Застосування левотироксину в лікуванні гіпотиреозу: історичний ракурс

Стаття у форматі PDF

Гомеостаз щитоподібної залози (ЩЗ) регулюється складною системою негативного зворотного зв’язку [1]. Секреція тиреотропного гормону (ТТГ) гіпофізом стимулює вироблення ЩЗ двох основних гормонів: трийодтироніну (Т3) і тироксину (Т4), причому на частку Т4 припадає майже 80% від загальної кількості. Ці гормони впливають практично на кожну систему органів людини. Т3 є активним гормоном, а Т4 перетворюється на Т3 дейодиназами в тканинах-мішенях (рис. 1) [2]. Рівні Т3 і Т4 в крові, своєю чергою, регулюють вироблення ТТГ. Таким чином, загальний вплив ЩЗ на організм визначається не лише принципом зворотного зв’язку між ЩЗ та центральною нервовою системою, але й активністю дейодинази в тканинах-мішенях серед інших систем органів [1].

Рис. 1. Огляд основних тканин-мішеней для гормонів ЩЗ

Гіпотиреоз – ​стан дефіциту гормонів ЩЗ, його діагностують переважно за рівнем циркулювального ТТГ в сироватці крові [3-5]. У разі аномального зниження рівня гормонів ЩЗ гіпофіз стимулює вироблення ТТГ, і його вміст у крові збільшується. Важливо зазначити, що ця залежність не є лінійною і зниження рівня циркулювального вільного Т4 (FT4) наполовину стимулювало би збільшення секреції ТТГ аж у 100 разів [6]. З цієї причини діагностика гіпотиреозу ґрунтується переважно на визначенні сироваткового рівня ТТГ, при цьому рівні інших гормонів ЩЗ використовують для підтвердження діагнозу [3-5]. 

Підвищення рівня ТТГ у сироватці крові вище певного референтного значення (зазвичай приблизно 0,4-4 мМО/л), визначеного в популяції, яка, як вважають, не страждає на дисфункцію ЩЗ, свідчить про наявність гіпотиреозу. «Субклінічний гіпотиреоз» – ​це стан, за якого рівень ТТГ у сироватці крові підвищений, але рівні гормонів ЩЗ нормальні [7]. 

Сучасне лікування гіпотиреозу засноване на замісній гормональній терапії левотироксином (LT4) – ​синтетичною формою Т4 [3-5]. Ретельне титрування дози LT4 з часом нормалізує рівень ТТГ і забезпечує достатнє відновлення функції ЩЗ у більшості пацієнтів із гіпотиреозом. Питання терапевтичного застосування Т3 в цій групі хворих залишається дискусійним. Дану клінічну проблему досліджують вже понад два століття. В рамках цієї статті представлено стислий огляд історії розробки LT4 для лікування гіпотиреозу.

Визначення ролі щитоподібної залози

Ранні спостереження

Згідно з історичними записами проблема клінічних наслідків гіпотиреозу виникла давно. Однією з найпоширеніших причин, що призводять до недостатньої активності ЩЗ та розвитку зобу, є дефіцит йоду, найбільш характерний для гірських і горбистих регіонів через низький уміст цього мікроелементу у воді [9-11]. Зв’язок між ризиком розвитку зобу і споживанням води з гірських джерел було описано у Стародавньому Китаї ще в 1600 р. до н. е., як і спроби обробки води паленою губкою або морськими водоростями. Своє відображення проблема зобу отримала в європейському образо­творчому мистецтві; це можна побачити на картинах епохи Відродження, таких як «Гротескна голова» Леонардо да Вінчі та «Поклоніння пастухів» Моретто да Брешія [13-15]. 

Ендемічний характер зобу в деяких регіонах пояснює поширеність цієї хвороби та її місце в античному мистецтві [16]. ­Записи про цю хворобу можна знайти в близькосхідних та аюрведичних текстах перших століть до н. е. [17]. Були зроблені спостереження за високою поширеністю зобу в багатьох інших гірських регіонах [9-11], що в 1966 р. стало темою дослідження, опублікованого в журналі The Lancet щодо поширеності так званої «Дербіширської шиї» в регіоні, розташованому на південній частині Пеннінських пагорбів у Мідлендсі в Англії [18]. Однак настільки ранні спостереження за людьми із зобом, у тому числі опис лікування цих пацієнтів препаратами, отриманими з йодовмісної губки або морських водоростей, не були засновані на розумінні фізіологічної ролі ЩЗ. 

Перші цеглинки в основу фундаменту розуміння важливості ЩЗ для підтримання здоров’я загалом, було закладено лише в другій половині XIX століття. З’явилися описи поодиноких випадків кретинізму – ​клінічних наслідків нелікованого вродженого гіпотиреозу. Так, у 1849 р. було описано два випадки пухлин шиї в дітей із кретинізмом. Одного з пацієнтів помістили в «Притулок для ідіотів», другого віднесли до категорії немовлят із серйозною затримкою росту [19]. Невдовзі після цього обидва померли.

