Зниження ризику й скринінгові дослідження при синдромі спадкового раку грудної залози та яєчника: базові клінічні положення ESMO

Синдром спадкового раку грудної залози та яєчника (СРГЗЯ) є найчастішим різновидом сімейних пухлинних синдромів. На його частку припадає до 5-7% всіх випадків раку грудної залози (РГЗ) та як мінімум 15-20% всіх випадків раку яєчника (РЯ), що можна пояснити наявністю генетичного дефекту. Більшість випадків СРГЗЯ спричинена мутаціями в генах BRCA1/2. Ці гени відіграють ключову роль у відновленні пошкодженої ДНК, захищаючи клітину від впливу канцерогенних факторів зовнішнього середовища. Мутації в цих генах асоціюються з підвищеним ризиком виникнення РГЗ і РЯ у жінок, а у чоловіків – із високим ризиком розвитку раку грудної і передміхурової залози. Додатковий матеріал доступний на https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.004.

Епідеміологія захворювання

Ризик розвитку РГЗ і РЯ підвищується й на тлі інших генетичних мутацій і спадкової патології. Такі порушення виявляють рідше, ніж мутації в генах BRCA1 і BRCA2. Крім того, вони не настільки сильно підвищують імовірність виникнення пухлин. Клінічно СРГЗЯ визначається за критеріями сімейного анамнезу та шляхом молекулярної ідентифікації гермінальних мутацій (ГМ) у клінічно валідованих генах РГЗ і РЯ. Поширеність СРГЗЯ у неуражених осіб варіює залежно від сімейного анамнезу й етнічної належності. 

Рекомендації 

• Особам із РГЗ і РЯ у сімейному анамнезі слід запропонувати генетичне тестування клінічно підтверджених генів СРГЗЯ з використанням мультигенних панелей (рівень доказовості A). 
• Клініцисти повинні знати, що при тестуванні на основі сімейного анамнезу не ідентифікується близько половини носіїв генів синдрому СРГЗЯ, тому розробляються стратегії виявлення осіб з високим ризиком цього синдрому (A).

Консультації після тестування та спостереження за особами з СРГЗЯ 

Генетичні консультації 

Після ідентифікації синдрому СРГЗЯ при генетичній консультації необхідно враховувати медичні та потенційні психологічні наслідки як для окремих осіб, так і для їхніх сімей. Медичні наслідки включають вплив на лікування будь-якого наявного раку та втручання з метою профілактики або раннього виявлення онкологічної патології. Обговорення та оцінка ризиків мають бути всебічними й адаптованими, враховувати не лише виявлений ген і варіант, а й інші індивідуальні фактори ризику, зокрема негенетичні (наприклад, вік, репродуктивний анамнез). Рекомендації щодо зниження ризику та скринінгу за можливості мають ґрунтуватися на доказах та обговоренні особистих обставин і переваг, включаючи планування сім’ї та чіткі пояснення сімейних наслідків, вказуючи, яких родичів (як жінок, так і чоловіків) необхідно інформувати та пропонувати консультації й тестування щодо репродуктивних наслідків і варіантів (наприклад, прегестаційне тестування – ПГТ). На сьогодні тестування рекомендується проводити тільки у дорослих родичів (за винятком носіїв TP53), хоча ця тема постійно розвивається. Тестування дорослих слід виконувати після 18 років або у віці потенційного клінічного прояву ГМ (приблизно після 25 років). Час тестування необхідно адаптувати до сімейного анамнезу, побажань пацієнта та врахувати ПГТ. Слід шукати стратегії, які покращують сімейне тестування, включаючи забезпечення прямого спілкування медичної команди. 

