягає госпіталізації. У стаціонарі проводиться обстеження з метою оцінки тяжкості стану хворого і визначення можливості застосування лікарських засобів, які зазначені в настановах, враховуючи наявні показання та протипоказання. При госпіталізації перелік досліджень має включати: загальний аналіз крові з підрахунком лейкоцитарної формули та гематокриту, загальний аналіз сечі, біохімічне дослідження крові (з обов’язковим визначенням рівнів АсАТ, АлАТ), вимірювання рівня глюкози крові, рентгенографію та електрокардіографію.

Комп’ютерна томографія досить часто використовується для діагностики стану легень і може бути виконана як у «легеневому» режимі, так і у режимі вивчення органів середостіння. У «легеневому» режимі на томограмах чітко візуалізується розміщення міждольових щілин та міжсегментарних перегородок, стан головних, дольових та сегментарних бронхів, легеневих судин різного калібру. У свою чергу, магнітно-резонансна томографія (МРТ) не чинить променевого навантаження на організм, тому може бути виконана в якості динамічного спостереження за ходом лікування. Цей метод обстеження дозволяє точно встановити діагноз при таких неспецифічних симптомах, як кашель та задишка, уточнити характер та розміри патологічних вогнищ легеневої тканини, а також є цінним діагностичним інструментом для виявлення вроджених вад розвитку легень. За наявності інфекційної патології легень проведення МРТ дозволяє вчасно виявити ознаки інфекційної деструкції (абсцес), паразитарні кісти, легеневі прояви дифузних захворювань сполучної тканини.

Високий ризик тяжкого перебігу коронавірусної хвороби мають наступні категорії пацієнтів:

• вік >65 років;
• декомпенсований цукровий діабет;
• ураження органів дихання;
• імуносупресія;
• ниркова недостатність.

При COVID‑19 об’єктивно сформувалася необхідність у впровадженні інноваційних технологій діагностики тяжких вірусно-бактеріальних уражень легень. З метою диференціальної діагностики необхідно використовувати оцінку рівня прокальцитоніну у сироватці крові. Відомо, що підвищення рівня прокальцитоніну >1,0 нг/мл асоціюється з летальністю >10% і високим ризиком розвитку септичного шоку (Correa R. de A. et al., 2018).

Пацієнти з більш ніж одним із наступних симптомів  потребують кисневої підтримки:

• частота дихання >30 вдихів/хв;
• насичення крові киснем SpO₂=92%;
• індекс оксигенації РаО₂/FiO₂ <300.

Найбільш оптимальним методом оксигенотерапії є отримання кисню із системи централізованої подачі кисню або через кисневий концентратор (наказ МОЗ України від 28.03.2020 р. № 722).

Способи подачі кисню:

• носовий катетер: задовільна адаптація пацієнта, нетоксичність відсотка фракції кисню, сухість слизової оболонки носоглотки;
• лицева маска: дозволяє створювати високу (60-70%) фракцію О₂, проте спричиняє дискомфорт для пацієнта, зниження FiO₂ при рості хвилинної вентиляції легень;
• маска із клапаном Вентурі: дозволяє створювати високу (60-70%) фракцію О₂, унеможливлює дискомфорт пацієнта та зниження FiO₂ при зростанні хвилинної вентиляції легень;
• інсуфляція трахеального газу шляхом використання катетера, трахеостомічної трубки (канюлі), ендотрахеальної трубки: знижується об’єм «мертвого простору», створюється висока (100%) фракція О₂;
• апноетична оксигенація (трахеальна газова інсуфляція на фоні апное): створює високу (до 100%) фракцію О₂, відсутні волюмо- й ателектотравми при гострому респіраторному дистрес-синдромі.
• Стандартна лицева маска – ​ефективний метод кисневої терапії, який забезпечує фракцію кисню на вдиху (FiO₂) на рівні 35-55% при потоці кисню 6-10 л/хв. Цей механізм подачі кисню рекомендований у пацієнтів, які можуть самостійно дихати або мають підвищену чутливість слизової оболонки носоглотки.

Протокол ведення хворих на коронавірусну хворобу, які отримують кисневу терапію, передбачає призначення системних глюкокортикоїдів пероральним або парентеральним шляхом. У якості протизапальних засобів можуть бути використані дексаметазон, гідрокортизон або метил­преднізолон. Із точки зору глюкокортикоїдного ефекту доза дексаметазону 6 мг/добу є еквівалентною 32 мг метилпреднізолону (8 мг кожні 6 год або 16 мг кожні 12 год) або 150 мг гідрокортизону (50 мг кожні 8 год). Тривалість лікування становить до 7-10 днів або до моменту виписки із лікувального закладу. При цьому важливо контролювати рівень глюкози незалежно від обтяженого анамнезу із приводу цукрового діабету.

