Нові стандарти лікування гострої лімфобластної лейкемії у дітей: зміни клінічної практики для досягнення повної ремісії

Стаття у форматі PDF

Гостра лімфобластна лейкемія (ГЛЛ) залишається найпоширенішим онкогематологічним захворюванням дитячого віку, незважаючи на досягнуті успіхи в лікуванні та покращені показники виживаності пацієнтів. Тому сьогодні пріоритетним завданням онкогематології є впровадження у клінічну практику сучасних протоколів терапії ГЛЛ у дітей на основі новітніх даних і рекомендацій провідних міжнародних фахових спільнот. 

Про те, як саме змінить результати лікування ГЛЛ дотримання нових стандартів лікування та протоколів, розповів дитячий лікар-гематолог, завідувач відділення дитячої онкології, гематології та імунології Першого медичного об’єднання Львова Михайло Васильович Адиров. 

– Незважаючи на досягнуті успіхи в терапії та 5-річну виживаність на рівні 80-90%, проблема оптимізації лікування ГЛЛ не втрачає своєї актуальності. Одним з основоположних у лікуванні дітей з ГЛЛ став протокол Асоціації дитячої гематології та онкології (AIEOP) та групи Берлін-Франкфурт-Мюнхен (BFM) 2000 року. Саме ця версія лягла в основу всіх подальших оновлень протоколу AIEOP-BFM на підставі 10-річних даних і спостережень за пацієнтами. Що стосується сучасних підходів до лікування ГЛЛ в Україні, то в листопаді 2023 року затверджений національний стандарт/протокол медичної допомоги дітям з ГЛЛ з урахуванням новітніх рекомендацій AIEOP-BFM та інших провідних фахових спільнот.

Остання версія протоколу AIEOP-BFM датується 2017 роком та включає частину даних і результатів із попередніх версій. Перше, що ми імплементували з цього протоколу в національний стандарт з лікування ГЛЛ, – чотири варіанти індукційного лікування: протоколи ІА, ІА-СМР, ІА’ та ІА-DEXA, які враховують імунофенотипові особливості захворювання, швидкість кліренсу бластних клітин, дають змогу зменшити кількість інфекційних ускладнень, що є першим прецедентом індивідуалізованої, але стандартизованої терапії ГЛЛ у дітей в нашій країні.

Протокол ІА – стандартний протокол індукційної терапії при ГЛЛ, що включає застосування вінкристину, доксорубіцину, пегільованої аспарагінази (пегаспаргази, Онкаспар^®*) і преднізолону. Модифікованою версією стандартного протоколу ІА є ІА-СРМ, яка передбачає додавання циклофосфаміду на 10-й день. ІА-СРМ застосовується для пацієнтів з Т-клітинною ГЛЛ при відсутності хорошої відповіді на введення преднізолону. 

Альтернативним варіантом індукційної терапії з використанням дексаметазону замість преднізолону є протокол DEXA, який призначається пацієнтам з Т-клітинною ГЛЛ за умови хорошої відповіді на преднізолонову профазу. Доведено покращення виживаності без прогресування (ВБП) у цій групі.

! Таким чином, нові національні стандарти та протоколи дають змогу оптимізувати підходи до терапії пацієнтів з ГЛЛ. 

Одним з важливих питань, яке потрібно брати до уваги в контексті лікування дітей з ГЛЛ, є застосування препаратів аспарагінази. Результати попередніх досліджень продемонстрували, що будь-яке порушення на етапі лікування, пов’язане з дефіцитом аспарагінази, тобто або невведення доз внаслідок токсичності, або редукція доз, або алергічна реакція, або наявність «тихої» інактивації (silent inactivation) аспаргази, значно впливають на ВБП. 

! Саме тому всі дослідницькі групи у світі перейшли на використання пегаспаргази як препарату першої лінії у фазах індукційного лікування і післяіндукційного лікування, оскільки саме тривалість і стабільність деплеції аспарагіну визначає фактично ефективність застосування препаратів аспарагінази, а з препаратами короткої дії цього іноді складно досягнути.