Подальше спостереження

Подальше спостереження – це програма на все життя для осіб із СРГЗЯ. Вони потребують дотримання складних графіків періодичного візуалізаційного обстеження, хірургічних і терапевтичних процедур для зниження ризику та пов’язаних із ними проблем якості життя. Програму найкраще втілювати у спеціалізованих багатопрофільних клініках, де є можливість контролю високого ризику, візуалізації, працюють фахівці-гінекологи, лікарі, які спеціалізуються на хірургії грудної залози та пластичній хірургії, генетичні консультанти, психологи й онкологи. Такі клініки мають низку переваг: 1) забезпечують клінічну експертизу з урахуванням високого ризику, включаючи доступ до клінічних досліджень; 2) послідовність догляду, включаючи оновлення оцінки ризиків і рекомендацій на основі нових доказів; 3) послідовність допомоги з гарантією, що пацієнти не отримають суперечливих рекомендацій; 4) біопсихосоціальний підхід, який забезпечує емоційну, а також медичну підтримку.

Рекомендації

• Генетичні консультації після тестування мають включати обговорення медичних і психологічних наслідків як для окремого пацієнта, так і для його сім’ї (A). 
• Контроль ризиків має бути індивідуалізованим, і за наявності слід використовувати валідовані інструменти для сприяння прийняттю рішень (B). 
• Контроль ризиків має здійснюватися в спеціалізованих клініках, які є багатопрофільними і за можливості у штаті мають психологів (A). 
• Підвищення обізнаності та доступності тестування родичів з груп ризику має бути пріоритетом (А). 

Контроль ризику РГЗ

РГЗ у жінок із ГМ гена BRCA1 частіше демонструє швидкі темпи росту, ніж спорадичний РГЗ. Це скорочує «період на випередження», тобто час для виявлення раку в субклінічній фазі, та обґрунтовує необхідність коротших інтервалів скринінгу, особливо для носіїв ГМ гена BRCA1. Фактично для останніх рекомендована періодичність скринінгових обстежень становить 6 місяців. Для носіїв ГМ гена BRCA1 додатковий мамографічний скринінг, радше, є малоінформативним незалежно від віку, однак у носіїв ГМ гена BRCA2 він може мати незначну додаткову перевагу, коли відсутні дані про PALB2. Якщо проведення магнітно-резонансної томографії (МРТ) через кожні 6 місяців для носіїв ГМ гена BRCA1 недоступне, то скринінг може доповнюватись щорічним МРТ-дослідженням, а в перервах між щорічними МРТ – ультразвуковим дослідженням (УЗД) або мамографією залежно від віку, доступності та місцевих рекомендацій. Результати ретроспективних досліджень свідчать, що інтенсифікований скринінг, тобто скринінг понад рекомендований для осіб із середнім ризиком рівень, сприяє ранішому виявленню РГЗ. Він включає визначені вік початку скринінгу, інтервали скринінгу та методи, що використовуються для скринінгу, як зазначено в коротких рекомендаціях нижче. У жінок з РЯ (включаючи ранні та запущені стадії на час встановлення діагнозу) в період тривалої ремісії слід розглянути можливість інтенсифікованого скринінгу грудної залози. На підставі даних досліджень щодо підтримки інгібіторів полі(АДФ-рибози) у цій популяції доцільно вважати тривалою ремісією безрецидивний перебіг протягом принаймні 3 років з моменту встановлення діагнозу. Заклади, що пропонують скринінг сімей із СРГЗЯ, мають строго контролювати забезпечення якості МРТ і мамографічного скринінгу та мати клінічний досвід застосування вакуумної біопсії під контролем МРТ. 

