Сунитиниб в онкоурологии: аспекты использования в реальной клинической практике

Статья в формате PDF

Сунитиниб является стандартом лечения метастатического рака почки (РП) на протяжении 11 лет. Препарат назначают в первой линии терапии, когда пациент не получал ранее медикаментозное лечение по поводу метастатической болезни. Некоторым пациентам сунитиниб назначают в случае прогрессирования на предшествующей иммунотерапии. Несмотря на достаточно большой опыт применения этого препарата, он по-прежнему остается интересным объектом изучения для ученых и исследователей, благодаря чему расширяются показания к применению сунитиниба и модифицируются режимы терапии.

Широкое применение препарата в клинической практике дает возможность находить в современных научных базах данных много публикаций, посвященных аспектам рутинного использования сунитиниба в лечении РП. Своим опытом применения препарата недавно поделились врачи – ​онкологи и онкоурологи в рамках научно-практической конференции «Урология, андрология, нефрология – ​достижения, проблемы, пути решения», состоявшейся 24-25 мая в Харькове.

В частности, свой доклад на тему «Сутент – ​препарат для широкого круга пациентов» представил ассистент кафедры общей, детской и онкологической урологии Харьковской медицинской академии последипломного образования А.И. Зеленский.

– РП – ​заболевание, распространенность которого с каждым годом увеличивается. Так, в 2016 г. во всем мире было зарегистрировано немногим более 270 тыс новых случаев РП, в США – ​62,7 тыс (Kidney Cancer Statistics. Detailed Guide, 2016). По частоте распространенности сегодня РП занимает 13-е место среди всех злокачественных новообразований. При этом распространенность РП имеет определенные географические особенности. Так, РП наиболее часто регистрируется в странах Западной Европы, Северной Америки и в Австралии. Значительно реже заболевание встречается в Китае, Японии, Индии, а также на Африканском континенте.

Несмотря на достижения современной онкологии и онкоурологии, смертность от РП остается чрезвычайно высокой. Например, в 2008 г. в европейских странах зарегистрировано более 39 тыс летальных исходов вследствие РП (Ljungberg B., Campbell S. et al., 2011).

В Украине в 2016 г. зарегистрировано 4659 новых случаев РП. Заболеваемость на сегодня составляет ­­12,9  случая на 100 тыс населения. При этом смертность от РП – ​5,7 случая на 100 тыс населения. РП относится к возраст-ассоциированным заболеваниям, по данным Американского онкологического общества (American Cancer Society, 2016), средний возраст пациентов на момент постановки диагноза составляет около 64 лет. Мужчины болеют примерно в 2 раза чаще женщин. К факторам, увеличивающим риск развития РП, относят курение, ожирение, алкогольную зависимость, артериальную гипертензию (АГ), хроническую болезнь почек и пребывание на хроническом гемодиализе, гиперхолестеринемию, гипергликемию, а также генетическую предрасположенность. Почечно-клеточный рак (ПКР) составляет примерно 90% всех злокачественных новообразований почек (Hanil C., Hotte S. et al., 2010). При этом у 25% пациентов с ПКР на момент установления диагноза обнаруживают местно-распространенный, а у 30% – ​диссеминированный процесс.

ПКР относится к гетерогенной группе заболеваний. Для различных типов новообразований характерны определенные гистологические признаки, клинические проявления и ответы на терапию. Общепринятая классификация ПКР основывается на гистологических особенностях опухолевого процесса. Наиболее распространенным вариантом ПКР является светлоклеточный рак, встречающийся в 75% случаев. Менее распространены папиллярный (тип 1 и тип 2, 10% и 5% соответственно) и хромофобный (5%) типы, а также онкоцитома (5%).