Дослідницька група ALL NOPHO в 2008 р. присвятила основну увагу вивченню впливу пегаспаргази на виживаність пацієнтів. У цьому дослідженні виконано широку молекулярну генетичну стратифікацію, яку також було включено в національний протокол. Результати дослідження ALL NOPHO продемонстрували, що основою ефективності препаратів аспарагінази є тривалий ефект деплеції аспарагіну. 

Дослідники також звернули увагу на токсичність аспарагінази. Відповідно до отриманих даних, токсичність статистично неістотно відрізнялася від такої інших препаратів. Проте у пацієнтів ≥10 років був наявний вищий ризик розвитку тромботичних ускладнень, що визначає необхідність профілактичних заходів у цій віковій групі. 

Пегільована аспарагіназа в пріоритеті всіх дослідницьких груп, оскільки вирізняється тривалою дією. Відповідно до сучасних даних, при застосуванні пегаспаргази її активність зберігається до 18-го дня,  тобто на 14-й день терапії буде отримана деплеція аспарагіну. Ще одним важливим компонентом, за даними Австралійського звіту про лікарський засіб (Australian Public Assessment Report for pegaspargase), є пегіляція, яка фактично знижує імуногенність молекули і дає змогу запобігти «тихій» інактивації. 

! Відповідно до національного стандарту/протоколу, препаратом першого вибору для індукційної терапії ГЛЛ у дітей є пегільована аспарагіназа (пегаспаргаза, Онкаспар^®). Цей препарат найчастіше використовується як в індукційній, так і постіндукційній фазах лікування у пацієнтів із вперше діагностованим ГЛЛ, які проходять лікування у США і Західній Європі. 

Це пов’язано з тривалішим періодом напіввиведення та вищою ефективністю порівняно з нативними формами аспарагінази. Лише у разі виникнення тяжкої доведеної алергічної реакції, яка вимагає складного лікування для порятунку пацієнта, потрібно переходити на аспарагіназу ервінія кризантемі (рис.). При розвитку очікуваних проявів токсичності, які вказують на активність препарату (коагулопатія, гепатотоксичність, гіпертригліцеридемія, тромботичні ускладнення), пегаспаргазу не відміняють, але посилюють супутню терапію. Виняток – розвиток гострого панкреатиту, який є показанням до припинення терапії будь-якою формою аспарагінази. Описано успішне застосування протоколів прискореної десенсибілізації до пегаспаргази на основі використання високих розведень препарату. 

Рис. Алгоритм корекції лікування ГЛЛ при використанні пегаспаргази (Онкаспар^®)

Сучасні підходи до керування профілем токсичності при терапії пегаспаргазою розкрив дитячий лікар-гематолог Національної дитячої спеціалізованої лікарні «ОХМАТДИТ» (м. Київ) Олександр Андрійович Істомін.

– Відповідно до сучасних даних, у тому числі даних Групи дитячої онкології (Children’s Oncology Group), впровадження пегільованої форми аспарагінази в лікування ГЛЛ значно збільшило виживаність пацієнтів. Пегаспаргаза – фермент, який використовується для лікування ГЛЛ і лімфом. Пегаспаргазу призначають у дозі 2500 ОД/м² площі поверхні тіла. Механізм дії цього ензиму пов’язаний з його здатністю повністю виснажити аспарагін протягом 24 тижнів. Як наслідок – лейкемічні клітини, які втрачають аспарагін, втрачають і можливість синтезувати білок та зазнають апоптозу. Фармакокінетичні та фармакодинамічні дані свідчать, що аспарагіназа посилює хіміотерапевтичні ефекти інших агентів. 

Сьогодні на фармацевтичному ринку України й світу доступні декілька форм аспарагінази, зокрема пегаспаргаза, кризантаза та аспарагіназа ервінія кризантемі рекомбінантна. Кожна з форм аспарагінази має певні характеристики, зокрема, доступність і період напіввиведення.

! Так, найдовшим періодом напіввиведення характеризується пегаспаргаза (Онкаспар^®) – від 5,5 до 8,0 дня. Пегаспаргаза визначена як препарат пролонгованої дії, отже, вплив цього лікарського засобу буде набагато довшим, а потреба у введенні – меншою.

 Наприклад, у США на даний момент перестали використовувати L-аспарагіназу через те, що пегаспаргаза є першою лінією терапії, має меншу токсичність та довшу тривалість дії. 