Рекомендації 

• Жінкам із СРГЗЯ слід запропонувати інтенсифікований скринінг, якщо вони не обирають профілактичну мастектомію (A). 
• МРТ грудної залози слід вважати важливим компонентом програм інтенсифікованого скринінгу (A). 
• При наявності ГМ у генах BRCA1/2 або PALB2 інтенсифікований скринінг слід починати у віці 30 років або на 5 років раніше від віку виявлення РГЗ у наймолодшого члена сім’ї (A).
• Наразі відсутні докази відносно відповідної дати закінчення інтенсифікованого скринінгу; пропонується ухвалювати рішення з урахуванням індивідуальних факторів, таких як щільність грудей, супутні захворювання та пріоритети пацієнтки (C).
• Рекомендуються щорічні інтервали скринінгу, за винятком носіїв ГМ гена BRCA1, коли слід розглянути 6-місячний скринінг (A).
• Якщо розглядається інтервал скринінгу 6 місяців, але МРТ виконується щорічно, що залежить від наявності, ресурсів і місцевих рекомендацій, між щорічним МРТ-скринінгом можна призначати такі дослідження:
  • у носіїв відповідних генів 30-39 років – УЗД з мамографією або без неї (С); 
  • у носіїв відповідних генів ≥40 років – мамографія з УЗД або без неї (С). 
• Відсутні докази на підтримку продовження рутинної візуалізації грудних залоз після профілактичної мастектомії (D). Однак обґрунтоване проведення базової МРТ у перший рік після мастектомії для оцінювання кількості залишкової тканини грудної залози; подальші рішення щодо МРТ слід приймати індивідуально (C).
• Жінки, які перебувають під наглядом після органозберігальної процедури або однобічної мастектомії з приводу неметастатичного спадкового РГЗ, мають продовжувати інтенсифікований скринінг (A).
• У жінок з РЯ (включаючи ранні та пізні стадії на момент встановлення діагнозу) без ознак рецидиву при тривалій ремісії слід розглянути можливість інтенсифікованого скринінгу грудної залози (C). 
• Необхідне належне забезпечення якості інтенсифікованих програм скринінгу, включаючи порівняльний аналіз чутливості програми, частоту хибнопозитивних результатів і частоту повторень, а також можливість біопсії під контролем МРТ (A). 

Фактори способу життя та ризик РГЗ 

Всі відомості про вплив факторів способу життя на ризик при спадковому РГЗ є результатом спостережень з можливою упередженістю. Дослідження носіїв ГМ генів BRCA1/2 обмежені порівняно невеликими розмірами вибірки й упередженістю відбору, але результати в основному узгоджуються з результатами для загальної популяції.

Так, гіподинамія і надлишкова маса тіла в постменопаузі пов’язані з підвищеним ризиком РГЗ в осіб із підвищеним сімейним ризиком. Грудне вигодовування знижує ризик РГЗ для носіїв ГМ гена BRCA1, але меншою мірою для гена BRCA2. Поточне використання гормональних контрацептивів і комбінованої замісної гормональної терапії (ЗГТ) пов’язане з підвищеним ризиком РГЗ в загальній популяції, але не зрозуміло, чи справедливе це твердження для носіїв ГМ генів BRCA1/2. 

Хоча вживання алкоголю пов’язане з підвищеним ризиком РГЗ у загальній популяції, дослідження не продемонстрували чіткого зв’язку з носіями ГМ генів BRCA1/2.

Рекомендації 

• Необхідно заохочувати помірні регулярні фізичні навантаження з різною інтенсивністю, якщо це доречно, уникати надлишкової маси тіла або ожиріння та заохочувати грудне вигодовування (B). 
• Мінімізувати споживання алкоголю (C). 
• При ухваленні рішення про гормональну контрацепцію слід враховувати можливе збільшення ризику РГЗ проти ефективності контрацепції, зручності та зниження ризику РЯ (C).

Терапія для зниження ризику

Препарати, що знижують ризик, можуть бути варіантом для жінок, які відкладають або не проходять планову двобічну мастектомію. У рандомізованих плацебо-контрольованих дослідженнях за участю жінок із підвищеним ризиком РГЗ протягом усього життя (дані про генетичний статус були доступні лише у дуже невеликої підгрупи цих жінок) селективні модулятори естрогенових рецепторів, тамоксифен і ралоксифен, а також інгібітори ароматази, анастрозол і екземестан, знижували захворюваність на РГЗ на ~30-60%, особливо при позитивному статусі естрогенових рецепторів. Абсолютний ризик серйозних побічних реакцій був низьким, особливо для жінок у пременопаузі. Щоденний прийом тамоксифену (20 мг) або анастрозолу (1 мг) протягом 5 років сприяє зниженню ризику принаймні на 20 і 10 років відповідно. Підгруповий аналіз впливу тамоксифену на осіб з мутаціями BRCA1/2 у дослідженні NSABP-P1 не здійснювали через недостатню величину вибірки. Результати обсерваційних досліджень застосування тамоксифену й інгібіторів ароматази для зниження ризику контралатерального РГЗ продемонстрували переваги для носіїв ГМ генів BRCA1/2.

