Застосування фіксованих комбінацій під час ведення пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком

Стаття у форматі PDF

Минулоріч у грудні відбулася науково-практична онлайн-конференція «Нові підходи до лікування та кардіореабілітації при серцево-судинних захворюваннях (ССЗ)». Провідний науковий співробітник відділу інфаркту міокарда та кардіореабілітації ДУ «Національний науковий центр «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини ім. академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (м. Київ), експерт із реабілітації кардіологічних хворих, доктор медичних наук, професор Ліана Миколаївна Бабій виступила з доповіддю «Місце фіксованих комбінацій у лікуванні та вторинній профілактиці в пацієнтів із дуже високим серцево-судинним ризиком».

У рекомендаціях Європейського товариства кардіології (ESC) та Європейського товариства гіпертензії (ESH) артеріальну гіпертензію (АГ) визначено як рівень артеріального тиску (АТ), за якого користь лікування (медикаментозного / немедикаментозного) однозначно переважатиме пов’язані з ним ризики (Williams et al., 2018).

АГ – ​одне з найпоширеніших хронічних захворювань людини; його поширеність та несприятливий вплив на ССЗ і смертність зростають у всьому світі (незалежно від економічного рівня країн). За наявними даними, підвищений АТ – ​основна причина смерті в усьому світі, що становить 9 млн смертей на рік. За оцінками Всесвітньої організації охорони здоров’я, 1,28 млрд осіб мали підтверджену АГ. Кількість АГ збільшилася вдвічі за 30 років. 25-30% випадків інфаркту міокарда пов’язано з АГ.

Контроль АТ є надважливим за наявності АГ. Показано, що зниження систолічного АT (CAT) навіть на 10 мм рт. ст., а діастолічного (ДАТ) на 5 мм рт. ст. зменшує ризик ­виникнення ішемічної хвороби серця (ІХС) на 16%, інсульту на 33%. За досягнення цільових показників АТ можна попередити коронарні події на додаткові 20%, інсульту – ​ще на 35%.

Кращим вибором вимірювання АТ є електронний пристрій з манжетою для плеча, який автоматично проводить вимірювання 3 рази з інтервалом в 1 хв (визначити середній показник двох останніх вимірювань). Вибір відповідного розміру манжети має вирішальне значення для точного вимірювання АТ: манжета меншого розміру завищує АТ, а більшого – ​занижує. Під час першого візиту АТ слід вимірювати на обох руках. Процедуру вимірювання необхідно проводити в тихій кімнаті з комфортною температурою. За 30 хв до вимірювання заборонено курити, вживати кофеїн, їжу, ліки чи виконувати фізичні вправи. Оголена рука пацієнта має лежати на столі, середина плеча – ​на рівні серця. Пацієнт повинен сидіти, спершись спиною на стілець, залишатися в положенні сидячи, розслабитися протягом 3-5 хв. Ноги – ​не схрещені, ступні – ​на підлозі. Не можна розмовляти під час або між вимірюваннями.

Згідно з рекомендаціями ESC/ESH (2018), оптимальним рівнем АТ вважають <120/80 мм рт. ст., нормальним – ​120-129/80-84 мм рт. ст., високим нормальним – ​130-139/85-89 мм рт. ст., АГ 1 ст. – 140-159/90-99 мм рт. ст., АГ 2 ст. – 160-179/100-109 мм рт. ст., АГ 3 ст. – ≥180/110 мм рт. ст., ізольована систолічна АГ – ​≥140/<90 мм рт. ст.

У 2020 році представлено клінічні рекомендації ISH, згідно з якими нормальним рівнем АТ вважають <130/85 мм рт. ст., високим нормальним – ​130-139/85-89 мм рт. ст. Слід зауважити, що в рекомендаціях ISH (2020) не виокремлено АГ 3 ст., оскільки лікування за такого стану не відрізняється від лікування АГ 2 ст.

Критерії гіпертензії на основі офісного вимірювання, домашнього й амбулаторного моніторування АТ: офісний АТ – ​≥140/90 мм рт. ст.; амбулаторне моніторування: середній протягом 24 год – ​≥130/80 мм рт. ст., середній денний (протягом періоду неспання) – ​≥135/85 мм рт. ст., середній нічний (протягом сну) – ​≥120/70 мм рт. ст., домашнє моніторування – ​≥135/85 мм рт. ст.

