0 %

Идиопатический легочный фиброз: 5 фактов, о которых нужно знать

02.04.2019

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – ​это прогрессирующее фиброзное заболевание легких, чаще всего встречающееся у пожилых курящих мужчин [1]. В терапии ИЛФ применяются два антифибротических препарата, замедляющие снижение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ), – ​нинтеданиб и пирфенидон [2]. В 2014 году они были одобрены Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA) на основании полученных результатов клинических исследований.

Также в этой группе пациентов могут быть использованы антациды с целью снижения прогрессирования ИЛФ, однако данные различных исследований в отношении их эффективности противоречивы [1]. Кроме того, в ходе последних рандомизированных контролируемых исследований было изучено влияние лапароскопической антирефлюксной хирургии на течение ИЛФ [3].

В данной статье рассматриваются 5  важных пунктов по данным различных исследований и руководств для врачей, касающихся основных принципов диагностики и лечения ИЛФ.

1. Диагностическая достоверность не всегда необходима перед назначением антифибротической терапии

Диагностика ИЛФ представляет определенные трудности, и согласно клиническим рекомендациям должен быть выполнен весь диагностический алгоритм с четким определением степени тяжести заболевания [4]. Однако многим пациентам диагноз выставляется без биопсии с целью снижения рисков заболеваемости и смертности, ассоциированных с проведением самой процедуры [5].

Нинтеданиб и пирфенидон – ​это дорогостоящие препараты, стоимость лечения которыми обходится, по некоторым оценкам [1], в более чем 100 тыс долларов в год. Кроме этого стоит учитывать их побочные эффекты. Поэтому остается актуальным вопрос, насколько точной должна быть диагностика ИЛФ, которая могла бы обосновать данное назначение. По результатам ретроспективного анализа исследования INPULSIS [6] было отмечено, что пациенты с сомнительными паттернами обычной интерстициальной пневмонии (ОИП) по данным КТ с высоким разрешением (КТВР) имели такое же преимущество от лечения, что и пациенты с достоверно диагностированной ОИП.

Заболевание прогрессировало одинаково. Авторы пришли к выводу, что ответ на терапию нинтеданибом одинаков как у больных с тракционными бронхоэктазами и сомнительной ОИП по данным КТВР, так и у лиц с мелкоячеистыми изменениями («сотовое легкое») на КТВР или с ОИП, подтвержденной биопсией [7]. Согласно этим данным, отсутствие биопсии или четкого паттерна ОИП на КТВР не должно ограничивать назначение антифибротической терапии.

2. Назначение нинтеданиба или пирфенидона при нормальных показателях ФЖЕЛ является дискутабельным

Первые исследования, продемонстрировавшие эффективность применения нинтеданиба и пирфенидона, были проведены с участием пациентов, имевших определенные показатели диффузионной способности легких (DLсо) и ФЖЕЛ [6, 8, 9]. Однако остается спорным вопрос, будет ли получен аналогичный успех у больных с ИЛФ, не соответствующих критериям включения [10, 11] – ​при тяжелом течении и значительном снижении ФЖЕЛ или у пациентов с сохранной функцией легких, когда заболевание может прогрессировать очень долго. Стоимость обоих препаратов высока, а первичной конечной точкой клинической эффективности является скорость снижения ФЖЕЛ [12], поэтому рентабельность такого лечения сомнительна, несмотря на то что существуют ограниченные данные, демонстрирующие пользу антифибротической терапии в этих группах пациентов [13, 14]. Учитывая дороговизну препаратов, целесообразно наблюдение пациентов с ИЛФ и сохранной функцией легких для оценки скорости снижения ФЖЕЛ до начала приема нинтеданиба или пирфенидона. Это позволяет сфокусироваться на стоимости лечения и оценить потенциальную выгоду, что особенно ценно, учитывая разную скорость прогрессирования заболевания у разных пациентов. Медицинские центры, специализирующиеся на лечении тяжелых форм заболевания, предпочитают более агрессивное лечение.

3. Отсутствует единогласное мнение в отношении эффективности двойной терапии нинтеданибом/пирфенидоном

Поскольку эти препараты имеют разные точки приложения, можно предположить, что их одновременный прием приведет к синергическим эффектам. Недавнее 12-недельное обсервационное исследование включило пациентов с ИЛФ, получавших нинтеданиб, что позволило назначить им двойную терапию с добавлением пирфенидона [15]. Данное исследование не было разработано для оценки эффективности, но авторы пришли к выводу, что двойная терапия имеет «управляемый» профиль безопасности, который требует дальнейшего изучения. Выводы разных авторов по поводу двойной терапии разнятся [16, 17] и, по всей видимости, не учитывают высокую стоимость такого лечения, поэтому на данном этапе пока стоит воздержаться от двойной терапии до получения новых результатов дальнейших РКИ.