Менеджмент токсичних ускладнень є ключовим фактором в отриманні пацієнтом з ГЛЛ необхідного обсягу лікування. 

Відповідно до сучасних рекомендацій, сьогодні пегаспаргаза визначається як перша лінія терапії ГЛЛ. Аспарагіназа каталізує розпад L-аспарагіну до L-аспарагінової кислоти й аміаку в лейкемічних клітинах, що призводить до апоптозу клітин, які залежать від аспарагінового циклу. Пегільована форма аспарагінази (Онкаспар^®) має пролонговану дію, забезпечує кращу активність аспарагінази в крові, зменшує імуногенність порівняно з іншими формами аспарагінази. Токсичність, спричинена аспарагіназою, виникає через різні механізми. Сучасні дані демонструють, що ефективність та, відповідно, токсичність аспарагінази прямо асоціюються з активністю ензиму в сироватці крові: чим вища активність, тим вищий ефект і більші токсичні прояви. 

! Пегаспаргаза має низку переваг порівняно з нативними формами, в тому числі триваліший період напіввиведення, що забезпечує стійкішу деплецію аспарагіну, вищу ефективність, підтверджену в клінічних дослідженнях, порівняно з іншими формами аспарагінази, значно меншу імуногенність і ризик «тихої» інактивації, а також менш виражений профіль токсичності. 

Нещодавно презентовані результати дослідження S. Gupta та співавт. (2020), у якому оцінювали токсичні ускладнення при терапії пегаспаргазою. Відповідно до отриманих даних, припинення прийому доз аспарагінази пов’язане з нижчою ВБП. 

Аспарагіназа є чужорідним білком, тому ризик розвитку реакцій гіперчутливості, починаючи від легких реакцій, пов’язаних з інфузією, до летальної анафілаксії, є досить високим. Частота гіперчутливості до аспарагінази у дорослих, зазначена в літературі, становить від 10 до 15%. Ризик розвитку гіперчутливості залежить від кратності попередніх введень препарату, форми аспарагінази,індивідуальних імунологічних особливостей та факторів ризику у пацієнта. 

Порівняно з L-аспарагіназою пегаспаргаза має доведено менший профіль гіперчутливості, асоціюється з нижчою частотою розвитку антиаспарагіназних антитіл. У 2002 році Avramis та співавт. опублікували результати рандомізованого дослідження, в якому високий титр антиаспарагіназних антитіл спостерігався у 26% пацієнтів дитячого віку, котрі отримували L-аспарагіназу, порівняно лише з 2% у групі пегаспаргази. Слід зазначити, що імунна система також може виробляти антитіла, які специфічно розпізнають і зв’язуються з поліетиленгліколем. Ці антитіла корелюють із втратою терапевтичної ефективності та збільшенням побічних ефектів, здебільшого інфузійних реакцій.

Слід зазначити і ті підходи, що спрямовані на запобігання виникненню реакцій гіперчутливості. Як вказано в офіційній інструкції до препарату, пегаспаргазу (Онкаспар^®) можна застосовувати шляхом внутрішньом’язової (в/м) ін’єкції або внутрішньовенної (в/в) інфузії, орієнтуючись безпосередньо на цільовий об’єм введеного препарату. 

Вплив пегаспаргази на частоту виникнення реакцій гіперчутливості при в/в та в/м використанні тривалий час був предметом клінічних суперечок. У дослідженні за участю 318 дітей, які отримували пегаспаргазу, виявлено на 9% більше випадків гіперчутливості при в/в введенні препарату порівняно з в/м. Інститут Dana Farber зафіксував 11% випадків гіперчутливості при в/в застосуванні пегаспаргази порівняно з 9% при в/м. Втім, Burke та співавт. виявили, що частота реакцій гіперчутливості ≥3 ступеня становила 5,4% при в/м ін’єкціях порівняно з 3,2% при в/в введенні у шести дослідженнях групи COG (2003-2015). 

Пегаспаргазу зазвичай застосовують в/в у 100 мл розчину натрію хлориду (0,9%) або 5% розчину глюкози шляхом 60-120-хвилинної інфузії. При в/м введенні об’єм препарату не має перевищувати 2 мл у дітей та 3 мл у підлітків і дорослих. Розведений розчин можна вливати разом із уже розпочатою інфузією розчину натрію хлориду 9 мг/мл або 5% глюкози. Слід уникати одночасного введення будь-яких інших лікарських засобів під час застосування препарату Онкаспар^®. 