Для більшості пацієнтів віком <65 років рекомендований рівень АТ становить від 120 до 129 мм рт. ст., тоді як для осіб віком ≥65 років – ​від 130 до 139 мм рт. ст.

Рекомендовано, щоб пацієнти віком від 65 до 80 років отримували гіпотензивну терапію та змінили спосіб життя, якщо їхній САТ складає від 140 до 159 мм рт. ст., а лікування добре переноситься (ESC/ESH, 2018).

Стратегія лікування пацієнтів з АГ включає поради щодо зміни способу життя: за високого нормального АТ (130-139/85-89 мм рт. ст.) варто розглянути питання щодо призначення медикаментозного лікування в пацієнтів із дуже високим кардіоваскулярний ризиком (КВР) із ССЗ, особливо ІХС. При АГ 1 ст. (140-159/90-99 мм рт. ст.) потрібно негайно розпочати медикаментозне лікування в пацієнтів із високим / дуже високим КВР, ССЗ, хронічною хворобою нирок (ХХН); призначити медикаментозне лікування хворим із низьким / помірним КВР без ССЗ, ХХН, якщо не вдається контролювати рівень АТ після 3-6 міс втручань до способу життя. В разі наявності АГ 2 ст. (160-179/100-109 мм рт. ст.) необхідно негайно розпочати медикаментозне лікування в усіх пацієнтів; забезпечити досягнення мети контролю АТ протягом 3 міс. При АГ 3 ст. (>180/110 мм рт. ст.) варто негайно розпочати медикаментозне лікування в усіх пацієнтів; забезпечити досягнення мети контролю АТ протягом 3 міс.

Згідно з рекомендаціями ESC/ESH (2018), для лікування неускладненої АГ використовуються фіксовані комбінації:

• крок 1 (початкова терапія) – ​подвійна комбінація: інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (ІАПФ) чи блокатор рецепторів ангіотензину ІІ (БРА) + блокатор кальцієвих каналів (БКК) або діуретик (монотерапія може бути застосована в хворих низького ризику з АГ 1 ст., дуже високого ризику з високим нормальним АТ або в осіб дуже літнього віку (>80 років) та астенічних пацієнтів);
• крок 2 – ​потрійна комбінація ІАПФ або БРА + БКК + діуретик;
• крок 3 (за резистентної АГ) – ​потрійна комбінація + спіронолактон (25-50 мг/добу) або інші засоби (інший діуретик, α- чи β-блокатор); розглянути доцільність скерування до спеціалізованого центру для подальшого обстеження.

На будь-якому етапі лікування слід розглядати використання β-блокаторів за наявності специфічних показань для їхнього застосування: ІХС, хронічна серцева недостатність, після інфаркту міокарда, фібриляція передсердь, у молодих жінок фертильного віку чи тих, які планують вагітність.

Клінічні рекомендації ISH (2020) містять як спрощену класифікацію кардіоваскулярного ризику, так і певні зміни в алгоритмі лікування:

• крок 1 – ​призначення подвійної комбінації препарату в низьких дозах ІАПФ або БРА + дигідропіридиновий БКК (дБКК);
• крок 2 – ​підвищення подвійної комбінації до повних доз ІАПФ або БРА + дБКК;
• крок 3 (потрійна комбінація) – ​ІАПФ або БРА + дБКК + тіазидоподібний діуретик;
• крок 4 (при резистентній АГ) – ​ІАПФ або БРА + дБКК + тіазидоподібний діауретик + спіронолактон чи інші препарати.

ESH (2023) рекомендує використовувати (за можливості) домашнє та амбулаторне моніторування АТ, що покращує прогнозування ризику щодо ураження органів-­мішеней і серцево-судинних подій порівняно з офісним вимірюванням АТ. Цільовий рівень АТ для загальної популяції пацієнтів з АГ залишився без змін – ​<140/80 мм рт. ст. для більшості хворих. Однак у новому документі зазначається, що слід докладати зусиль для досягнення діапазону 120-129/70-79 мм рт. ст., але лише якщо лікування добре переноситься, щоб уникнути ризику його припинення.