Обмежений прогрес у XIX ст.

У 1871 р. доктор Фагг описав «спорадичний кретинізм» – ​ендемічний стан у селі на південному заході Англії, який був «подібним до кретинізму альпійських країн і, як і він, часто асоціювався із зобом та глухонімотою» [20]. Заходи громадської охорони здоров’я, у тому числі поліпшення харчування і зниження числа кровноспоріднених шлюбів, виправили ситуацію. Сер Вільям Уізі Галл у 1874 р., описуючи погіршення психічного та фізичного статусу жінки, в якої розвинувся кретинізм у зрілому віці, повідомив, що це, мабуть, перші поздовжні дані про клінічні наслідки дефіциту ЩЗ (узагальнено Пірсом [21]). 

Вільям Орд у 1878 р. представив детальніші дані, описуючи випадок, коли психічний і медичний стан жінки серйозно погіршився протягом семирічного періоду через неліковану хворобу ЩЗ, що призвело до смерті пацієнтки [22]. Цікаво, що доктор Орд порівняв зовнішні патологічні зміни в пацієнта з тими, що їх було описано згаданим вище сером Вільямом Галлом. Тоді ж доктор Орд увів відомий донині термін «мікседема» для опису слизового набряку. Незабаром, у 1885 р., Гірш описав випадки зоба та кретинізму в Німеччині, найбільш поширені в гірських районах, ніж у багатих на йод прибережних регіонах [23]. 

Проте не було реального розуміння зв’язку між кретинізмом і функцією ЩЗ, незважаючи на результати, отримані в ході експериментів над тваринами після тиреоїдектомії (і в одному випадку – ​по­вторної пересадки ЩЗ в інші частини тіла) [24, 25]. Це нерозуміння не завадило деяким лікарям видаляти зоб, щоб зменшити тиск на шию: один із хірургів у 1883 р. відмовився від виконання повної тирео­їдектомії з цією метою, оскільки це призводило до небажаного розвитку «спорадичного кретинізму» [26]. Доктор Орд ­обговорив, але значною мірою проігнорував можливий взаємозв’язок між описаними ним симптомами і можливою дисфункцією ЩЗ, зазначивши, що (посилаючися на вищезгадану роботу Фагге), «хоча зоб був більш-менш пов’язаний з ендемічним кретинізмом, ЩЗ насправді була відсутня або атрофована при спорадичному кретинізмі, що спостерігається в цій країні» [22]. Поняття набутого і вродженого гіпотиреозу з’явилися багато років потому.

На шляху до розуміння функції щитоподібної залози

Розуміння ймовірної важливості йоду в патогенезі зобу зростало з 1820 по 1870 рік, у тому числі треба згадати обмежені випробування з цією метою препаратів йоду [27-29]. Одна така спроба у Франції провалилася через проблеми з ятрогенним тиреотоксикозом на тлі надмірного лікування, а також опір із боку авторитетних медичних спільнот і бажання декого з потенційних пацієнтів зберегти зоб, що забезпечувало звільнення від примусового призову до французької армії [27]. 

У Франції в 1851 р. вперше була опублікована гіпотеза про важливість застосування йоду, а потім опис спостереження в Лондоні, який демонстрував розвиток мікседеми після тиреоїдектомії [30]. З 1890 р. відбулися успішні випробування ін’єкцій екстрактів ЩЗ овець людям із мікседемою [3]. В одному звіті було показано, що пацієнт із прогресуючою мікседемою чудово реагував на лікування екстрактом ЩЗ овець і прожив ще 28 років до своєї смерті у віці 74 роки [31]. У подальшому перегляді в 1893 р. 100 історій пацієнтів із мікседемою та кретинізмом використовували такі фрази, як «повна трансформація» та «пацієнт перестав бути пацієнтом», щоб описати вражаючу ефективність екстракту ЩЗ овець для цих пацієнтів [32]. Нарешті сформувались уявлення не лише про чіткий зв’язок між мікседемою та дисфункцією ЩЗ, але й про те, як її лікувати. Однак подальший прогрес потребував подальших досліджень. 

Поворотним моментом в історії досліджень ЩЗ стало відкриття «тиреойодину» – ​йодовмісної речовини, яка міститься в ЩЗ, що її було виявлено Бауманном у 1895 р. [33]. Це спостереження допомогло об’єднати в єдину схему більш ранні спостереження за йодом і функцією ЩЗ, описані вище. Інші дослідники підтвердили та розширили цю роботу, виявивши інші йодовмісні речовини в ЩЗ до того, як Кендалл у 1914 р. виділив  T4 з екстракту ЩЗ [35]. Глибокі метаболічні ефекти від уведення цієї сполуки тваринам заклали основу для сучасного розуміння ЩЗ як залози внутрішньої секреції.