Отже, реакції 3-4 ступеня розвиваються рідше при в/в введенні, тоді як реакції нижчого ступеня спостерігаються частіше. Також варто розуміти, що не в кожному окремому випадку можна чітко відрізнити реакцію гіперчутливості від інфузійної реакції.

У настановах Університетської клініки Балтимора Bade та співавт. звертають увагу на переваги в/в введення пегаспаргази із премедикацією парацетамолом, гідрокортизоном і дифенгідраміном для запобігання реакціям гіперчутливості. Цей самий підхід застосовується і в багатьох інших спеціалізованих установах, в тому числі в Україні. Премедикація перед введенням пегаспаргази має доведений успіх у зниженні частоти реакцій гіперчутливості пацієнтів всіх вікових груп. Це яскраво продемонстровано у дослідженні Університету Мічигану, де частота переходу з використання пегаспаргази на аспарагіназу ервінія кризантемі через гіперчутливість до впровадження протоколу премедикації становила 24%, знизившись до 6% протягом 12 місяців після його впровадження. Схожі результати у лікарні Джона Гопкінса – із 17 до 8% після імплементації протоколу премедикації. 

Хоча об’єм та структура премедикації не є загальноприйнятим стандартом, у професійній спільноті існує занепокоєння, що її застосування маскує симптоми, пов’язані з наявністю антитіл. Так звана тиха інактивація по суті є імунологічною реакцією із мінімальними клінічними проявами або без них. Не доведено зв’язок між премедикацією та «тихою» інактивацією. Виникнення останньої безперечно потребує переходу на лікування альтернативними формами препарату. Обґрунтованим підходом у таких випадках є вимірювання рівня активності аспарагінази (РАА). Вимірювання РАА прямо корелює з показниками виявленої «тихої» інактивації та загальними результатами виживаності. 

Варто зазначити, що вимірювання РАА, на жаль, в Україні не проводиться. Втім, навіть за таких умов застосування премедикації є клінічно виправданим, особливо в нашій країні, де доступ до таких форм, як аспарагіназа ервінія кризантемі, вкрай обмежений. Через ресурсну обмеженість далеко не всі спеціалізовані стаціонари в Україні здатні забезпечити швидкий доступ до методів інтенсивної терапії у разі виникнення реакцій гіперчутливості тяжкого ступеня. 

Нижче наведено перелік базових рекомендацій, які, на нашу думку, мають бути дотримані при терапії пегаспарагазою на підставі власного досвіду та міжнародних даних**. 

1. Введення пегаспаргази має проводитись удень, щоб забезпечити належний нагляд персоналу у разі розвитку небажаних реакцій. 
2. Варто підготувати та розмістити у визначеному місці так званий реанімаційний лист. У цьому документі формату А4 має відображатися перелік значущих симптомів, референтні значення життєвих параметрів за віком, алгоритм дій для медичних сестер щодо моніторингу та оцінки життєвих параметрів. В окремій частині листа має бути наведено перелік препаратів або методів, завчасно розрахованих доз на введення по пацієнту.
3. У палаті пацієнта завчасно має бути підготовлена так звана реанімаційна укладка: апарат Боброва, киснева маска, інгаляційні адреноміметики. Для в/в застосування: дифенгідрамін, клемастин/фамотидин, гідрокортизон, адреналін. Медичні сестри, лікарі мають бути повідомлений про місцезнаходження укладки. Зазвичай це легкодоступні, захищені від доступу дітей місця біля ліжка пацієнта. 
4. Якщо пацієнт має ускладнений алергологічний анамнез, перед введенням пегаспаргази рекомендовано узгодити план дій та обговорити можливі сценарії разом із командою лікарів-реаніматологів.
5. Слід віддати перевагу в/в введенню пегаспаргази за допомогою інфузомата. У разі реакції гіперчутливості все ще зберігається можливість зупинити інфузію, не допускаючи введення повної дози препарату.
6. За 30-60 хв до початку інфузії ввести пацієнту премедикацію в об’ємі, зазначеному в таблиці.
7. Подальший менеджмент реакції має здійснюватись за шкалою CTCAE із урахуванням всіх клінічних даних і попередньо визначених дозувань препаратів. 
8. Альтернативний підхід до зменшення ризику інфузійних реакцій, пов’язаних із застосуванням пегаспаргази, передбачає збільшення тривалості в/в інфузії. Зокрема, 10% пегаспаргази вводять протягом першої години, а решта 90% – протягом другої. Цей метод виявився ефективним у зменшенні реакцій, пов’язаних із гіперамоніємією, яка може викликати нудоту, блювання та висип.