Призначення низькомолекулярних гепаринів є обов’язковим, якщо не існує протипоказань. У якості додаткової терапії призначають ремдесивір (під конт­ролем швидкості клубочкової фільтрації) особам, які відносяться до групи ризику прогресування захворювання. На даний час альтернативою ремдесивіру є фавіпіравір. При тяжкому перебігу коронавірусної хвороби необхідно розглянути застосування 10% імуноглобуліну людини у складі комплексної терапії пацієнтів із наростанням симптомів інтоксикаційного синдрому і дихальної недостатності (наказ МОЗ України від 2.04.2020 р. № 762 «Про затвердження протоколу “­Надання медичної допомоги для лікування коронавірусної хвороби (COVID‑19)”».

Респіраторна підтримка пацієнтів має включати цільовий орієнтир SpO₂ >90%, що відповідає 60 мм рт. ст. парціального тиску кисню в артеріальній крові. Для вагітних цей показник має складати 92%. Режим вентиляції легень CPAP (Continuous Positive Airway Pressure) забезпечує постійний позитивний тиск у дихальних шляхах із метою покращення оксигенації. Принцип його дії полягає в покращенні подачі кисню за рахунок:

• зменшення роботи дихальних м’язів завдяки підвищенню інспіраторного газового потоку, який полегшує вдих;
• зниження колабування дрібних дихальних шляхів завдяки постійному позитивному тиску в дихальних шляхах;
• розкриття ателектатичних зон легень;
• зниження внутрішньоклітинного шунтування справа наліво;
• покращення співвідношення «вентиляція/перфузія».

На сьогодні режим СРАР високо цінується лікарями за можливість утримувати альвеоли у розправленому вигляді й запобігати формуванню ателектазів (Mehta S., Hill N.S., 2001).

Схема протимікробної терапії пацієнтів із коронавірусною хворобою залежить від наявної в них супутньої бактеріальної флори. З огляду на те що результати культурального дослідження зазвичай отримують через декілька днів, антибактеріальні засоби призначаються емпірично. Прямими показаннями до антибіотикотерапії є приєднання бактеріальної ко-інфекції (бактеріальна пневмонія, сепсис, септичний шок, інфекція сечовивідних шляхів).

Особливого підходу (госпіталізації) потребує група пацієнтів віком >60 років із коронавірусною хворобою, які відносяться до категорії високого ризику ускладнень у зв’язку з імунодефіцитом та наявністю супутніх захворювань. Для цієї категорії пацієнтів характерна асоціація збудників, 3/4 яких представлені поєднанням грампозитивної та грамнегативної флори. Спектр мікробної флори включає: Streptococcus pneumoniae (Pneumococcus), Chlamydophila pneumoniae, Legionella spp., Haemophilus influenzae, грамнегативні ентеробактерії, Staphylococcus aureus і рідко Mycoplasma pneumoniae. Тому при виборі антибактеріальної терапії у хворих старшого віку необхідно орієнтуватися на антибіотики, що є ефективними при пневмококовій інфекції, гемофільній паличці, а також при внутрішньоклітинних збудниках: Chlamydophila/Ch. pneumoniae, Legionella spp., M. pneumoniae.

Раціональна стартова антибактеріальна терапія у пацієнтів із тяжкою вірусно-бактеріальною пневмонією внаслідок коронавірусної хвороби потребує дотримання певних вимог, принципово важливих в умовах глобального росту антибіотикорезистентності. Тому при тяжкій позагоспітальній пневмонії фторхінолони мають значні переваги над макролідами та тетрациклінами (Cillóniz C. et al., 2018).

Серед фторхінолонів показаний левофлоксацин, який характеризується максимальною біодоступністю і внутрішньоклітинною проникністю за рахунок зв’язування з білками крові, що забезпечує високий рівень безпечності і мінімальний ризик побічних ефектів. Левофлоксацин у вигляді монотерапії показаний пацієнтам із тяжкою позагоспітальною пневмонією у наступних випадках: приналежність до групи високого ризику; наявність інфекції, викликаної резистентним пневмококом; вік >65 років; попереднє лікування β-лактамними антибіотиками протягом останніх 3 міс; імуносупресивні стани, пов’язані із прийомом глюкокортикоїдів; тяжкі супутні патології; онкологічні захворювання; цукровий діабет; хронічні захворювання печінки.

