Аналоги инсулина в лечении сахарного диабета 2 типа: вынужденная необходимость или достойная альтернатива?

Аналоги инсулина не так давно были внедрены в широкую клиническую практику для лечения сахарного диабета (СД). И с каждым годом эти препараты приобретают все большую и большую популярность как среди врачей, так и среди пациентов. Это связано с их высокой эффективностью, хорошим профилем безопасности и удобством применения, а также возможностью синхронизировать терапию с физиологической секрецией инсулина. Преимуществам использования аналогов инсулина короткого и длительного действия в лечении СД 2 типа было посвящено выступление заместителя директора Украинского научно-практического центра эндокринной хирургии и трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, доктора медицинских наук, профессора Бориса Никитича Маньковского. Этот доклад прозвучал в рамках 51-й Научно-практической конференции с международным участием «Эндокринологическая помощь населению Украины: новые диагностические и лечебные технологии», которая проходила в сентябре в Харькове.

– Больные СД 2 типа в силу прогрессирующего характера заболевания рано или поздно нуждаются в интенсификации терапии, и в конце концов – в назначении инсулина. Особенно это актуально для Украины, так как в нашей стране СД выявляется поздно, на той стадии, когда функциональную активность сохраняют менее 50% β-клеток поджелудочной железы.

Согласно алгоритму-консенсусу ADA/EASD (рис. 1) инсулинотерапия показана при неэффективности пероральной сахароснижающей терапии, то есть невозможности достижения компенсации СД (уровень HbA1c і7%). Базальный инсулин может быть назначен даже в тех ситуациях, когда недостаточно эффективным оказался препарат первой линии (метформин), и рассматривается как достойная альтернатива препаратам сульфонилмочевины и глитазонам. Раннее присоединение инсулинотерапии к пероральным сахароснижающим средствам помогает добиться контроля гликемии, уменьшает инсулинорезистентность, улучшает функцию β-клеток и снижает риск развития поздних осложнений СД.

Если компенсации СД не удалось достичь и с помощью базального инсулина, то в таких ситуациях показана интенсивная инсулинотерапия (базальный + постпрандиальный инсулин).
Практически все имеющиеся на сегодня базальные инсулины (инсулины среднего и длительного действия) обладают таким серьезным недостатком, как выраженные пики активности. Это повышает риск развития гипогликемии и затрудняет подбор адекватной дозы при титрации. К тому же продолжительность действия большинства препаратов составляет 15-18, а не 24 ч (НПХ-инсулин – 13,2 ч, Инсулин детемир – 16,4 ч). Поэтому они должны назначаться два раза в день.
Какими характеристиками должен обладать «идеальный» инсулин длительного действия? Одна инъекция препарата в сутки должна действовать все 24 ч при отсутствии пиков или их наличии в нужное время. Препарат должен быть удобным в применении (инъекции в различные места, в различное время, нет необходимости в смешивании), безопасным (отсутствие токсических, митогенных, иммуногенных эффектов), обладать низкой интра- и экстравариабельностью, минимально влиять на массу тела. Он должен обеспечивать хороший гликемический контроль и высокую степень удовлетворенности лечением.

В настоящее время инсулин гларгин (Лантус) является единственным беспиковым аналогом человеческого инсулина для 24-часового контроля уровня гликемии (Lepore et al., 2000).

Лантус обеспечивает создание базальной концентрации инсулина в крови, максимально близкой к физиологичной, высокую эффективность в снижении HbA1c, низкий риск развития гипогликемий, в том числе в ночное время, а также гибкий режим дозирования и удобство применения (1 раз в сутки).
Высокая клиническая эффективность и хороший профиль безопасности Лантуса были показаны в нескольких контролируемых исследованиях (TTT, 4009, 4014, 4020, LAPTOP, LANMET, INSIGHT, INITIATE, APOLLO). В большинстве случаев с помощью Лантуса удавалось добиться снижения уровня HbA1c <7%, в то время как на фоне терапии НПХ-инсулином и инсулином детемир компенсации достичь было намного сложнее при более высоком риске развития гипогликемий (М. Riddle и соавт., 2003; K. Hermansen и соавт., 2006; J. Rosenstock, 2006). H. Janka и соавт. (2005) показали, что добавление Лантуса к пероральным сахароснижающим препаратам оказывает более выраженный эффект в отношении гликемического контроля, чем применение комбинированных инсулинов (исследование LAPTOP).
Что касается процесса титрования дозы Лантуса, то в приведенных выше исследованиях применялись различные схемы. Наиболее эффективной оказалась схема, примененная в исследовании LANMET, когда к начальной дозе Лантуса (10-20 ЕД) добавляли по 2 ЕД каждые три дня. Средняя конечная доза при этом составила 68 ЕД, а конечный уровень HbA1c – 7,1%.
Кто должен титровать дозу – врач или сам пациент? Неожиданный ответ на этот вопрос был получен в открытом исследовании ATLANTUS, в котором оценивалась эффективность инсулинотерапии у ранее неадекватно леченных больных СД 2 типа. Оказалось, что в группе, где титрование проводилось пациентом самостоятельно, снижение уровня HbA1c было более выраженным (–1,22% против –1,08% в группе врачебного титрования).