Рекомендація

• Препарати для зниження ризику можна використовувати для первинного зниження ризику розвитку РГЗ, зокрема й контралатерального, у жінок, які відмовляються від радикальної двобічної мастектомії (РДМ) або мають рівень ризику, що не вимагає хірургічного втручання (C). 

Хірургічне втручання, що знижує ризик 

РДМ є найефективнішим методом зниження ризику РГЗ у носіїв ГМ генів BRCA1/2. Носії групи високого ризику, для яких також може бути рекомендована РДМ, – це особи, що мають ГМ в інших генах високого ризику: TP53, PTEN, STK11, CDH1 та PALB2. Для цих рідкісних і менш відомих ГМ генів РДМ слід обговорювати після ретельної персоналізованої оцінки ризику. РДМ знижує ризик розвитку РГЗ на ~90% залежно від дослідження та типу проведеної операції. Однак РДМ – це радикальна процедура, яку слід детально обговорити з урахуванням переваг, ускладнень і психосоціальних наслідків.

Рекомендації 

• РДМ є найефективнішим методом зниження ризику виникнення РГЗ у носіїв генів BRCA1/2 і має обговорюватися в контексті індивідуального прийняття рішень (B). 
• РДМ слід обговорювати у носіїв інших генів високого ризику: TP53, PTEN, STK11, CDH1 та PALB2 з урахуванням сімейного анамнезу (C). 
• Мастектомія із збереженням сосків є розумною альтернативою тотальній мастектомії (C). 
• Негайна реконструкція є безпечною і має бути запропонована (C).
• У жінок з РГЗ I-III стадії, асоційованим з ГМ високого ризику (не включаючи TP53), збереження грудної залози шляхом терапевтичного опромінення є безпечною альтернативою РДМ, тому його слід розглядати в контексті прогнозу захворювання, ризиків і переваг для пацієнтки (C).
• У жінок з РЯ (включаючи ранні та пізні стадії на момент діагностування) при тривалій ремісії РДМ слід розглядати в кожному конкретному випадку (C).

Контроль за ризиком розвитку РЯ

Візуалізація та скринінг 

Представлені лише обсерваційні дослідження щодо скринінгу РЯ та маткових труб у носіїв СРГЗЯ. Потенційними перевагами скринінгу на основі трансвагінального УЗД та тесту на CA-125 є раніше виявлення захворювання. Однак поки не відомо, чи покращує скринінг виживаність у жінок із високим ризиком (див. розділ 2 https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.004). Хибнопозитивні результати можуть призвести до непотрібного хірургічного втручання, що викликає особливе занепокоєння у жінок молодшого віку, оскільки рекомендується двобічна ризик-редукуюча сальпінговаріектомія (RRBSO), або у вагітних. Досвідчений спеціаліст ультразвукової діагностики може розрізняти доброякісні та злоякісні пухлини яєчників, що дає змогу уникнути непотрібних операцій. Бажано визначити специфічні гістологічні підтипи, такі як серозний рак високого ступеня злоякісності, що є найчастішим раком у носіїв мутацій BRCA1/2. 

Рекомендації 

• Незважаючи на невизначену користь, трансвагінальне УЗД яєчників через кожні 6 місяців та вимірювання сироваткового CA-125 можна розглядати починаючи з віку, в якому пропонується RRBSO (та до проведення RRBSO). Пацієнти мають бути проінформовані про чіткі переваги й обмеження RRBSO (C). 
• Скринінг має проводити досвідчений спеціаліст ультразвукової діагностики у центрах третинної медичної допомоги/спеціалізованих центрах відповідно до структурованих протоколів скринінгу (C).
• Відсутні докази на підтримку звичайного скринінгу після RRBSO (D).