Особам із високим ризиком інфікування Pseudomonas aeruginosa необхідно призначити комбіновану антибактеріальну терапію: антипсевдомонадні цефалоспорини ІІІ-ІV покоління (цефтазидим, цефоперазон/сульбактам). Серед даних антибактеріальних препаратів активно використовується цефоперазон/сульбактам у поєднанні з аміноглікозидами, ципрофлоксацином або левофлоксацином. Цефоперазон – ​цефалоспорин ІІІ покоління, що діє проти чутливих мікроорганізмів у стадії активної мультиплікації шляхом пригнічення біосинтезу мукопептиду бактеріальної клітинної стінки. У якості альтернативи в пацієнтів із надтяжким перебігом необхідно застосовувати карбапенеми у поєднанні з аміноглікозидами (тобраміцин) або фторхінолонами (левофлоксацин).

Показаннями для проведення комбінованої антимікробної терапії є: тяжкі госпітальні інфекції, сепсис, тяжкі інфекції на фоні нейтропенії, виділення полірезистентних збудників, висока вірогідність приєднання анаеробів, метицилін-резистентного золотистого стафілокока, ентерококів, грибкової флори, виникнення вторинних вогнищ інфекції, які пов’язані з внутрішньогоспітальним інфікуванням. У разі виявлення ­метицилін-резистентних штамів високо ефективним є застосування лінезоліду, який призначається по 600 мг внутрішньовенно кожні 12 год 2 рази на добу протягом 3 днів. Лінезолід також показаний пацієнтам із полі­органною недостатністю, токсичною нефропатією, яка супроводжується підвищеною концентрацією продуктів азотного обміну, на противагу нефротоксичному глікопептиду ванкоміцину.

При виявленні в бактеріологічних посівах госпітальних штамів неферментуючих бактерій (P. aeruginosa, Acinetobacter baumannii) або їх асоціацій, у т.ч. із Klebsiella pneumoniae, за результатами антибіотикочутливості штамів при збереженій функції нирок призначаються карбапенеми в поєднанні з тобраміцином в однократній дозі 1 мг/кг маси тіла в розведенні на 100 мл 0,9% розчину натрію хлориду або 5% розчину глюкози кожні 8 год протягом 30-60 хв під контролем показників азотного обміну та темпу діурезу (мл/кг/год).

Варто також враховувати існування високого ризику приєднання грибкової флори, який має місце в таких клінічних ситуаціях, як:

• застосування антибіотиків широкого спектра дії >7 діб;
• отримання парентерального харчування;
• проведення інвазивних методів дослідження чи лікування;
• позитивна культура на наявність Candida у зразках, отриманих із двох чи більше частин тіла;
• значно підвищені показники G-тесту.

За високого ризику приєднання грибкової флори, а також при розвитку стійкості до флуконазолу, проявах інвазивного мікозу (легеневого аспергільозу) показано призначення вориконазолу (Blaize M. et al., 2020). Останній демонструє високу клінічну ефективність по відношенню до різних представників Aspergillus spp. (A. flavus, A. fumigatus, A. terreus) і Candida spp. (C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis). Пацієнтам із прогресуючим інвазивним мікотичним життєзагрожуючим ураженням вориконазол необхідно призначати у якості стартової терапії.

Таким чином, менеджмент пацієнтів із тяжкою вірусно-­бактеріальною пневмонією при COVID-19 потребує патогенетично обґрунтованого підходу до невідкладної синдромної терапії та етіотропного лікування – ­раціональної антибіотикотерапії із чітким дотриманням принципів вибору антимікробних препаратів як одного із ключових компонентів комплексної програми лікування осіб із тяжким перебігом COVID-19. Ранній початок емпіричної антимікробної терапії, використання методик пролонгованої інфузії, оксигенотерапії за необхідності дозволяють підвищити ефективність лікування в умовах пандемії COVID‑19.

Професор О.М. Нестеренко презентував ще одну доповідь – «Особливості діагностики та лікування сепсису в умовах пандемії COVID-19», у якій навів сучасні вимоги до менеджменту пацієнтів із септичним шоком, спричиненим вірусом SARS-CoV-2.

На сьогодні не існує країни, яка б не перенесла значних людських втрат внаслідок коронавірусної хвороби. Сепсис та септичний шок у період пандемії COVID-19 можуть ускладнювати як перебіг самого COVID-19, так і бути наслідком патологій хірургічного профілю.

