Неочікувані проблеми, пов’язані з клінічним застосуванням антисептиків, і шляхи їх вирішення

Сьогодні, коли зростання резистентності до антибіотиків сягає загрозливих масштабів, дедалі більшого значення набувають антисептичні препарати. Але чи всі з них є безпечними та не несуть додаткових загроз щодо виникнення резистентних штамів мікроорганізмів? Увагу в цьому аспекті привертає хлоргексидин, який лікарі зазвичай вважають ефективним і безпечним препаратом. Чи дійсно це так? Які антисептики можуть використовуватися активніше, оскільки резистентність мікроорганізмів до них відсутня? 

Хлоргексидину глюконат широко використовують як антисептик у складі безрецептурних продуктів, призначених для очищення та підготовки шкіри до оперативних втручань або виконання ін’єкцій із метою зниження ризику бактеріального зараження й розвитку інфекційних захворювань шкіри та слизових. Продукти, що його містять, доступні у вигляді розчинів, примочок, а також в інших формах і продаються під різними торговими найменуваннями. Хлоргексидин часто входить до складу ополіскувачів для порожнини рота, призначених для лікування гінгівіту та пародонтозу.

Механізм бактерицидної дії хлоргексидину ґрунтується на його взаємодії з фосфатовмісними білковими структурами в клітинній стінці бактерій, що сприяє зниженню текучості мембрани й осморегуляції, зміні метаболічної здатності пов’язаних із клітинною мембраною ферментів, зміщенню осмотичної рівноваги, а також пошкодженню цитоплазматичної мембрани. У високих концентраціях хлоргексидин проникає всередину клітини та створює стійкі преципітати з аденозинтрифосфатом і нуклеїновими кислотами, що призводить до загибелі клітини [1].

У зв’язку з тим що хлоргексидин має вищий афінітет до клітинної стінки грампозитивних мікроорганізмів, мінімальна інгібувальна концентрація (МІК) для грампозитивних бактерій є нижчою, ніж для грамнегативних [1].

Наразі в клінічній практиці використовують чимало засобів на основі хлоргексидину з широким діапазоном його активних концентрацій – від 0,02% (розчини для обробки катетерів) до 0,2% (розчини для полоскання ротової порожнини), 0,5% (розчини для просочування ранових пов’язок), 2 і 4% (розчини для обробки шкіри). Це дає можливість певним видам бактерій виживати в розчинах низької концентрації та створює потенційну можливість для розвитку їх резистентності до хлоргексидину.

Резистентність до хлоргексидину

Серед лікарів досить поширеною є думка, що до таких антисептиків, як хлоргексидин, у мікроорганізмів не формується резистентність, але це не так. Іще в 1960-80-х роках минулого століття було зареєстровано спалахи госпітальних інфекцій, пов’язаних із контамінацією розчинів хлоргексидину різними мікроорганізмами, зокрема Pseudomonas spp., Burkholderia cepacia, що дало змогу запідозрити можливе формування резистентності до хлоргексидину [14-17]. У більшості випадків інфікування відбувалося при використанні розчинів із низькою концент­рацією ­хлоргексидину (менш як 2%), однак є поодинокі повідомлення про контамінацію 2-4% водних розчинів хлоргексидину мік­роорганізмами [2].

У 2002 році S. E. Brooks і співавт. виявили контамінацію поверхні диспенсерів мила з хлоргексидином панрезистентними штамами Acinetobacter і Klebsiella, полірезистентними Pseudomonas і метицилінорезистентними Staphylococcus aureus (MRSA). І якщо ріст виділених із диспенсерів штамів MRSA пригнічувався хлоргексидином у концентрації до 0,0019%, то грамнегативні ізоляти зберігали здатність до розмноження в присутності 1% хлоргексидину [3].

У 2016 році L. J. Bock і співавт. оцінили активність декількох дезінфікувальних засобів на основі хлоргексидину щодо 14 клінічних штамів Klebsiella pneumoniae. Дослідники встановили, що не всі препарати хлоргексидину знищують K. pneumoniae після рекомендованої експозиції. Активність препаратів залежала не лише від концентрації хлоргексидину та часу експозиції, а й від допоміжних компонентів, які могли б підвищувати й у деяких випадках навіть знижувати активність хлоргексидину. Також було ­виявлено, що для шести штамів після впливу сублетальних концентрацій хлоргексидину МІК зросла в декілька разів. Це підтвердило адаптацію K. pneumoniae до цього антисептика [4].