Згідно з рекомендаціями ESH (2023), гіпертензією вважається офісний АТ >140/90 мм рт. ст. Однак цільові рівні АТ, яких варто прагнути досягти за допомогою лікування, є дещо нижчими – ​за умов хорошої переносимості лікування в більшості осіб віком <65 років – ​120-129 мм рт. ст., а в більшості осіб віком 65-80 років та >80 років – ​130-139 мм рт. ст. Зниження САТ до <120 мм рт. ст. є недоцільним через відсутність будь-яких додаткових переваг. Цільовий ДАТ у всіх пацієнтів (незалежно від рівня ризику та супутніх захворювань) становить <80 мм рт. ст.

У рекомендаціях ESH (2023) підтримано позицію документа 2018 року щодо 5 основних класів препаратів для лікування АГ: ІАПФ, БРА, БКК, тіазидних / тіазидоподібних діуретиків і β-блокаторів. Ці класи препаратів обрано за критеріями, як-от здатність знижувати АТ у формі монотерапії, докази рандомізованих контрольованих досліджень щодо здатності зменшувати захворюваність та смертність і сприятливий профіль безпеки й переносимості. Обирати оптимальний препарат слід індивідуально – ​на основі показань та протипоказань.

При АГ часто зустрічається підвищення частоти серцевих скорочень (ЧСС) у спокої (>80 уд./хв), що свідчить про посилену симпатичну активність. Збільшення показників ЧСС супроводжується прогресивним підвищенням ризику розвитку фібриляції передсердь, серцевої недостатності, ­смертності. Наявні докази свідчать, що клінічний фенотип АГ у поєднанні з підвищеною ЧСС є показанням до застосування β-блокаторів. У настанові 2023 року спостерігається тенденція до ширшого призначення β-блокаторів в алгоритмах лікування АГ: «β-блокатори чинять сприятливий ефект при ≈50 клінічних станах, включно з різними серцевими захворюваннями, частково пов’язаними або не пов’язаними з АГ».

Окрім вищезазначеного, застосування β-блокаторів може бути сприятливим за АГ із тахікардією в стані спокою (>80 уд./хв), гіпертензивних кризів, періопераційної АГ, надмірної пресорної відповіді на фізичні навантаження та стреси, синдрому гіперкінетичного серця, портальної гіпертензії, глаукоми, гіпертиреозу, мігрені та деяких інших станів. Цей документ уперше звертає увагу на доцільність призначення β-блокаторів при тривожних і психіатричних розладах (посттравматичний стрес).

У настанові ESH (2023) запроваджено новий термін – ​«справжня резистентна гіпертензія», що визначається як САТ ≥140 або ДАТ ≥90 мм рт. ст. за наявності таких умов:

• пацієнт приймає максимальні рекомендовані та переносимі дози препаратів, що містять блокатор ренін-ангіотензинової системи (ІАПФ або БРА), БКК, тіазидний / тіазидоподібний діуретик;
• неадекватний контроль АТ підтверджено амбулаторним (бажано) або домашнім моніторингом;
• були виключені різні причини псевдорезистентної (насамперед поганий комплаєнс) і вторинної гіпертензії.

Для тих, хто не має прогресувальної ХХН (швидкість клубочкової фільтрації >40 мл/хв), можна розглянути денервацію нирок (нова рекомендація). Для пацієнтів із прогресувальною ХХН можна розглянути комбінований діуретичний підхід (хлорталідон і петльовий діуретик) у світлі результатів нещодавнього дослідження CLICK. Водночас до настанов 2023 року включено такі нові теми: АГ у зв’язку з COVID‑19 та онкогіпертензія.

В рекомендаціях ESH (2023) підкреслюється, що розвиток первинної АГ – ​це результат складної взаємодії генетичного фону, способу життя, факторів навколишнього середовища, процесу старіння. До механізмів, залучених до патофізіології АГ, належить вплив ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, симпатичної нервової системи, аргінін-вазопресину, імунозапалення, активних форм кисню тощо. Важливо пам’ятати, що існує певний зв’язок між АТ і ризиком ССЗ або летальних ниркових подій з показника офісного САТ >115 і ДАТ >75 мм рт. ст.