В процессе лечения ПКР необходимо стремиться к реализации принципов таргетной терапии. Последняя представляет собой эффективное воздействие на конкретную мишень, малозначимую при этом для организма. Разумеется, эффективность применяемых в широкой практике средств должна быть доказанной в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ). Таргетная терапия предполагает возможность прогнозирования эффекта от лечения, при этом назначать препарат стоит лишь тогда, когда мишень четко определена и есть четкое понимание – ​на какие конкретно патофизиологические процессы нужно ­воздействовать. Еще одной важной особенностью таргетной антинеопластической терапии является низкая токсичность, обусловленная основным механизмом действия препарата, и низкая неспецифическая токсичность.

На протяжении последних десятилетий неспецифическая иммунотерапия прочно занимала ведущие позиции в лечении метастатического РП. К настоящему времени накоплен достаточный опыт применения препаратов интерферона‑2 и интерлейкина‑2 как в монорежиме или в сочетании друг с другом, так и в комбинации с различными химио- и гормонопрепаратами. Суммарный ответ на иммунотерапию, по данным разных источников, колеблется от 10 до 20%, при этом эффект лечения нестойкий, ремиссии непродолжительные, а частота побочных реакций остается высокой. По данным ряда исследователей, иммунотерапия цитокинами также эффективна не более чем у 20% больных (Eisen Т., Christmas Т., 2007). Отсутствие действенного и безопасного метода лечения диссеминированного РП послужило причиной дальнейшего поиска новых вариантов и подходов, благодаря чему на сегодня стандартом терапии РП является применение ингибиторов ангиогенеза. Основным патогенетическим механизмом всех этих препаратов является их антиангио­генный эффект, направленный на предотвращение неоангиогенеза опухоли (Ljungberg B., Campbell S. et al., 2007). Примерно 11 лет назад для лечения метастатического РП в Украине был зарегистрирован таргетный препарат сунитиниб (Сутент^®, «Пфайзер»).

Сунитиниб – ​ ингибитор тирозинкиназ, который воздействует на все известные виды рецепторов к PDGF и VEGF (VEGFRs, PDGFR-α, PDGFR-β, c-KIT и FLT‑3), участвующих в процессе роста опухоли, патологическом ангиогенезе и метастазировании. Достаточно обширный перечень фармакологических эффектов позволяет использовать сунитиниб не только в лечении распространенного и/или метастатического ПКР, но и с целью таргетной терапии гастроинтестинальных стромальных опухолей в отсутствие ответа на терапию иматинибом из-за резистентности или непереносимости, а также в случаях нерезектабельных или метастатических высокодифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых с прогрессированием заболевания.

Эффективность сунитиниба на сегодня доказана в ряде клинических исследований, многие из которых были масштабными и большинство – ​многоцентровыми. Наиболее крупным исследованием, подтвердившим эффективность использования таргетных препаратов у больных в различных группах прогноза, стало исследование сунитиниба с расширенными критериями включения, максимально приближенными к реальным показателям в популяции больных ПКР. В исследовании (Gore M.E., Szczylik C., Porta C. et al., 2009) принимали участие больные, не подошедшие по критериям включения в предыдущие РКИ, а также пациенты из стран, где сунитиниб еще не был одобрен для лечения ПКР. Согласно дизайну исследования включали больных с гистологически подтвержденным ПКР, предшествующей цитокиновой терапией или без нее, неблагоприятным прогнозом, в возрасте старше 65 лет, с несветлоклеточными вариантами ПКР, бессимп­томными метастазами в головном мозге и пациентов с соматическим статусом по шкале ECOG <2. Сунитиниб применяли в стандартном режиме, перорально, по 50 мг ежедневно в течение 4 нед, затем делали двухнедельный перерыв. Суммарно с июня 2005 по декабрь 2007 года в 52 странах мира в исследовании было задействовано 4564 больных, из них 1485 (33%) пациентов старше 65 лет, 321 (7%) – ​с метастазами в головном мозге, 634 (14%) пациента – ​с соматическим статусом по шкале ECOG >2 и 532 (12%) – ​с несветлоклеточными вариантами ПКР. Приблизительно 26% больных относились к группе неблагоприятного прогноза согласно критериям MSKCC.