Спікер зауважив, що по мірі дослідження механізмів антиінфекційного захисту й накопичення нових даних про взаємодію інфекційного агента та макроорганізму відбувається поступова трансформація розуміння поняття «сепсис» як патологічного процесу. Запропонована Р.К. Боуном теорія синдрому системної запальної відповіді (systemic inflammatory response syndrome, SIRS) дозволила впорядкувати уявлення про роль вродженого імунітету у формуванні реакції організму на гіперреактивну агресію по відношенню до макроорганізму.

Сепсис – ​це патологічний процес, в основі якого лежить реакція організму у вигляді генералізованої системної запальної відповіді на інфекційний агент будь-якої природи. Саме неконтрольований викид ендогенних медіаторів запалення і недостатність механізмів, які обмежують їх дію, є причиною органно-системного розладу. У Міжнародній класифікації хвороб 11-го перегляду мультисистемному запальному синдрому, який спричинений COVID‑19, присвоєно власний код – ​RA03.

Тяжка гостра респіраторна інфекція, спричинена коронавірусом SARS-CoV‑2 (2019-nCoV), є небезпечним захворюванням як із легким, так і з тяжким перебігом, що призводить до розвитку сепсису та септичного шоку. Найбільш частим ускладненням COVID‑19 є вірусна пневмонія, яка спричиняє гострий респіраторний дистрес-синдром, що потребує кисневої терапії та респіраторної підтримки. Вірус SARS-CoV‑2 проникає через рецептори АПФ2, викликаючи ураження ендотелію судин легень, слизової оболонки ротової порожнини, носоглотки, ентероцитів кишечника та інших органів. Реплікація вірусу призводить до масового ураження клітин із вивільненням агресивних прозапальних факторів (Gupta A. et al., 2020).

Моноцити є ключовими клітинами патогенезу сепсису та септичного шоку, «цитокінового шторму» при коронавірусній хворобі (Moore J.B. et al., 2020).

Після зв’язування з рецепторами АПФ2 віруси потрапляють у кров’яне русло, активують макрофаги, які продукують запальні цитокіни. У свою чергу, ці прозапальні медіатори активують нейтрофіли. Активовані нейтрофіли прикріплюються до ендотелію, продукуючи медіатори – ​нейтрофільні позаклітинні пастки (neutrophil extracellular traps, NET), які є волокнами ДНК, винесеними за межі нейтрофілів, а також гістони – ​антимікробні протеїни та еластазу, яка пошкоджує ендотелій. Крім того, у структуру NET включені тромбоцити та густа фібринова сітка, яка обволікає патогени (Fernando O. et al., 2020).

Загалом при тяжкому перебігу коронавірусної хвороби вірус запускає лавиноподібний викид моноцитами, макрофагами, нейтрофілами прозапальних цитокінів із розвитком «цитокінового шторму», що є основою гіперзапальної реакції організму й стрімкого універсального ушкодження ендотелію судин із розвитком тромбозапального синдрому (Varga Z. et al., 2020).

Професор О.М. Нестеренко наголосив, що не скоригований протягом доби мікроциркуляторний дистрес є єдиним незалежним фактором несприятливого наслідку у пацієнтів із тяжким сепсисом та септичним шоком (Sakr Y. et al., 2004).

Основним органом, який отримує максимальне навантаження деструктивної дії вірусу на клітини ендотелію судин, є легені. Цей орган надзвичайно інтенсивно васкуляризований у зв’язку з обмінною газовою функцією. Тому лавиноподібне ураження судин спричиняє надзвичайно швидку дихальну дисфункцію. Патогенез ураження легень базується на двох основних процесах: пряма деструктивна дія вірусу та мікротромбоз судин із подальшим дифузним альвеолярним ураженням. Завдяки широкому розповсюдженню в організмі рецепторів АПФ2 при коронавірусній хворобі спостерігається синдром поліорганного ураження, що потребує невідкладної допомоги (Ciceri F. et al., 2020).

Лікування та попередження поліорганної недостатності при розвитку «цитокінового шторму» включає наступні положення:

• використання λ-інтерферону (інтерферону ІІІ типу) з метою активації вродженого імунітету;
• застосування імуномодуляторів для відновлення імунного балансу (глюкокортикоїди та імуноглобуліни для внутрішньовенного введення);
• видалення циркулюючих цитокінів шляхом використання плазмаферезу, гемосорбції, гемоперфузії, фільтрації крові/плазми (на даному етапі технологія штучної печінки аналогічна за ефективністю ранній замісній нир­ковій терапії);
• інгібування продукції цитокінів за допомогою імунобіологічних препаратів: тоцилізумабу, блокаторів фактора некрозу пухлини, блокатора рецепторів інтерлейкіну 1β анакінри. Безперервна внутрішньовенна інфузія препарату анакінра може бути використана для ослаблення «цитокінового шторму» у групі пацієнтів із тяжким перебігом коронавірусної хвороби (Ye Q. et al., 2020).