Згідно з ЕЅH (2023), на додаток до ступенів АГ, які базуються на значеннях АТ, розрізняють стадії захворювання:

• стадія 1: неускладнена АГ (без ураження органів-мішеней, установленого ССЗ або ХХН ≥2 ст.);
• стадія 2: наявність ураження органів-­мішеней, ХХН 3 ст. або цукрового діабету;
• стадія 3: встановлене ССЗ або ХХН 4 або 5 ст.

У пацієнтів з АГ і симптоматичною ІХС перевагу слід віддавати β-блокаторам та БКК (як дигідропіридиновим, так і ­недигідропіридиновим), а за потреби – ​їхній комбінації. Водночас слід пам’ятати, що β-блокатори не рекомендовано комбінувати з недигідропіридиновими БКК. У хворих із нещодавнім інфарктом міокарда β-блокатори покращують прогноз, тому, якщо вони не протипоказані, необхідно їх призначити. Оскільки підвищена ЧСС лінійно корелює з розвитком кардіоваскулярних подій, зниження ЧСС є однією із цілей лікування пацієнтів з ІХС. Із цією метою доцільним є призначення β-блокаторів або недигідропіридинових БКК. β-Блокатори також широко призначаються за наявності супутньої хронічної серцевої недостатності, фібриляції передсердь.

Контроль АТ – ​важлива складова зниження кардіоваскулярного ризику в пацієнтів із хворобою периферичних артерій. Два великі метааналізи показали, що β-блокатори не посилюють симптоматики переміжної кульгавості.

Цілями фармакологічного лікування пацієнтів із хронічним коронарним синдромом (ХКС) є зменшення симптомів стенокардії та ішемії, спричиненої фізичним навантаженням, а також запобігання серцево-­судинним подіям. Характеристики оптимального лікування – ​мінімальні побічні ефекти, максимальна прихильність пацієнта, запобігання серцевим ускладненням (пов’язане із ХКС), задовільний контроль симптомів.

Згідно з рекомендаціями ESC із діагностики та ведення пацієнтів із ХКС до першої лінії антиангінальної терапії належить використання β-блокатора й БКК.

Ефективний препарат для лікування пацієнтів із ХКС – ​фіксована комбінація бісопрололу й амлодипіну. Бісопролол забезпечує зниження ЧСС, а також потреби міокарда в кисні, амлодипін – ​зниження загального периферичного опору судин і постнавантаження, розширення коронарних артерій, підвищення продукції NO ендотелієм стінок судин.

Дослідження TIBBS продемонструвало, що бісопролол в одноразовій добовій дозі є ефективним антиангінальним і протиішемічним лікуванням. Його застосування зумовило зменшення кількості та тривалості транзиторних епізодів ішемії у пацієнтів із хронічною стабільною стенокардією, а також ранкового піку ішемічної активності. За результатами досліджень CIBIS-II/CIBIS-III, терапія цим препаратом сприяє зниженню ризику смерті від усіх причин, раптової смерті, а також ризику ССЗ.

Що стосується ефективності амлодипіну, то, за результатами дослідження CAMELOT/PREVENT, застосування цього препарату пацієнтами з ІХС і нормальним АТ спричинило зменшення серцево-судинних подій, уповільнення прогресування атеросклерозу, зменшення кількості госпіталізацій щодо нестабільної стенокардії та реваскуляризації. У дослідженні ASCOT-BPLA продемонстровано, що терапія амлодипіном сприяє зниженню загальної смертності на 11%, серцево-судинної смертності на 24%, загальної кількості серцево-судинних подій і втручань на 16%. На тлі лікування амлодипіном загальна кількість випадків досягнення коронарних кінцевих точок зменшилася на 13%, ризик розвитку летального і нефатального інсульту – ​на 23%. В учасників, які отримували амлодипін, зафіксовано також суттєве зниження (на 30%) частоти випадків уперше діагностованого діабету.

Нещодавнє дослідження ефективності та безпеки фіксованої комбінації бісопрололу 5 мг і амлодипіну 5 мг при АГ (було залучено 801 пацієнта, тривалість лікування – ​4 тиж), показало відмінну й хорошу ефективність контролю АТ і переносимість препарату в 91,4% (рис.) (Rana R., Patil A., 2022).