Пацієнтам, у яких спостерігається реакція гіперчутливості ≥3 ступеня, включаючи анафілаксію, варто уникати повторного введення пегаспаргази. Натомість рекомендується перейти на застосування аспарагінази ервінія кризантемі, оскільки вона не спричиняє відомої перехресної реакції з продуктами, отриманими з E. coli, і має відповідні дозволи Управління з контролю якості харчових продуктів і лікарських препаратів США та Європейського агентства з лікарських засобів.

! Незважаючи на прогрес у терапії пегаспаргазою, керування профілем токсичності цього препарату є професійним викликом. Вирішення цього клінічного питаня потребує не лише досвіду, а й подальших багатоцентрових проспективних клінічних досліджень. 

У наукової спільноти досі відсутні стандартизовані підходи до менеджменту гіпербілірубінемії 2-3 ступеня. Роль L-карнітину як перспективного агента не підкріплена достатньою кількістю результатів рандомізованих досліджень.

Аспарагіназасоційований панкреатит – загрозливе для життя ускладнення, яке в розвинених стадіях потребує повного припинення терапії будь-якою формою аспарагінази. Як і патофізіологічні механізми, так і проспективні методи керування токсичністю, на жаль, на сьогодні відсутні. В окремих наукових роботах і описах клінічних випадків йдеться про застосування октреотиду для профілактики та/або лікування ускладнень з боку підшлункової залози. 

Детальний опис методик виявлення та терапії асоційованих із застосуванням пегаспаргази ускладнень – окремий пласт клінічної інформації, що потребує окремого висвітлення.*** Наприкінці хочеться відзначити важливість не лише ризикадаптованих стратегій, а й мультидисциплінарного підходу.

Незважаючи на позитивну динаміку, проблема ГЛЛ у дитячому віці залишається досить актуальною. Ключовими шляхами покращення ефективності лікування є ведення пацієнтів з використанням зважених та обґрунтованих сучасних протоколів лікування і ретельний моніторинг фармакодинаміки для підбору адекватних доз лікарських засобів; пошук нових молекулярно-генетичних маркерів прогнозу; ширший доступ до інноваційних видів терапії (імунотерапії, таргетних препаратів) при рефрактерних формах; удосконалення супровідної терапії, що дозволяє уникнути летальних ускладнень під час індукції. Важливо також віддавати перевагу пегільованим формам аспарагінази, що доведено мають вищу ефективність, меншу імуногенність і довший період дії. Таким чином, перехід до персоналізованих схем терапії має стати пріоритетом оптимізації лікування ГЛЛ у дітей.

* В Україні пегільована аспарагіназа зареєстрована за торговою назвою Онкаспар^®. Показання, протипоказання, спосіб застосування та дози, особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу Онкаспар^®. Р/п № UA/18776/01/01, наказ МОЗ України № 1768 від 20.08.2021, зміни внесено наказом МОЗ України № 2258 від 15.12.2022.

**Перелік містить дані клінічних спостережень і наданий авторами на основі інформації з їхньої клінічної практики.

***Зареєстрований профіль безпеки та особливі групи пацієнтів, особливості застосування, побічні реакції тощо – повну інформацію дивіться в Інструкції для медичного застосування лікарського засобу Онкаспар^®. Р/п № UA/18776/01/01, наказ МОЗ України № 1768 від 20.08.2021, зміни внесено наказом МОЗ України № 2258 від 15.12.2022.

Список літератури знаходиться в редакції.

Підготувала Анна Сочнєва

Тематичний номер «Онкологія. Гематологія. Хіміотерапія» № 5 (84) 2023 р.