Встановлення LT4 як стандарту лікування гіпотиреозу

У попередні десятиліття було проведену велику корисну роботу, пов’язану з необхідністю ретельного підбору дози екстракту ЩЗ для збереження прийнятного балансу між ефективністю і безпекою, а також принципів, яких ми дотримуємося і сьогодні [36], хоча прогрес у створенні терапії на основі LT4 на початку ХХ ст. був повільним. Т4 не синтезували de novo до 1927 року (із демонстрацією того, що клінічну дію виявляє левоізомер тироксину) [37]. 

Синтезувати LT4, придатний для комерційного використання з фармацевтичною метою, почали лише в 1946 р. [38]. Цей препарат було синтезовано у вигляді кислоти, що зумовлювало низьку біодоступність. Ситуація поліпшилася за­вдяки виробництву в 1949 р. більш розчинної натрієвої солі [39]. Тим часом для лікування мікседеми або гіпотиреозу продовжували використовувати екстракти ЩЗ, оскільки спроби ­отримати Т4 з ЩЗ тварин призводили до утворення дуже малої кількості продукту.

Наявність із 1940-х років LT4 фармацевтичної якості не завадила широкому використанню екстрактів ЩЗ тварин, які панували аж до другої половини ХХ ст., незважаючи на такі проблеми, як широкий уміст гормонів ЩЗ (або їх відсутність) та обмежений термін зберігання [10, 11]. 

Відкриття в 1970 р. периферичного перетворення Т4 на Т3 незалежно від ЩЗ [40] (нині відомо, що воно опосередковується родиною специфічних ферментів дейодиназ [41]) допомогло розвіяти побоювання лікарів, що монотерапія LT4 може призвести до ви­снаження фізіологічних запасів Т3 [10]. Важливим проривом також стала розробка практичних тестів для визначення функції ЩЗ. 

Тест на загальний рівень Т4 було уперше розроблено в 1960 р., а комерційні тести на ТТГ і Т3 (відкриті в 1952 р. [42]) – ​у середині 1970-х. Зараз доступні чутливі та специфічні аналізи для визначення рівнів Т4 або Т3 (вільного або зв’язаного з білком), ТТГ та інших біомаркерів за допомогою радіоімунологічного аналізу або технології рідинної хроматографії з тандемною мас-спектрометрією (LC-MS/MS) [43]. Зокрема, тести на ТТГ ІІІ покоління сьогодні доволі чутливі щодо визначення рівня ТТГ <0,01 мМО/л, що дає можливість використовувати їх для діагностики субклінічного гіпо- або гіпертиреозу [44]. Наявність точних тестів на гормони ЩЗ полегшило діагностику її дисфункції та кероване титрування дози: дійсно, поява точних тестів визначення функції ЩЗ показала, що багато пацієнтів із гіпотиреозом отримували надмірне лікування, у результаті чого дозу LT4 зменшували наполовину або більше [10]. 

Терапія гіпотиреозу на основі LT4 продовжує вдосконалюватися. LT4 вважають препаратом із «вузьким терапевтичним індексом», що вказує на те, що навіть незначна зміна рівня LT4 може спричинити клінічно важливі біологічні наслідки. Це призвело до того, що останніми роками регуляторні органи встановлюють все жорсткіші критерії виробництва таблеток LT4 щодо точності та відтворюваності дози, а також стабільності активного компонента з часом [45-47]. Ці нові критерії потребували перегляду виробництва наявних таблеток LT4 відповідно до нових стандартів якості [48, 49], що мало сприяти точнішому підбору дози підтримувальної терапії в пацієнтів із гіпотиреозом. Ці розробки затвердили LT4 як стандарт медичної допомоги при лікуванні гіпотиреозу.

Гіпотиреоз – ​це поширене захворювання, яке вражає приблизно 3-11% місцевого населення. Повідомляють, що LT4 посідає друге місце серед найчастіше виписуваних препаратів амбулаторним пацієнтам у США: у 2020 р. понад 20 млн пацієнтів отримали майже 99 млн рецептів [50].

Дивлячись у майбутнє – ​що з приводу замісної терапії T3?