В отношении безопасности Лантус значительно превосходит остальные базальные инсулины.

В многочисленных публикациях подчеркивается, что в связи с беспиковым профилем действия Лантуса риск развития гипогликемий на его фоне достоверно ниже, чем при лечении НПХ-инсулином или инсулином детемир. Так, в исследовании J. Rosenstock и соавт. (2006) было показано, что Лантус в сравнении с НПХ-инсулином значительно реже вызывает ночные (28,4 против 38,2%), тяжелые (1,4 против 2,6%) и тяжелые ночные гипогликемии (0,7 против 1,7%).
Определенные опасения у пациентов с СД 2 типа, которым показана инсулинотерапия, вызывает возможная прибавка массы тела. Что касается Лантуса, то, по данным S. Shreiber (2006), этот препарат не оказывает выраженного влияния на вес в течение длительного периода наблюдения (2,5 года).
Очень важной является фармакоэкономическая характеристика препарата. В исследовании базы данных системы госпиталей помощи ветеранам американской армии изучалась рациональность использования ресурсов системы здравоохранения и затраты на лечение сахарного диабета после назначения Лантуса в сравнении с пациентами, у которых продолжалась терапия НПХ-инсулинами и комбинированными инсулинами (D.R. Miller et al., 2007). Для назначения Лантуса необходимо первичное разрешение, базирующееся на трех критериях:
– у пациента не достигнут целевой уровень гликемии на текущем режиме инсулинотерапии;
– не достигнут целевой уровень гликемии на режиме множественных инъекций инсулина или инсулиновой помпы;
– частые гипогликемии.
После назначения Лантуса необходимо предоставить подробный отчет об изменениях в течении заболевания под влиянием этого препарата. Анализ ветеранской базы данных США позволил сделать вывод, что назначение Лантуса вместо НПХ-инсулина приводило к достоверному снижению уровня HbA1c и риска развития гипогликемий, сокращало срок госпитализации. В конечном итоге это существенно снижало затраты на лечение пациентов с СД, причем общее снижение расходов при замене НПХ-инсулина на Лантус превышало разницу стоимости этих препаратов.

В случае, когда в течение трех месяцев не удается достичь целевых уровней гликемии при помощи пероральных сахароснижающих препаратов и оптимизации дозы базального инсулина, показана интенсификация терапии инсулинами прандиального действия. В таких ситуациях применяется так называемая терапевтическая концепция «Базал плюс» (рис. 2), при которой прандиальный инсулин вводится перед одним основным приемом пищи.