Нині докладно вивчено механізми формування резистентності K. pneumoniae до хлоргексидину. Основний із них зумовлений мутацією регуляторного гена phoPQ та репресорного гена smvR, відповідальних за роботу ефлюксної помпи [5].

Адаптація мікроорганізмів до хлоргексидину призводить до порушення синтезу білка smvR або його урізаної версії. Відомо, що білок smvR чинить репресорну дію на smvA, тому його відсутність зумовлює підвищення експресії smvA та посилення його регуляції (від 10 до 27 разів), що супроводжується зростанням стійкості до хлоргексидину.

Мікроорганізми, які не мають гомологів smvA та smvR, є високочутливими до хлоргексидину. Наприклад, Escherichia coli не має гомолога smvA та значно чутливіша до хлоргексидину, ніж Klebsiella [20]. Проте потенційні гомологи smvA та smvR виявлено в більшості видів Enterobacteriaceae, а також інших грамнегативних збудників MDR, зокрема Pseudomonas aeruginosa й Acinetobacter baumannii. Це потенційно означає, що гомологи smvA опосередковують знижену чутливість до полікатіонних антисептиків у інших бактерій і що подібний механізм адаптації, пов’язаний із відсутністю smvR, можуть мати й інші клінічно важливі патогени. Останніми роками досить часто виявляють стійкі до хлоргексидину штами Enterobacter spp., Pseudomonas spp., Proteus spp., Providencia spp., Enterococcus spp. [6].

Проблема перехресної резистентності до антибіотиків

Утім, формування стійкості до хлоргексидину не є найбільшою проблемою. Небезпечною вважається його здатність спричиняти перехресну резистентність бактерій до інших антибіотиків, у тому числі в проблемних мульти­резистентних патогенів, що належать до групи ESKAPE.

M. E. Wand і співавт. продемонстрували, що штами K. рneumoniae після адаптації до хлоргексидину формують виражену стійкість до антибактеріального препарату колістин. Зокрема, було показано, що значення МІК колістину для п’яти з шести досліджуваних штамів K. рneumoniae зросли з 2-4 до >64 мг/л. Єдиним штамом, який не продемонстрував підвищеної стійкості до колістину після адаптації хлоргексидину, був M109 CA. Проте цей штам був найчутливішим до хлоргексидину: МІК для антисептика становила 32 мг/л порівняно з діапазоном від 128 до 512 мг/л для інших штамів. Дослідження засвідчило, що адаптація клінічних ізолятів K. pneumoniae до впливу хлоргексидину може супроводжуватися не лише розвитком стійкості до цього антисептика, а й формуванням перехресної резистентності до колістину. Це має важливе клінічне значення з огляду на труднощі лікування спалахів інфекцій, спричинених мультирезистентними ізолятами K. pneumoniae, особливо резистентних до карбапенів [6].

Відомо, що резистентні до карбапенемів ізоляти K. pneumoniae зберігають чутливість до дуже небагатьох антибіотиків, зокрема до колістину, тому їх лікування часто передбачає застосування комбінованої антибіотикотерапії, що включає колістин [7]. Отже, будь-яка потенційна втрата ефективності колістину матиме серйозні наслідки щодо прогнозу цих інфекцій.

Наразі чимало фахівців вважають, що з метою мінімізації ризику селекції стійких штамів нозокоміальних патогенів потрібно визначити чіткіші показання для ­профілактичного застосування хлоргексидину й обмежити його надмірне використання.

Загроза тяжких алергічних реакцій на хлоргексидин

Алергія на хлоргексидин є нечастим явищем, тому справжня її поширеність точно не вивчена. Наприклад, метааналіз J. O’Horo та співавт. (2012), що включив пацієнтів, яким щоденно обробляли шкіру 2% розчином хлоргексидину, виявив лише 6 випадків шкірного висипу [8]. Відповідно до даних C. Abdallah і співавт. частота гіперчутливості до хлоргексидину під час проведення алергологічних тестів становить приблизно 2%, а в осіб з атопічним дерматитом може досягати 5% [9].