Рис. Дослідження ефективності та безпеки комбінації фіксованої комбінації бісопрололу 5 мг і амлодипіну 5 мг при АГ

Також було проведено дослідження за участю 740 пацієнтів із метою оцінити прихильність хворих до фіксованої комбінації бісопрололу й амлодипіну. Випробування продемонструвало відмінну та хорошу прихильність до лікування впродовж 6 міс у 98% пацієнтів. Частота побічних ефектів – ​0,3% (Hostalek U., Koch E., 2017).

На вітчизняному ринку фіксована комбінація бісопрололу й амлодипіну представлена препаратом Алотендин компанії «Егіс». Бісопролол у складі Алотендину чинить антигіпертензивну (зниження хвилинного об’єму серця, зменшення симпатичної стимуляції периферичних судин, пригнічення вивільнення реніну нирками) та антиангінальну дію (сповільнення ЧСС, зниження потреби міокарда в кисні). Антигіпертензивний ефект амлодипіну пов’язаний з прямою релаксувальною дією на гладку мускулатуру судин, антиангінальний – ​такими діями, як зменшення загального периферичного опору, споживання енергії міокардом та його потреби в кисні, розширення основних коронарних артерій та артеріол як у незмінених, так і в ішемізованих зонах міокарда.

На сьогодні Алотендин – ​єдина комбінація бісопрололу й амлодипіну в Україні. Препарат застосовується як перша лінія антиангінальної терапії згідно з рекомендаціями ESC (2019).

Один із факторів високого ризику ССЗ – ​дисліпідемія. Згідно з настановою ESC і Європейського товариства атеросклерозу (EAC, 2019), для пацієнтів із дуже високим ризиком ССЗ рекомендований цільовий рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ХС ЛПНЩ) <1,4 ммоль/л (або зниження щонайменше на 50% від початкового рівня).

За наявності високого ризику ССЗ терапевтична тактика має забезпечувати зниження на ≥50% ХС ЛПНЩ від початкового показника та досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ <1,8 ммоль/л. У разі помірного ризику ССЗ доцільно прагнути цільового рівня ХС ЛПНЩ <2,6 ммоль/л і низького <3,0 ммоль/л.

Ефективним препаратом для зниження ХС ЛПНЩ є Розуліп^® Плюс – комбінація розувастатину (10 мг) і езетимібу (10 мг). У дослідженнях показано, що подвоєння дози розувастатину з 10 до 20 мг знижує рівень ХС ЛПНЩ на 6,3%, а рівень тригліцеридів – ​на 2,9%, тоді як додавання езетимібу 10 мг до розувастатину 10 мг – ​на 23,7 і 9,8% відповідно. Отже, така комбінація є у 4 рази ефективнішою для зниження рівня ХС ЛПНЩ, ніж подвоєння дози розувастатину, а також утричі ефективнішою для зниження рівня тригліцеридів (Jones P. H. et al., 2003; Bays H. E. et al., 2011).

За результатами міжнародного дослідження ефективності та безпеки додавання езетимібу до статинової терапії IMPROVE-IT, продемонстровано, що додавання езетимібу до терапії статинами ще більше знижує ризик серцево-судинних подій у пацієнтів після гострого коронарного синдрому (Eri Toda Kato et al., 2017).

Езетиміб і статини мають комплементарний механізм дії. Така комбінація забезпечує зниження кількості холестерину в печінці, підсилення експресії рецепторів ЛПНЩ, підвищення виведення ХС ЛПНЩ (Grigore L. et al., 2008).

Отже, при веденні пацієнтів із високим серцево-судинним ризиком слід завжди розглядати можливість призначення фіксованих комбінацій препаратів для кращої прихильності до призначеної терапії. Препарат Алотендин доцільно застосовувати для лікування пацієнтів із показаннями до призначення β-блокаторів й антагоністів кальцію, Розуліп^® Плюс – ​хворим для досягнення цільового рівня ХС ЛПНЩ.

Підготував Олександр Соловйов

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1-2 (562-563), 2024 р