Комбіноване лікування LT4 і T3 (ліотиронін) пацієнтів із гіпотиреозом було поширеним приблизно до 1970 р., оскільки передбачали, що це максимально природно імітує природну функцію ЩЗ. Відкриття периферичних йодтироніндейодиназ нівелювало передбачувану потребу в цьому підході, поряд із результатами спостережень, які вказували на достатність монотерапії LT4 у більшості пацієнтів із гіпотиреозом. Крім цього були проведені порівняльні дослідження щодо комбінованого застосування LT4-T3 і монотерапії LT4, без явної переваги комбінованого лікування. Однак під час повторної оцінки цих досліджень було виявлено методологічні недоліки, у тому числі набір пацієнтів без явного дефіциту Т3 (або поліморфізму дейодинази, що призводить до периферичного дефіциту Т3), відмінності в ступені залишкової функції ЩЗ на початку дослідження та відсутність відповідних інструментів, специфічних для дисфункції ЩЗ, для реєстрації змін симптомів і результатів, про які повідомляють пацієнти [51-54]. Також широка варіабельність періодів напіврозпаду доступних препаратів Т4 у плазмі крові (дні) і T3 (години) ускладнює їх одночасне застосування у вигляді одноразової добової дози (як у разі монотерапії LT4). Для вирішення цих питань будуть потрібні нові, належним чином сплановані дослідження, в ідеалі із застосуванням препарату Т3 з довшим періодом напіврозпаду [2, 55].

Більшість випадків гіпотиреозу можна адекватно контролювати за допомогою монотерапії LT4, як описано вище. Однак деяка частка пацієнтів, які отримували LT4, продовжують повідомляти про симптоми, притаманні гіпотиреозу, незважаючи на те що рівень ТТГ перебуває в межах референтних значень [56]. Ретельне обстеження може виявити причину збереження симптомів у більшості пацієнтів, але не в усіх. Зміна активності дейодиназ, частково зумовлена застосуванням LT4, може змінювати відносну доступність Т4 і Т3 у периферичних тканинах-мішенях, що, імовірно, лежить в основі збереження симптомів гіпотиреозу в декого з пацієнтів [57, 58]. Такі спостереження підвищили інтерес до використання комбінацій LT4-T3. Чинне європейське керівництво підтримує проведення випробувань у цьому напрямі для окремих пацієнтів із симптомами гіпотиреозу, які зберігаються, незважаючи на оптимальне лікування LT4. Знову ж таки, необхідні подальші клінічні дослідження для кількісної оцінки переваг такого підходу.

Ключові невирішені дослідницькі питання

Сьогодні на порядку денному для майбутніх досліджень ЩЗ стоять два питання: чи пов’язаний генетичний поліморфізм щодо дейодиназ із клінічно значущими змінами здатності терапії на основі LT4 відновлювати нормальну функцію ЩЗ у людини з гіпотиреозом; роль Т3 (якщо така є) в терапії гіпотиреозу. Зв’язок між дисфункцією ЩЗ та супутніми станами потребує подальшого дослідження: наприклад, низький рівень Т3 часто спостерігається в пацієнтів із серцевою недостатністю і може сприяти патофізіо­логії цього розладу [59]. До того ж у кожного пацієнта може бути своя унікальна «задана точка» гомеостазу ЩЗ, і можливо, що рівень одного або кількох гормонів ЩЗ не відповідатиме референтним значенням, але це не супроводжуватиметься будь-якими клінічними проявами і порушенням гомеостазу ЩЗ у конкретного пацієнта [60]. Однак інші автори поставили під сумнів існування цих точок, продовжуючи наполягати на визначенні еутиреозу як маркера здоров’я ЩЗ. Зрештою, лікування субклінічного гіпотиреозу та міра, якою цей стан пов’язаний із тяжкими несприятливими клінічними результатами, є постійною проблемою досліджень [62]. Особливо це стосується людей похилого віку з помірним підвищенням рівня ТТГ, що, імовірно, є результатом природного вікового процесу, а не справжньої патології ЩЗ [63].

Висновок

Руйнівні наслідки нелікованої дисфункції ЩЗ були очевидні вже давно. Клінічні дослідження, проведені за останні два століття, спочатку пов’язували зоб і кретинізм із йодним статусом, а потім із дисфункцією ЩЗ (рис. 2).

Рис. 2. Ключові події в історії вивчення левотироксину (LT4) Т3, трийодтиронін; Т4, тироксин; ТТГ, тиреотропін /
тиреотропний гормон

Дослідження, проведені в першій половині ХХ ст., заклали основу для сучасного розуміння ролі гормонів ЩЗ у здоров’ї та хворобах, з якими ми нині стикаємося, але лише у 1950-х роках з’явився синтетичний LT4 як основа лікування гіпотиреозу. Сьогодні монотерапія LT4 для нормалізації циркулювального рівня ТТГ є стандартом терапії гіпотиреозу. А майбутні дослідження, без сумніву, удосконалять цей метод лікування захворювань ЩЗ.

Реферативний огляд статті Kahaly G.J., Gottwald-Hostalek U. Use of levothyroxine in the management of hypothyroidism: A historical perspective. Front. Endocrinol. 02 November, 2022.

Підготувала Ірина Чумак

Повну версію дивіться: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2022.1054983/full

Тематичний номер «Діабетологія. Тиреоїдологія. Метаболічні розлади» № 4 (64) 2023 р.