Є повідомлення про підвищення частоти анафілактичних реакцій на хлоргексидин, які до того ж погано розпізнаються, оскільки пов’язані з використанням різноманітних імпрегнованих медикаментами пристроїв, пов’язок і антисептичних розчинів [10]. У дослідженні J. Antunes і співавт. (2014) показано, що анафілаксія на хлоргексидин трапляється в 5,2% випадків із-поміж усіх періопераційних алергічних реакцій і посідає четверте місце після алергічних реакцій на міорелаксанти, антибіотики та латекс (причинами IgE-опосередкованих реакцій у 61,8% випадків були міорелаксанти, в 14,5% – антибіотики, в 9,2% – латекс, у 5,2% – хлоргексидин) [11].

Останніми роками відзначають істотне збільшення частоти серйозних алергічних реакцій (тяжкої кропив’янки, набряку Квінке, анафілактичного шоку) при використанні хлоргексидину, про що повідомляє Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA). У період із січня 1969-го по червень 2015 року до FDA надійшло 43 повідомлення про випадки анафілаксії при застосуванні хлоргексидину, при цьому понад половина з них були зареєстровані після 2010 року. У двох випадках тяжка алергічна реакція на хлоргексидин завершилася летально. Експерти FDA припускають, що таких випадків могло бути набагато більше, оскільки не про всі з них повідомлялося та не всі з них пов’язують із застосуванням хлоргексидину.

Сьогодні FDA вимагає від виробників безрецептурних антисептичних засобів, що містять хлоргексидину глюконат, указувати на небезпеку розвитку тяжких алергічних реакцій на упаковці таких продуктів. Окрім того, FDA рекомендує спеціалістам охорони здоров’я перед призначенням або використанням продуктів, що містять хлоргексидин, ретельно зібрати алергологічний анамнез. За підозри або наявності алергічних реакцій на хлоргексидин в анам­незі слід використовувати альтернативні анти­септики. Потрібно інструктувати пацієнтів про негайне припинення використання хлоргексидину та звернення до лікаря при появі алергічної реакції.

Окремою проблемою є висока поширеність непереносимості хлоргексидину в медичних працівників. Останнім часом кількість повідомлень про алергічні реакції, дерматити та гіперчутливість до хлоргексидину в медпрацівників зростає [12]. В одному з досліджень серед працівників охорони здоров’я частота розвитку контакт­ного дерматиту, пов’язаного із застосуванням хлоргексидину, становила 2% [13].

Отже, хлоргексидин є не настільки безпечним антисептиком, щоб легковажно ставитися до його застосування. З одного боку, він спричиняє індукування резистентності мікроорганізмів до антибіотиків резерву, може мати серйозні віддалені наслідки, а з іншого – характеризується чималим ризиком розвитку серйозних алергічних реакцій, включаючи анафілаксію.

Повідон-йод – антисептик, до якого не очікується резистентності

Відповідно, дедалі більше фахівців вказують на необхідність ширшого застосування інших ефективних дезінфікувальних засобів. Достойною альтернативою хлоргексидину є повідон-йод, представлений на фармацевтичному ринку добре відомим препаратом Бетадин^®.  

Повідон-йод є комплексом йоду та полімеру полівінілпіролідону, який виконує роль депо йоду та виділяє його протягом певного часу після нанесення на шкіру. Йод реагує з окислювальними сульфідними (SH) та гідроксильними (ОН) групами амінокислот, котрі входять до складу ферментів і структурних білків мік­роорганізмів, інактивуючи або руйнуючи ці білки. Більшість мікроорганізмів знищуються при дії in vitro менш ніж за хвилину, а основний руйнівний ефект відбувається в перші 15-30 с. Завдяки такому механізму дії випадків резистентності мікроорганізмів до Бетадину, враховуючи вторинну резистентність при його довготривалому застосуванні, дотепер не було зафіксовано й не очікується надалі.  

Бетадин^® показаний для антисептичної обробки слизових оболонок перед хірургічними операціями (особ­ливо в оториноларингології та стоматології), антисептичної обробки ран і опіків, гігієнічної та хірургічної дезінфекції рук. Йод у комплексі з полівінілпіролідоном значною мірою втрачає місцевоподразнювальну дію, яка притаманна спиртовим розчинам йоду, тому добре переноситься шкірою, слизовими оболонками й ураженими поверхнями.

Заслуговує на увагу практичний досвід застосування препарату Бетадин^® вітчизняними фахівцями у сфері оториноларингології та стоматології.