Фактори способу життя та ризик-редукуюча терапія 

Використання пероральних контрацептивів (ПОК) пов’язане зі зниженням ризику розвитку РЯ на 40-60%. Однак наявні суперечливі дані про те, чи збільшує використання ПОК ризик виникнення РГЗ у носіїв мутацій генів BRCA1/2.

Ризик-редукуюча хірургія 

Через відсутність надійного скринінгового методу для раннього виявлення та несприятливий прогноз, пов’язаний із прогресуючим РЯ, найефективнішим підходом профілактики раку яєчника та маткових труб може бути RRBSO. Патологічна оцінка хірургічного зразка має включати протокол секціонування та детального вивчення (SEE-FIM). RRBSO передбачає двобічне видалення яєчників та маткових труб і може призначатися пацієнткам із високим ризиком епітеліального раку яєчника і маткових труб. Вона зазвичай рекомендується пацієнткам з ГМ у генах BRCA1/2, BRIP1, RAD51C, RAD51D або з генами синдрому Лінча MLH1, MSH2 та MSH6. RRBSO може розглядатись для жінок у постменопаузі з ГМ гена PALB2. У пацієнток із ГМ генів BRCA1/2 було показано, що RRBSO ефективна для зниження ризику виникнення пухлин статевих органів (включаючи рак яєчника, маткових труб або первинний рак очеревини) на 80-90% та зниження смертності з усіх причин на 77%. Не доведено, чи знижує RRBSO також ризик розвитку РГЗ, особливо для носіїв BRCA1 у період пременопаузи. 

При прийнятті рішення про терміни проведення RRBSO слід враховувати тип ГМ, уподобання пацієнтки та сімейний анамнез. Процедура може бути відкладена до віку, коли ризик РЯ буде значно вищим, ніж у загальній популяції. Виконання RRBSO до досягнення необхідного віку може мати негативний вплив на здоров’я жінки, включаючи всі наслідки передчасної менопаузи (підвищений ризик остеопорозу, когнітивної дисфункції, серцево-судинних захворювань і ранньої смерті), тому відповідний час є критичним. Середній вік діагностики РЯ варіює залежно від типу ГМ, а у пацієнток з ГМ гена BRCA2 у середньому на 8-10 років пізніше, ніж у жінок, які є носіями ГМ гена BRCA1. З цієї причини RRBSO рекомендується пацієнткам, що реалізували свої репродуктивні плани, у віці від 35 до 40 років з ГМ гена BRCA1, а також від 40 до 45 років з ГМ гена BRCA2. Слід зазначити, що для жінок з ГМ гена BRCA2 за відсутності раннього розвитку РЯ у сімейному анамнезі доцільно проводити RRBSO у віці 45 років. 

Існують суперечливі дані про ризик розвитку раку ендометрію у пацієнток з ГМ генів BRCA. Тому не ясно, наскільки величина потенційної користі від гістеректомії виправдовує ризики, пов’язані з процедурою. Гістеректомія не завжди рекомендується при проведенні RRBSO для зниження ризику виникнення раку, якщо немає інших показань до цієї процедури, таких як ГМ у генах MLH1, MSH2 або MSH6 та інших факторів ризику раку ендометрію чи доброякісної патології матки. Сучасні дані підтверджують нижчий ризик розвитку раку ендометрію та яєчника у носіїв мутації PMS2, але кількість доказів для рекомендації профілактичної операції недостатня. 

Рекомендації

• Найефективнішою стратегією зниження ризику виникнення РЯ у носіїв ГМ генів BRCA1/2 є RRBSO (A).
• RRBSO слід проводити жінкам, які реалізували свої репродуктивні плани, у віці 35-40 років для носіїв ГМ гена BRCA1 та у віці 40-45 років для жінок з ГМ гена BRCA2. При виборі часу хірургічного втручання слід враховувати сімейний анамнез (B). 
• RRBSO у віці 45-50 років слід розглядати у жінок, які реалізували свої репродуктивні плани та є носіями ГМ у генах BRIP1, RAD51C або RAD51D. RRBSO можна розглядати для жінок у постменопаузі з ГМ гена PALB2 (C). Детально гінекологічні ризик-редукуючі процедури при синдромі Лінча описані на https://www.esmo.org/guidelines/guidelines-by-topic/gastrointestinal-cancers/hereditary-gastrointestinal-cancers.
• Сальпінгектомія, що знижує ризик (тільки двобічна сальпінгектомія або двобічна сальпінгектомія з відкладеною оваріектомією), рекомендована лише в межах клінічного дослідження (C). 