Клініко-лабораторна діагностика COVID‑19 включає аналіз наступних показників: підвищення рівня С-реактивного білка, наростання лейкоцитозу/лейкопенії, лімфопенії, підвищення співвідношення нейтрофіли/лімфоцити. Крім того, для коронавірусної хвороби характерні певні особливості клініко-лабораторних показників: ріст активності печінкових ферментів АлАт, АсА, креатинфосфокінази, лактатдегідрогенази, підвищення рівня білірубіну та креатиніну як маркерів органної дисфункції у рамках системної запальної відповіді при сепсисі. Доповідач зауважив, що ряд дослідників вважають підвищення рівня D-​димеру у крові прогностичним маркером тяжкого перебігу захворювання та летального наслідку у пацієнтів із COVID‑19 (Yao Y. et al., 2020). Натомість інші дослідники (Lippi G. et al., 2020) рекомендують контролювати рівень тропоніну І у крові як маркера вірусного міокардиту (ушкодження міокарда компонентами «цитокінового шторму») і прогностичного фактора несприятливого перебігу коронавірусної хвороби.

Лікування сепсису потребує виявлення та санації вогнища інфекції з усуненням етіологічного фактора шляхом протимікробної терапії, а також стабілізації гемо­динаміки та регуляції.

Сучасний протокол менеджменту сепсису відображає консервативний підхід до проведення інфузійної терапії розчинами кристалоїдів, на відміну від попередніх рекомендацій, згідно з якими стартовий об’єм розпочинався із розрахунку 30 мл/кг маси тіла. Натомість при коронавірусній хворобі необхідно орієнтуватись на гемодинамічні показники. У пацієнтів із септичним шоком, які потребують вазопресорної підтримки, рекомендовано підтримувати цільовий середній артеріальний тиск на рівні не нижче 65 мм рт. ст. У дослідженні раціонального підходу до інфузійної терапії сепсису (Marik P., Bellomo R., 2016) автори виявили негативні наслідки надмірної інфузійної терапії, яка може призвести до розвитку полікомпартмент-синдрому. Вчені також стверджують, що раннє використання норадреналіну може покращити результати перебігу захворювання в майбутньому. Тому в якості допоміжної терапії з метою стабілізації гемодинаміки рекомендовано застосовування нор­адреналіну. Добутамін показаний хворим із видимими ознаками стійкої гіпоперфузії, незважаючи на інфузійне навантаження та використання вазопресорів (слабка рекомендація). Хоча досі триває пошук альтернативних препаратів, норадреналін залишається кращим вазопресором для корекції гемодинамічних порушень при септичному шоці (Belletti A. et al., 2017). Однак варто пам’ятати, що норадреналін збільшує переднавантаження серця, системний судинний опір і серцевий викид, тому необхідний ранній ехокардіографічний контроль в осіб із септичном шоком (Marik P., Bellomo R., 2016).

За неможливості стабілізації гемодинаміки застосовують кортикостероїди в дозі <200 мг/добу у перерахунку на гідрокортизон (Alhazzani W. et al., 2020).

Невід’ємною складовою лікування септичного шоку є проведення антибактеріальної терапії. Емпірична антибактеріальна терапія розпочинається з використання одного чи двох антибіотиків широкого спектра дії протягом першої години у пацієнтів із проявами сепсису або септичного шоку. Відомо, що кожна година затримки з призначенням антибактеріальної терапії знижує шанси хворого на подальше виживання на 7,6% (Kumar A. et al., 2006).

Представник фторхінолонів левофлоксацин у дозі 750 мг забезпечує високу пікову концентрацію антибіотика з високим бактерицидним ефектом, оскільки бактерицидна активність залежить від співвідношення максимальної концентрації у сироватці крові та мінімальної інгібуючої концентрації. Левофлоксацин має лінійну фармакокінетику в діапазоні доз від 50 до 1000 мг (Кулабухов В.В. и соавт., 2011).