Терапевтическая концепция «Базал плюс» занимает промежуточное положение между схемой лечения базальным инсулином и базисно-болюсным режимом. Она показана следующим категориям пациентов:
– получающим базальный инсулин и достигшим целевых значений гликемии натощак, но с повышенным уровнем HbA1c;
– гибком графике введения инсулина (активный образ жизни, нерегулярный характер питания);
– при невозможности достичь/поддерживать гликемический контроль с помощью комбинированных инсулинов;
– при отсутствии необходимости полностью переходить на базисно-болюсный режим инсулинотерапии.
Оптимальным в данном случае является назначение аналогов инсулина ультракороткого действия. Эти препараты были созданы путем модификации генома молекулы человеческого инулина – замены определенной последовательности аминокислот. Такие инсулины обладают совсем иными фармакокинетическими свойствами.
К сожалению, традиционные препараты инсулина, особенно короткого действия, не позволяют синхронизировать инсулинотерапию с физиологической секрецией инсулина. Известно, что инсулин с короткой продолжительностью действия начинает оказывать эффект только через 30-40 мин от начала введения, пик его концентрации в крови наблюдается через 2-4 ч, а продолжительность действия составляет 6-8 ч. И чтобы достичь соответствия между пиком глюкозы и пиком инсулина в крови, необходимо вводить инсулин короткого действия за 30-45 мин до приема пищи. К сожалению, такую рекомендацию выполняет незначительный процент больных. В исследовании H. Overmann, L. Heinemann (1999) было показано, что более 60% пациентов принимают инсулин менее чем за 15 мин до приема пищи.
Если же вводить инсулин за 10-15 мин до еды, то к моменту, когда уровень глюкозы стремительно возрастает, инсулин еще не начинает действовать. И, наоборот, через 2-4 ч, когда введенный инсулин начинает оказывать максимальное действие, концентрация глюкозы в крови успевает значительно снизиться, и возрастает риск гипогликемических состояний. Также отмечено, что при увеличении дозы инсулина с целью компенсации диабета увеличивается длительность действия препарата, что также повышает риск возникновения гипогликемических состояний, особенно в ночное время.
Одним из новых аналогов инсулина ультракороткого действия является инсулин глюлизин Эпайдра, в котором аспарагин в положении B3 замещен на лизин и лизин в положении B29 – на глутаминовую кислоту. Благодаря такому изменению последовательности аминокислот инсулин быстрее абсорбируется из места подкожной инъекции, характеризуется более быстрым началом, более выраженным пиком, а так же более коротким периодом действия, что максимально точно повторяет физиологическую секрецию инсулина в ответ на прием пищи (L. Nosek et al., 2004). Благодаря своим фармакокинетическим свойствам Эпайдра позволяет избежать возникновения не только постпрандиальной гипергликемии, но и отсроченной гипогликемии. Примечательно, что с увеличением дозы Эпайдры время действия препарата не увеличивается в отличие от инсулинов короткого действия.
Инсулин глюлизин обладает хорошим профилем безопасности, что актуально в отношении всех лекарственных средств, а генетически модифицированных препаратов в особенности. Исследования, проведенные in vivo и in vitro, показали, что Эпайдра не оказывает никаких побочных эффектов, обусловленных генетической модификацией инсулина. Пролиферативная активность и антигенный потенциал Эпайдры соответствуют инсулину короткого действия. Исследования репродуктивной функции животных показали отсутствие разницы между влиянием Эпайдры и инсулина короткого действия на течение беременности, эмбриогенез, роды, постнатальное развитие (I. Rakatzi et al., 2003).
Следует помнить, что фармакокинетические свойства различных аналогов инсулинов ультракороткого действия могут отличаться. Так, в исследовании R. Becker et al. (2003) было показано, что длительность действия Эпайдры меньше не только в сравнении с человеческим инсулином короткого действия, но и с инсулином лизпро. В другом исследовании были продемонстрированы преимущества Эпайдры перед инсулином лизпро в отношении времени начала действия (T. Heise et al., 2006). А в исследовании Dreyer et al. (2004) отмечалась потребность в меньшей общей суточной дозе базального инсулина при назначении Эпайдры в сравнении с лизпро.

Хотелось бы обратить внимание также на то, что Эпайдра – первый аналог инсулина короткого действия, продемонстрировавший улучшение HbA1c у пациентов с СД 2 типа (J. McGill et al., 1999; J.H. Anderson et al., 1997; G. Dailey et al., 2004).

При комбинированном применении аналога инсулина ультракороткого действия Эпайдры и аналога длительного действия Лантуса большинство пациентов достигают целевых значений НbА1с при использовании достоверно меньшей общей суточной дозы инсулина. Такая комбинация воспроизводит физиологическую секрецию инсулина.
Подводя итоги, хотелось бы еще раз обратить внимание на основные положения современной стратегии лечения СД 2 типа. Назначение базального инсулина на разных этапах заболевания является патогенетически обоснованным и своевременным в связи с прогрессирующей потерей β-клеток поджелудочной железы. Присоединение базального инсулина к существующей схеме терапии (метформин + пероральные сахароснижающие препараты) является наиболее эффективным средством для достижения целевых значений гликемического контроля согласно объединенного консенсуса ЕАSD/ADA 2006. Лантус является оптимальным базальным инсулином для раннего (своевременного) инициирования инсулинотерапии пациентов с СД 2 типа, поскольку он является единственным базальным инсулином, действующим 24 ч в сутки (1 инъекция в день) без пиков концентрации, что приводит к снижению риска гипогликемии.
По мере приближения состояния гликемического контроля к цели (НbА1с <7) возрастает роль постпрандиальной гликемии в формировании НbА1с. Для облегчения перехода пациентов с СД 2 типа на базально-болюсный режим изучается возможность пошагового присоединения инъекции прандиального инсулина к существующей схеме «базальный инсулин + пероральные сахароснижающие препараты». Эпайдра – единственный аналог инсулина короткого действия, который сохраняет свое быстродействие у пациентов с различным ИМТ и воспроизводит физиологическую секрецию инсулина в ответ на прием пищи. А комбинация Лантуса и Эпайдры является наиболее удачной базально-болюсной схемой инсулинотерапии, с максимальной точностью воспроизводящей физиологическую секрецию инсулина.

Подготовила Наталья Мищенко