Зниження ризику та скринінг інших пов’язаних з BRCA ракових захворювань, принципи відносно чоловіків-носіїв

Чоловіки-носії РГЗ 

Для чоловіків характерний ризик раку грудної та передміхурової залози. Пожиттєвий ризик РГЗ у чоловіків у загальній європейській популяції становить 0,1%, а раку передміхурової залози – 10,0-12,5%. Опубліковані докази щодо підвищеного ризику РГЗ у чоловіків майже для всіх генів СРГЗЯ, при ГМ цих генів пожиттєвий ризик сягає 8%, для інших генів він становить <1%. Ризик може значно збільшуватись при наявності гінекомастії (RR 9.8) або синдрому Клайнфельтера (RR 24.7).

Чоловіки-носії раку передміхурової залози 

Гени СРГЗЯ тісно пов’язані з підвищеним ризиком виникнення раку передміхурової залози. Докази значно підвищеного ризику є більш надійними для BRCA2 і ATM, тоді як у кількох дослідженнях не продемонстрований підвищений ризик, асоційований з генами BRCA1, PALB2 або CHEK2. Використовуючи поріг простатоспецифічного антигену 3,0 нг/мл, пухлини були виявлені на виліковній ранній стадії, тому скринінг раку передміхурової залози рекомендовано для носіїв BRCA2.

Рекомендації 

• Щорічну мамографію або УЗД-скринінг слід розглядати у чоловіків-носіїв BRCA2 з додатковими ознаками високого ризику, такими як гінекомастія або синдром Клайнфельтера, починаючи з 50 років або за 10 років до найранішого виявлення РГЗ у чоловіків сім’ї (C).
• Чоловіків-носіїв BRCA2 слід інформувати про фізичні зміни в грудній залозі та рекомендувати звертатися за відповідною медичною допомогою (C). 
• Щорічне вимірювання простатоспецифічного антигену крові слід пропонувати чоловікам-носіям BRCA2 віком від 40 років (B), а також ATM віком від 40 років (C).

Скринінг раку підшлункової залози 

Наявні кілька клінічних положень щодо скринінгу раку підшлункової залози в осіб з ГМ у генах, пов’язаних із раком підшлункової залози, та/або осіб із високим сімейним ризиком розвитку раку підшлункової залози. Примітно, що в скринінговому дослідженні для пацієнтів, які вважаються схильними до високого ризику розвитку раку підшлункової залози, більшість виявлених шляхом скринінгу онкологічних захворювань підшлункової залози були I стадії зі сприятливими віддаленими результатами.

Рекомендації 

• Для носіїв STK11 може рекомендуватись щорічний скринінг за допомогою МРТ з контрастним підсиленням та/або ендоскопічного УЗД для осіб віком від 35 років або на 5-10 років молодших за хворого родича (C). 
• Скринінг (як зазначено вище) у віці від 50 років (або на 5-10 років раніше за хворого родича) можна розглядати у носіїв BRCA1/2, ATM, TP53 або PALB2 з принаймні одним родичем першого чи другого ступеня спорідненості з екзокринним раком підшлункової залози (C).
• Скринінг слід проводити в спеціалізованому центрі (C). 
• Повний скринінг в ідеалі має проводитись як частина клінічного дослідження (A).

Консультації, зниження ризику та скринінг при СРГЗЯ з іншими ГМ і помірним ризиком 

Генетичне тестування на СРГЗЯ часто включає скринінг ГМ в інших генах, окрім BRCA1 та BRCA2. Під час консультації важливо диференціювати «інші гени», що асоціюються з високим пожиттєвим ризиком РГЗ. Щорічний МРТ-скринінг рекомендується з 20 років для носіїв TP53 і з 30 років для носіїв PALB2, CDH1, PTEN і STK11 з урахуванням сімейного анамнезу у контексті полігенного оцінювання ризику. 