При тяжкому сепсисі, септичному шоці показана комбінована терапія. Найчастіше застосовується поєднання карбапенемів із поліміксином або аміноглікозидами, серед яких одними з найкращих показників переносимості та безпечності характеризується тобраміцин. При внутрішньом’язовому введенні цього препарату в дозі 1 мг/кг маси тіла C_max у плазмі крові становить 3-7 мг/л. Терапевтична концентрація тобраміцину зберігається протягом 8 год. По відношенню до грампозитивної флори комбінація карбапенемів із лінезолідом може значно покращити динаміку захворювання. У разі приєднання синьогнійної палички рекомендовано призначення цефоперазону/сульбактаму в комбінації з аміноглікозидами, ципрофлоксацином або левофлоксацином. Як альтернатива у категорії пацієнтів із надтяжким перебігом захворювання необхідне застосування карбапенемів у поєднанні з аміноглікозидами (тобраміцин) або фторхінолонами (левофлоксацин).

Для β-лактамних антибіотиків, цефалоспоринів, у т.ч. захищених, таких як цефоперазон/сульбактам, найважливішим є проміжок часу, протягом якого концентрація антибіотиків буде перевищувати мінімальну інгібуючу концентрацію. Цього можна досягти шляхом збільшення часу введення препарату (пролонговані внутрішньовенні введення). Причому максимальний бактерицидний ефект настає, якщо концентрація антибіотика перевищує мінімальну інгібуючу концентрацію протягом 40% тривалості інтервалу між уведеннями (Кулабухов В.В. и соавт., 2011).

У пацієнтів із коронавірусною хворобою необхідно постійно проводити мікробіологічні дослідження крові, секрету дихальних шляхів чи рідини, яку отримують при бронхоальвеолярному лаважі, особливо за тяжкого перебігу хвороби (Нестеренко О.М., 2020).

У якості антибактеріальної терапії при діагностуванні контамінації метицилін-резистентними штамами показано призначення лінезоліду в дозі 600 мг внутрішньовенно кожні 12 год двічі на добу протягом 3 днів. При асоціаціях P. aeruginosa, A. baumannii, у т.ч. з K. pneumoniae, рекомендовано призначення тобраміцину в однократній дозі 1 мг/кг маси тіла у розведенні на 100 мл 0,9% розчину хлориду натрію або 5% розчину глюкози кожні 8 год протягом 30-60 хв під контролем діурезу та біохімічних показників роботи нирок.

Доповідач зауважив, що у пацієнтів із коронавірусною хворобою, які перебувають у критичному стані, на фоні імуносупресії може розвиватися системний, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивних кандидозних інфекцій.

Одним із найбільш тяжких проявів імуносупресії є розвиток такого інвазивного мікозу, як легеневий аспергільоз, особливо якщо хворі отримують тривале лікування глюкокортикостероїдами або імунотерапію моноклональними антитілами до рецепторів інтерлейкіну 6. У випадку легеневого аспергільозу необхідно застосовувати потужні антимікотичні препарати, зокрема вориконазол, який демонструє широку антимікотичну активність по відношенню до резистентних штамів роду Aspergillus та Candida (Blaize M. et al., 2020). В осіб із надтяжким перебігом коронавірусної хвороби необхідно розглянути призначення 10% імуноглобуліну людини для внутрішньовенного введення в дозі 0,8-1,0 г/кг маси тіла однократно протягом двох діб (наказ МОЗ України від 2.04.2020 р. № 762).

До критеріїв відміни антибактеріальних засобів відносять наступні:

• стійке зниження температури тіла (максимальна – ​38,0 °C);
• позитивна динаміка основних симптомів інфекції;
• відсутність ознак системної запальної реакції;
• нормалізація функції шлунково-кишкового тракту;
• негативні результати посіву гемокультури;
• нормальна концентрація С-реактивного білка та прокальцитоніну.

Підсумовуючи свій виступ, О.М. Нестеренко зазначив, що спектр мікроорганізмів при сепсисі та септичному шоці відіграє основну роль у виборі антибактеріальної терапії. До варіантів оптимізації протимікробної терапії відносять ранній початок призначення антибіотиків, використання методик комбінованої та пролонгованої інфузії антибактеріальних засобів. Спікер наголосив, що в умовах пандемії COVID‑19 принципово важливо слідувати основним підходам до діагностики та лікування тяжких інфекцій, сепсису та септичного шоку з позиції тактики «золотої години».

Підготували Катерина Пашинська, Анастасія Романова

Тематичний номер «Хірургія, Ортопедія, Травматологія, Інтенсивна терапія» № 2 (45), 2021 р.