Фармакологическая цитопротекция в условиях гипоксии

Цереброваскулярная патология (ЦВП) и нарушения мозгового кровообращения – основные причины заболеваемости и смертности в развитых странах. Проблема ЦВП актуальна и для Украины. Так, в нашей стране смертность по причине данного патологического состояния в 2015 г. составила 186,8 случая на 100 тыс. населения [7]. Качественная медицинская помощь таким пациентам (с острыми и с хроническими нарушениями мозгового кровообращения – ХНМК) должна быть основана на эффективной фармакотерапии.

Главным фактором повреждающего воздействия на головной мозг при инсульте и ХНМК следует назвать ишемию – недостаточный приток крови к мозгу вследствие сосудистого спазма, закупорки сосуда тромбом или эмболом, атеросклеротического поражения. Недостаточное поступление крови в мозг является непосредственной причиной гипоксии – дефицита кислорода, необходимого для деятельности нейронов, мозговых структур и центральной нервной системы (ЦНС) в целом [1, 3]. По­этому главной задачей фармакотерапии при ЦВП и, в частности, стратегии нейропротекции является борьба с гипоксией как ведущим фактором поражения ЦНС в рамках ЦВП. Цепь патологических реакций в мозге при ишемии получила название «ишемический каскад». Основными его звеньями, являющимися т.  н. мишенью для фармакотерапии при ЦВП, следует назвать:

• энергетический дефицит;
• лактацидоз;
• деструкцию нейрональных мембран;
• свободнорадикальное окисление;
• нейровоспаление;
• эксайтотоксичность;
• нейромедиаторные нарушения.

В клиническом плане развитие ишемического каскада приводит к формированию основных клинических синдромов, определяющих тяжесть состояния пациентов:

• общемозговые нарушения (потеря сознания, головная боль, головокружение);
• очаговые неврологические нарушения (двигательные и чувствительные расстройства);
• когнитивные нарушения (память, внимание, ориентация).

Кроме упомянутых факторов в рамках ишемического каскада, оказывающих патологическое воздействие на энергетический потенциал клеток при ишемии и гипоксии [1, 3, 13], особое внимание следует уделить еще двум составляющим: воздействию на мембранный транспорт жирных кислот и на реакции аэробного гликолиза.

В условиях ишемии, гипоксии и развития анаэробного гликолиза отмечается повышение транспорта жирных кислот через клеточную мембрану, что приводит к накоплению в клетках миокарда свободного карнитина – вещества, оказывающего в повышенных концентрациях токсическое воздействие на клетку путем активации карнитинзависимого окисления жирных кислот. Это, в свою очередь, сопровождается активацией процессов свободнорадикального окисления, следствием чего является повреждение наружных (нейрональных) и внутренних (митохондриальных) мембран [5, 14]. Поэтому целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы.

При этом максимальную активацию реакций аэроб­ного гликолиза нужно рассматривать как основной путь фармакологической регуляции энергетического метаболизма в кардиомиоцитах и нейронах. В практическом плане с этой целью необходима активация гексокиназы – базового фермента аэробного гликолиза, в значительной степени обеспечивающего использование глюкозы для синтеза АТФ и АДФ именно в ЦНС.

Выбор лекарственного средства для воздействия на процессы ишемии и гипоксии как в миокарде, так и в ЦНС должен предусматривать сочетанный, комплексный эффект в отношении рассмотренных важнейших звеньев ишемического каскада, остающихся вне сферы фармакологической активности большинства средств – нейропротекторов и цитопротекторов. В клинической нейрофармакологии известен только один препарат, обладающий сочетанием направленного, выраженного и сбалансированного влияния на упомянутые патобиохимические реакции. Речь идет о мельдонии (Метамакс).

Метамакс «точечно» воздействует как раз на упомянутые механизмы развития энергетического дефицита. Под влиянием данного препарата снижается как биосинтез карнитина так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт жирных кислот.

В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь (намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии), что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала клеточных структур в целом, в том числе при ишемическом повреждении [3, 4]. Кроме того, Метамакс активирует уже упоминавшийся фермент цикла Кребса – гексокиназу. Результатом упомянутого действия является уменьшение концентрации молочной кислоты (лактата) в тканях и повышение концентрации АТФ [6].

В данной ситуации мельдоний можно рассматривать не только как препарат с направленным цито- и нейропротекторным действием, но и как нейрорегулятор и нейроадаптоген.

Метамаксу также присущ целый ряд других нейро- и цитопротекторных эффектов – антиоксидантный, нейромедиаторный, а также вазотропный (снижение тонуса сосудов преимущественно на уровне микроциркуляции и нормализации обменных процессов в сосудистой стенке) [3, 11].

В клинической практике Метамакс широко применяется при ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, кардиомиопатиях, артериальной гипертензии и т.  д. Эти патологии очень часто являются причиной развития цереброваскулярных заболеваний или отмечаются параллельно с ними. В неврологии Метамакс используется при острых нарушениях мозгового кровообращения (начиная с раннего восстановительного периода – примерно с 3-го дня после развития инсульта) и при ХНМК (дисциркуляторная энцефалопатия, сосудистые когнитивные нарушения, ранние стадии сосудистой деменции).