Рекомендації 

• У жінок з ГМ у генах ATM, BARD1, CHEK2 (транзакція), RAD51C або RAD51D слід провести всебічне оцінювання ризику РГЗ для затвердження графіку МРТ грудної залози (C). 
• За наявності ГМ у генах CDH1, PTEN або STK11 інтенсифікований скринінг грудної залози слід починати у віці 30 років або на 5 років раніше за вік наймолодшого члена сім’ї з РГЗ та з 20 років для носіїв TP53 (A). 
• RRBSO слід розглядати у жінок, які реалізували свої репродуктивні плани та є носіями ГМ у BRIP1, RAD51C та RAD51D, у віці 45-50 років. RRBSO може бути рекомендована для жінок у постменопаузі з ГМ гена PALB2 (C). 
• Валідовані інструменти оцінювання ризиків, такі як CanRisk https://www.canrisk.org/), можуть використовуватися для допомоги в контролі індивідуальних ризиків (C).

Репродуктивні й ендокринні проблеми у жінок із СРГЗЯ

Контрацепція

Найбільш використовуваними формами контрацепції залишаються гормональні ПОК, ін’єкційні/імплантаційні засоби та внутрішньоматкова спіраль з прогестероном. Хоча це не протипоказано, неураженим носіям за можливості слід пропонувати альтернативні негормональні форми контрацепції та звести до мінімуму тривалі періоди впливу екзогенних гормонів. Протипоказане застосування ПОК пацієнткам, які зацікавлені у хіміопрофілактиці тамоксифеном, через підвищений ризик венозної тромбоемболії. Дані доклінічних досліджень свідчать, що ГМ генів BRCA та ATM можуть впливати на старіння яєчників, тобто на жіночий оваріальний резерв і репродуктивний потенціал. У чоловіків-носіїв функція гонад, очевидно, залишається нормальною. Носії з синдромами схильності до високопенетрантного раку мають бути поінформовані про можливість доступу до пренатальної діагностики або преімплантаційного генетичного тестування, яке може бути використане, якщо вони хочуть уникнути передачі спадкової ГМ майбутньому потомству. Ключовим залишається ретельне та збалансоване консультування, що ставить автономію пари в центр процесу прийняття рішень. 

Контроль симптомів менопаузи 

Здорових носіїв, які проходять RRBSO в молодому віці, слід проінформувати про короткострокові та віддалені наслідки передчасної менопаузи для здоров’я. Дані щодо використання ЗГТ у носіїв обмежені та переважно ретроспективні. Очікуються результати поточних проспективних досліджень, хоча деякі дані свідчать про те, що ЗГТ безпечна та може бути запропонована після RRBSO. На відміну від системної ЗГТ, місцева вагінальна терапія, включаючи низькі дози інтравагінальних естрогенів, може бути розглянута для лікування сечостатевих симптомів менопаузи, включаючи сухість вульвовагіни та диспареунію, а також симптоми ургентності сечовипускання, дизурію чи рецидивну інфекцію сечових шляхів.

Здоров’я кісток

Жінкам, які пройшли RRBSO у пременопаузі, рекомендується регулярне оцінювання клінічних факторів ризику прискореної втрати кісткової маси та вимірювання мінеральної щільності кісткової тканини. Помірні фізичні навантаження, припинення куріння та зменшення споживання алкоголю рекомендуються разом із добавками вітаміну D, кальцію та антирезорбтивною терапією за наявності показань.

Рекомендації 

• Здорових жінок-носіїв слід заохочувати реалізувати свої репродуктивні плани до рекомендованого віку для RRBSO (A), якщо це неможливо, можна запропонувати консервацію овоцитів та ембріонів у молодому віці (B).
• Пацієнтки з СРГЗЯ мають бути проінформовані про варіанти пренатальної діагностики або ПГТ (A). 
• У неуражених носіїв BRCA1/2 з обговоренням обмежень і ризиків після RRBSO може розглядатися ризик-редукуюча терапія для полегшення симптомів менопаузи (C). 
• Слід оцінювати стан кісток з урахуванням індивідуальних факторів ризику та рекомендувати профілактично-лікувальні заходи (B). 
• Низькі дози інтравагінальних естрогенів можуть розглядатися для лікування сечостатевих симптомів менопаузи (C).