По результатам ­исследования объективный ответ ­зарегистрировали у 17% больных, причем у 63 (1%) – ​полный и у 597 (14%) – ​частичный ответ на лечение. Стабилизацию опухолевого процесса в течение не менее 3 мес в общей популяции больных наблюдали у 45% больных. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) в общей популяции исследуемых составила 10,9 мес (95% ДИ 10,3-11,2) и медиана общей выживаемости (ОВ) – ​18,4 мес (95% ДИ 17,4-19,2). В целом сунитиниб продемонстрировал эффективность во всех прогностических группах по шкале MSKCC, однако в группах пациентов старше 65 лет, с метастазами в головном мозге, промежуточного и неблагоприятного прогноза показатели ВБП и ОВ оказались ниже, чем в общей популяции больных.

К наиболее часто регистрируемым негематологическим побочным эффектам относили диарею, утомляемость, тошноту и снижение аппетита, также регистрировали гипотиреоз всех степеней тяжести (у 11% больных). К наиболее частым побочным эффектам III и IV степени тяжести относили утомляемость (9%) и тромбоцитопению (10%), астению, ладонно-подошвенный синдром и нейтропению (в каждом случае 7%), а также АГ (6%) и диарею (5%). Общая частота зарегистрированных побочных эффектов III и IV степени тяжести, по результатам исследования, составила не более 10%, большинство нежелательных явлений были обратимыми и не требовали прекращения приема сунитиниба. При необходимости их купировали снижением дозы или перерывом в приеме препарата. Причинами прекращения терапии чаще всего становились прогрессирование процесса (в 27% случаев), побочные эффекты (8%), а также отзыв согласия пациента на участие в исследовании (6%).

Таким образом, исследование, дизайн которого был максимально приближен к реальной клинической практике, продемонстрировало высокую эффективность и хороший профиль безопасности Сутента. Важным аспектом, позволяющим рекомендовать сунитиниб широкому кругу больных ПКР, является также отсутствие корреляции эффективности со стадией АГ, что было показано в исследовании 2011 г. (J Nati Cancer Inst; 2011; № 103:763-773). Ученым удалось доказать, что АГ является потенциальным индикатором эффективности сунитиниба.

В Украине также имеется значительный опыт лечения ПКР с помощью сунитиниба. Это подтверждает хотя бы недавний клинический случай.

Пациентка К., 67 лет. Диагностирован объемный процесс левой половины подковообразной почки Т 3bN1M2 с инвазией в левую почечную вену. Отмечаются множественные очаговые изменения в паренхиме подковообразной почки, метастазы головки поджелудочной железы и левого надпочечника, макрогематурия.

12.01.18 г. проведена геминефрэктомия слева с венакаватромбэктомией, адреналэктомией слева, лимфаденэктомия.

Патогистологическое заключение: «Хромофобный рак почки. В лимфоузлах и ткани надпочечника обнаруживаются метастазы хромофобного рака». Пациентке рекомендована таргетная химиотерапия: Сутент^® 50 мг/сут. К настоящему времени пациенка получила уже 3 курса терапии. Переносимость хорошая, выраженных побочных эффектов, требующих коррекции дозы или отмены препарата, не отмечается. На контрольной магнитно-резонансной томографии через 4 мес от начала терапии фиксируется стабилизация опухолевого процесса, признаки прогрессирования на данный момент отсутствуют.

Таким образом, есть убедительные основания считать Сутент^® эффективным препаратом с высоким уровнем безопасности для лечения ПКР. При этом клинические исследования и реальная клиническая практика доказывают возможность результативной таргетной терапии сунитинибом у широкой популяции больных метастатическим и несветлоклеточным ПКР, в том числе у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Подготовила Александра Меркулова

Напечатано при поддержке «Пфайзер  Экспорт  Би.Ви.»,   действующего через свое Представительство в Украине.

PP-SUT-UKR-0003

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 2 (13), червень 2018 р.