Основные эффекты терапии Метамаксом в раннем реабилитационном периоде инсульта определяются его благоприятным действием в отношении общемозговых проявлений (головная боль, головокружение), двигательных расстройств и параметров мозговой гемодинамики. В более поздние сроки реабилитационного периода и при различных формах ХНМК на первый план выходят его антиастенический эффект (наиболее выраженный среди препаратов нейропротекторного типа действия), повышение психоэмоционального тонуса, определенное антидепрессивное действие, а также достаточно выраженное благоприятное воздействие на когнитивную функцию.

Особый интерес представляют последние отечественные исследования клинической эффективности Метамакса при различных формах патологии, широко раскрывающие возможности данного препарата и его различных лекарственных форм в кардиологической и неврологической практике.

Так, в ходе изучения эффективности применения Метамакса у пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК при ИБС в качестве дополнительной терапии (1000 мг внутривенно 1 р/сут в течение 2 нед с переходом на пероральный прием в форме капсул 500 мг 2 р/сут еще 2 нед) по сравнению с конвенционным лечением [8] наблюдалось значительное улучшение клинических параметров по сравнению с контрольной группой (73 и 43% пациентов соответственно). Это выражалось в уменьшении числа приступов стенокардии вдвое (против 21% в контрольной группе), депрессии сегмента ST у большего (на 15%) числа пациентов, получавших терапию Метамаксом, а также в снижении потребности в приеме нитроглицерина. Таким образом, Метамакс оказывает выраженное нормализующее разностороннее влияние в отношении клинического состояния и функциональных парамет­ров сердечной деятельности у пациентов с ИБС. Учитывая частое сочетание ЦВП и ИБС, особенно в пожилом возрасте, эти данные представляют особый интерес для кардионеврологии, подтверждая целесо­образность включения Метамакса в стандартные схемы лечения ИБС.

Аналогичные результаты были получены и у пациенток с артериальной гипертензией на фоне дисциркуляторной энцефалопатии в климактерическом периоде (49-75 лет) [2], т.  е. в возрасте, при котором наиболее распространена сочетанная кардионеврологическая патология. Добавление Метамакса в дозе 500 мг 2 р/сут перорально на протяжении 2 мес к стандартной антигипертензивной терапии способствовало исчезновению головной боли (у 63% пациентов в группе ­Метамакса против 47% в контрольной группе) и головокружения (у 57 и 38% соответственно), а также вдвое снизило частоту приступов стенокардии при сопутствующей ИБС. В группе ­пациенток, получавших терапию Метамаксом, на фоне тенденции к более выраженному снижению систолического и диастолического АД в целом существенно снижались показатели утреннего подъема АД и наблюдалась его суточная стабилизация. Данные, полученные в описанных исследованиях, свидетельствуют о наличии сбалансированных центральных (регуляторных) и периферических (цитопротекторных) эффектов Метамакса, обеспечивающих реализацию его комплексного клинического действия как на ЦНС, так и на сердечно-сосудистую систему.

Необходимо остановиться также на результатах изучения Метамакса в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (ИИ) [9]. Метамакс назначался вначале парентерально (500 мг внутривенно 10 дней) с переходом на капсулированную форму (500 мг 2 р/сут на протяжении 6 нед). Значимость данного исследования состоит в подтверждении комплексного мультимодального действия Метамакса в отношении всех сфер деятельности ЦНС после ИИ – улучшение функционального состояния по шкале Рэнкина (регресс на 1 балл) и когнитивной функции по шкале MMSE (прирост на 1,4 балла) через 6 нед курсового приема, а также стабилизация гемодинамических параметров и улучшение скорости мозгового кровотока.

Результаты проанализированных клинических исследований существенно увеличили уже имеющуюся обширную доказательную базу клинической эффективности препарата Метамакс при различных формах кардиологической, кардионеврологической и ангионеврологической патологии, расширяя современные представления о возможностях направленной регуляции энергетического обмена как важнейшего звена стратегии цитопротекции в клинической прак­тике. Высокий профиль безопасности Метамакса был подтвержден во всех упомянутых исследованиях: при использовании препарата отсутствовали какие-либо значимые побочные эффекты и случаи отказа от продолжения терапии.

В заключение необходимо подчеркнуть, что эффекты мельдония требуют дальнейшего изучения. Особенно желательно проведение масштабных исследований клинической эффективности Метамакса у пациентов с различными формами кардионеврологической патологии с учетом возрастного фактора и коморбидных состояний. Следует также помнить о том, что спектр эффектов мельдония (Метамакса) как регулятора энергетического обмена [10] не ограничивается традиционными представлениями о возможностях комплексной защиты кардиоваскулярной и нервной системы в условиях ишемии и гипоксии. Поэтому продолжение изучения эффективности Метамакса будет способствовать расширению возможностей стратегии нейро- и цитопротекции в клинической практике.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 1 (422), січень 2018 р.