4. Поиск наиболее эффективного метода лечения кашля, связанного с ИЛФ

Недавно в журнале CHEST было опубликовано руководство по лечению хронического кашля, связанного с интерстициальными заболеваниями легких (ИЗЛ) [18], которым страдают до 80% всех пациентов с ИЗЛ, что обуславливает значительное снижение качества их жизни. Среди больных с ИЛФ хронический кашель имеет несколько причин, включая повышенную чувствительность кашлевого рефлекса [19], механическое раздражение [20], воспаление дыхательных путей [21] и гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь (ГЭРБ). Поэтому без учета всех провоцирующих факторов его лечение может быть затруднительным. Несмотря на то что кашель при ИЛФ наиболее изучен по сравнению с другими ИЗЛ, руководство не дает четких рекомендаций по его лечению. И хотя одно из последних исследований по пирфенидону показало его высокую эффективность в купировании кашля у пациентов с ИЛФ [22], интерпретация результатов и окончательные выводы были ограничены в связи с отсутствием группы контроля. Кроме этого в руководстве также указано, что более ранние рандомизированные плацебо-контролируемые исследования пирфенидона и их анализ не обнаружили его эффективности в подавлении кашля по сравнениию с плацебо.

Одним из препаратов, который рассматривался в качестве средства лечения кашля при ИЛФ, был Талидомид. Большинство авторов считают его эффективным, но консенсуса достичь не удалось, поэтому он не был включен в рекомендации. Ограничением к его применению стало узкое терапевтическое окно и хорошо изученные побочные эффекты [18].

В данном руководстве представлена блок-схема диагностики и лечения пациентов с кашлем, связанным с ИЛФ. Основной упор в ней сделан на устранение провоцирующих факторов, вызывающих кашель, а не на антифибротическую терапию. Учитывая современные данные, назначение пирфенидона и нинтеданиба для лечения кашля без других прямых показаний является спорным. Поэтому терапия должна быть сосредоточена на сопутствующих состояниях, лежащих в основе кашля.

5. Целесообразность антацидной терапии и антирефлюксной хирургии в лечении ИЛФ

Руководство по лечению ИЛФ, опубликованное в 2015 году, рекомендует регулярный прием антацидов в этой группе пациентов [2]. Однако указанная рекомендация является условной и имеет низкую степень достоверности, основанную главным образом на данных наблюдений, связывающих снижение кислотности с сохранением показателей ФЖЕЛ. Авторы полагают, что микроаспирация является причиной развития пневмонита и, возможно, подавление кислотности может сохранить функцию легких. Тем не менее эти данные противоречивы, и по меньшей мере одно из исследований не подтверждает эффективности антацидной терапии у пациентов с ИЛФ [23]. Более того, другая научная работа указывает на повышенный риск развития пневмонии на фоне приема антацидов [24]. Поэтому экспертный анализ 2018 года не поддержал назначения этой группы препаратов у пациентов с ИЛФ [1]. В медицинских центрах, специализирующихся на лечении прогрессирующих заболеваний легких, антациды применяются у пациентов с ИЛФ, но не у всех, а лишь при сопутствующей симптоматической ГЭРБ.

Перспективной может оказаться лапароскопическая, антирефлюксная хирургия у пациентов с ИЛФ. Этой теме было посвящено одно из последних рандомизированных контролируемых исследований, показавшее хорошую переносимость данного метода. Но выводы исследования неоднозначны ввиду использования нинтеданиба и пирфенидона в сочетании с антацидами в обеих группах, что могло исказить конечные результаты. Поэтому до тех пор, пока не будет завершено более масштабное исследование, не ясно, является ли полезным оперативное вмешательство у пациентов с ИЛФ, которые уже получают лечение указанными препаратами.