Унікальні психологічні проблеми в осіб із СРГЗЯ 

Результати спостережень щодо психологічного впливу СРГЗЯ дуже варіабельні. Хоча часто передбачається, що носії зазнають підвищеного психологічного стресу (наприклад, тривога, депресія), принаймні у половині досліджень на сьогодні повідомляється про відсутність відмінностей у дистресі між носіями та неносіями. Крім того, показано, що підвищений психологічний стрес у перші тижні після отримання результатів генетичного тестування знижується через 6-12 місяців без значних клінічно значущих симптомів у віддаленій перспективі. Індивідуальні фактори ризику включають високий рівень тривоги та депресії перед генетичним тестуванням, наявність діагнозу раку та рак у сімейному анамнезі. 

Докази ефективності психосоціальних втручань обмежені, при цьому більшість втручань зосереджені на наданні інформації й емоційній підтримці. В обсерваційних дослідженнях послідовно виявляють негативний вплив на сексуальну функцію, включаючи сухість піхви та втрату сексуального задоволення після RRBSO. Більше того, результати досліджень свідчать, що сексуальна дисфункція є тривалою і що зниження функції не залежить від менопаузального статусу до RRBSO. Вплив СРГЗЯ на зовнішній вигляд тіла є більш складним, він включає дистрес із приводу втрати чутливості та дискомфорт з реконструйованими грудьми, а також зниження сприйманої привабливості та жіночності. 

Рекомендації 

• Необхідність подальшої інформаційної та емоційної підтримки повинна бути оцінена до отримання результату генетичного тестування, пацієнтам слід запропонувати направлення на психологічне консультування та/або подальшу підтримку (B). 
• Потрібно оцінити проблеми сексуального здоров’я, окремим особам слід запропонувати підтримку та ресурси (за необхідності) для вирішення проблеми сексуальної дисфункції. Пацієнтів слід запитувати про проблеми сексуального здоров’я незалежно від віку, статусу партнера або сексуальної орієнтації (A).

Персоналізована медицина та перспективи 

Використання генетичного тестування для виявлення ГМ призвело до більш ефективного скринінгу, зниження ризику та покращення результатів лікування осіб, які мають спадкову схильність до раку. Незважаючи на це, існує потреба в індивідуалізованому оцінюванні ризиків для інформування про терміни та тип стратегій зниження ризику, таких як РДМ та RRBSO. У носіїв ГМ генів BRCA1/2, наприклад, генотип BRCA, сімейна історія та генетичні модифікатори впливають на індивідуальний ризик. Стратегія раннього виявлення з використанням рідинної біопсії, спрямованої на мутаційні, епігенетичні або транскриптомічні особливості походження пухлин, є ще одним новим напрямом стосовно осіб з генетичною схильністю. Методи, що дозволять рано виявити такі види раку, як рак яєчника і підшлункової залози, можуть докорінно змінити підхід до ведення пацієнтів. Наприклад, якщо РЯ може бути діагностований на I стадії, то можуть бути переглянуті рутинне використання та/або терміни RRBSO. Уникнення менопаузи, викликаної хірургічним втручанням, у жінок віком 30 років може мати великий вплив на якість життя та віддалені наслідки для здоров’я кісток і серця. 

Рекомендація 

• Використання інтервальної сальпінгектомії, нових стратегій зниження ризику та рідинної біопсії для раннього виявлення слід продовжувати та оцінювати в контексті клінічних досліджень (A). 

За матеріалами Sessa C. at al. Risk reduction and screening of cancer in hereditary breast-ovarian cancer syndromes: ESMO Clinical Practice Guideline. DOI:https://doi.org/10.1016/j.annonc.2022.10.004.

Підготувала Валентина Момот

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (84) 2023 р.