Юрій Володимирович Гавриленко, доктор медичних наук, доцент кафедри дитячої оториноларингології, аудіології та фоніатрії Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ)

Нині для місцевого лікування запальних захворювань горла традиційно використовують полоскання, промивання оральними антисептичними розчинами. Ця терапія добре переноситься пацієнтами, характеризується мінімальними побічними ефектами, її можна призначати разом з іншими препаратами.

Використання антисептиків для полоскання, зрошення, промивання лакун піднебінних мигдаликів дозволяє значно зменшити використання антибактеріальних препаратів, знизити частоту гострих епізодів і рецидивів хронічного тонзиліту (ХТ) та фарингіту, а також є невід’ємною частиною профілактичних заходів при гострих респіраторних захворюваннях та інших запальних захворюваннях верхніх дихальних шляхів.

Місцева терапія оральними антисептичними розчинами є важливою складовою на всіх етапах лікування запальних захворювань мигдаликів та їхніх ускладнень. Одним із найпоширеніших видів комплексного консервативного лікування ХТ, який не втратив своєї практичної значущості дотепер, є промивання піднебінних мигдаликів за допомогою тоненької канюлі або шприца. У ході цієї маніпуляції отоларингологи застосовують різні антисептичні розчини або протимікробні засоби. Як локальний антисептик у хірургії та оториноларингології найчастіше ми використовуємо Бетадин^® (1 мл розчину містить 100 мг повідон-йоду).

Проведені нами раніше клінічні дослідження та спостереження за пацієнтами підтверджують високу ефективність препарату Бетадин^® при місцевому лікуванні в дорослих пацієнтів і дітей. Бетадин^® у місцевій терапії ХТ у дітей сприяє швидкому зникненню скарг і клінічному зменшенню вираженості запального процесу.

Порівняння результатів бактеріологічного дослідження до та після проведеного курсу санації піднебінних мигдаликів у хворих на ХТ показало, що кількість пацієнтів, які не мають патогенної мікрофлори в лакунах піднебінних мигдаликів, була вищою при використанні полоскань і промивань фізіологічним розчином у розведенні з Бетадином (78%), ніж при такому ж місцевому використанні фурациліну (48,2%).

Таким чином, використання топічних антисептиків, серед яких найбільш ефективним і безпечним є Бетадин^®, не призводить до зростання резистентності мікроорганізмів та дозволяє зберегти чутливість бактеріальних патогенів до антибактеріальних препаратів.

Наталія Миколаївна Юнакова, кандидат медичних наук, доцент кафедри стоматології Національного університету охорони здоров’я України ім. П. Л. Шупика (м. Київ)

У стоматології хлоргексидин є надзвичайно розповсюдженим антисептиком, який широко використовується під час стоматологічних процедур і призначається для домашнього догляду. Разом із тим наразі маємо багато даних про резистентність до хлоргексидину, ризику розвитку перехресної резистентності до антибіотиків та виникнення тяжких алергічних реакцій. Тому на сьогодні актуальний пошук нових антисептиків із широким спектром дії для ротової порожнини.

Завданнями місцевої терапії ротової порожнини є:

•  відновити нормальну анатомо-гістологічну структуру та фізіологічну функцію тканин пародонта;
•  зняти болісні відчуття в ротовій порожнині;
•  запобігти реінфекції;
•  сприяти пришвидшенню епітелізації елементів ураження.

Показання до застосування препарату Бетадин^® у стоматології включають полоскання ротової порожнини перед стоматологічним втручанням. Цей антисептичний засіб також рекомендовано для використання вдома після стоматологічних втручань; при втручаннях, які супроводжуються травмою слизової оболонки ротової порожнини; при хірургічних втручаннях для зниження ризику запальних ускладнень після оперативних втручань і профілактики ускладнень; для лікування первинних травматичних стоматитів: гострої та хронічної травми слизової; в комплексній терапії при захворюваннях тканин пародонта і вторинних стоматитах.

Ще однією з переваг застосування Бетадину є те, що повідон-йод виділяється поступово. Для полоскання достатньо 15-30 с, а після полоскання тривалий час зберігається активна концентрація засобу.

Тривала дія, відсутність системного впливу та побічних ефектів, хороша переносимість і широкий спектр активності дозволяють успішно використовувати препарат Бетадин^® у стоматологічній практиці.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготував В’ячеслав Килимчук

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 7-8 (524-525), 2022 р.