Литература

  1. Lederer D., Martinez F.J. Idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2018; 378:1811-1823.
  2. Raghu G., Rochwerg B., Zhang Y. et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical practice guideline: Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2015; 192: e3-e19.
  3. Raghu G., Pellegrini C.A., Yow E. et al. Laparoscopic anti-reflux surgery for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis (WRAP-IPF): a multicentre, randomised, controlled phase 2 trial. Lancet Respir Med. 2018; 6:707-714.
  4. Raghu G., Collard H.R., Egan J.J. et al. ATS/ERS/JRS/ALAT Committee on Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement: idiopathic pulmonary fibrosis: evidence-based guidelines for diagnosis and management. Am J Respir Crit Care Med. 2011; 183:788-824.
  5. Han Q., Luo Q., Xie J.X. et al. Diagnostic yield and postoperative mortality associated with surgical lung biopsy for evaluation of interstitial lung diseases: a systematic review and meta-analysis. J Thorac Cardiovasc Surg. 2015; 149:1394-1401.
  6. Richeldi L., du Bois R.M., Raghu G. et al. Efficacy and safety of nintedanib in idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014; 370:2071-2082.
  7. Raghu G., Wells A.U., Nicholson A.G. et al. Effect of nintedanib in subgroups of idiopathic pulmonary fibrosis by diagnostic criteria. Am J Respir Crit Care Med. 2017; 195:78-85.
  8. Noble P., Albera C., Bradford W.Z. et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011; 377:1760-1769.
  9. King T.J., Bradford W.Z., Castro-Bernardini S. et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014; 370:2083-2092.
  10. King C., Nathan S.D. Point: Should all patients with idiopathic pulmonary fibrosis, even those with more than moderate impairment, be treated with nintedanib or pirfenidone? Yes. Chest. 2016; 150:273-275.
  11. Brown K. Counterpoint: Should all patients with idiopathic pulmonary fibrosis, even those with more than moderate impairment, be treated with nintedanib and pirfenidone? No. Chest. 2016; 150:276-278.
  12. Karimi-Shah B., Chowdhury B.A. Forced vital capacity in idiopathic pulmonary fibrosis -FDA review of pirfenidone and nintedanib. N Engl J Med. 2015; 372:1189-1191.
  13. Kolb M., Richeldi L., Behr J. et al. Nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and preserved lung volume. Thorax. 2017; 72:340-346.
  14. Wuyts W., Kolb M., Stowasser S. et al. First data on efficacy and safety of nintedanib in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and forced vital capacity of ≤50% of predicted value. Lung. 2016; 194:739-743.
  15. Vancheri C., Kreuter M., Richeldi L. et al. Nintedanib with add-on pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis: Results of the INJOURNEY trial. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197:356-363.
  16. Maher T. Combination therapy and the start of a new epoch for idiopathic pulmonary fibrosis? Am J Respir Crit Care Med. 2018; 197:283-284.
  17. Rajchgot J., Stanbrook M.B., Anand A. Combination nintedanib and pirfenidone for treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2018; 198:1105.
  18. Birring S., Kavanagh J.E., Irwin R.S. et al. Treatment of interstitial lung disease associated cough: Chest Guidelines and Expert Panel Report. Chest. 2018; 154:904-917.
  19. Hope-Gill B., Hilldrup S., Davies C. et al. A study of the cough reflex in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 168:995-1002.
  20. Jones R., Hilldrup S., Hope-Gill B.D. et al. Mechanical induction of cough in idiopathic pulmonary fibrosis. Cough. 2011; 7:2.
  21. Birring S., Parker D., McKenna S. et al. Sputum eosinophilia in idiopathic pulmonary fibrosis. Inflamm Res. 2005; 54:51-56.
  22. Van Manen M., Birring S.S., Vancheri C. et al. Effect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2017; 50:1701157.
  23. Kreuter M., Spagnolo P., Wuyts W. et al. Antacid therapy and disease progression in patients with idiopathic pulmonary fibrosis who received pirfenidone. Respiration. 2017; 93:415-423.
  24. Kreuter M., Wuyts W., Renzoni E. et al. Antacid therapy and disease outcomes in idiopathic pulmonary fibrosis: a pooled analysis. Lancet Respir Med. 2016; 4:381-389.

Aaron B. Holley. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: 5 Things to Know // Medscape. – ​Jan. 11, 2019.

Реферативный перевод с англ. Ирины Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 1 (46), лютий 2019 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

11.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність і контроль лікування гострого кашлю

Цього року в Києві відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Складний пацієнт у практиці педіатра», присвячена 60-річчю кафедри педіатрії № 2 Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика. Форум заслухав численні доповіді провідних вітчизняних фахівців у галузі педіатрії, присвячені проблемним аспектам діагностики й лікування як поширених, так і досить рідкісних захворювань у дітей та підлітків, а також серед молоді. З огляду на нагальну потребу реалізації концепції безперервності й наступництва в наданні медичної допомоги дітям, підліткам та молоді, до участі в конференції було запрошено знаних сімейних лікарів і терапевтів....

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Коморбідність бронхіальної астми та хронічного обструктивного захворювання легень: акцент на лікування загострення

У квітні в Києві відбулася VII Науково-практична конференція «Актуальні проблеми лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень». У рамках заходу були розглянуті основні питання діагностики та лікування хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), особливу увагу приділено лікуванню його загострення. ...

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Флегмонозні захворювання глотки та шиї: сучасний стан проблеми

Останніми роками спостерігається зростання частоти виникнення гнійно-запальних захворювань глотки й шиї та ускладнень у вигляді флегмон шиї в пацієнтів із запальними процесами в порожнині рота, глотці, гортані й щитоподібній залозі. Збільшується кількість хворих із тяжким перебігом флегмон шиї, що пов’язано зі збільшенням полірезистентних штамів мікроорганізмів, у тому числі умовно-патогенної флори, несприятливими умовами соціально-економічного життя. ...

04.09.2019 Пульмонологія та оториноларингологія Раціональний вибір муколітика при респіраторних інфекціях

У практиці сімейного лікаря питання вибору раціональної схеми терапії гострих респіраторних інфекцій (ГРІ) виникає щодня. В Україні щорічно на ГРІ хворіють 10-14 млн осіб, що становить 25-30% від усієї та майже 75-90% – ​від інфекційної захворюваності. Унаслідок такої високої поширеності цих захворювань у популяції, мабуть, жодний медичний захід не проходить без огляду сучасних рекомендацій щодо лікування ГРІ. ...