Новини конгресу ESMO 2017

Геномный ландшафт пациенток с рецидивом заболевания при трижды негативном раке молочной железы

В этом году на конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ESMO 2017, г. Мадрид, Испания) были представлены результаты исследований, расширяющих представления о генетических особенностях рака молочной железы (РМЖ).

Так секвенирование нового поколения (СНП) позволило обнаружить потенциальные геномные маркеры у пациенток с рецидивом местнораспространенного трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ). У пациенток с ТНРМЖ, прогрессирующим после неоадъювантной таргетной терапии анти-EGFR агентом в комбинации с химиотерапией, выявлены характерные геномные альтерации, а не комплексный геномный паттерн.

N. Radosevic-Robin (Национальный институт здравоохранения и медицинских исследований Франции, INSERM) в сотрудничестве с коллегами из онкологического центра Memorial Sloan Kettering (г. Нью-Йорк, США) изучали возможные геномные детерминанты рецидива заболевания в двух исследованиях (NCT00933517 и NCT00600249), посвященных неоадъювантной терапии.

Путем СНП при помощи платформы MSK-IMPACT, нацеленной на экзом, который содержит 410 ассоциированных с раком генов, были проанализированы образцы опухолевой ткани перед лечением, а также образцы остаточной опухоли. Анализ включал данные 15 пациенток с патологическим полным ответом (пПО) и 33 пациенток без такового.

В когорте пациенток без пПО у 9 из 33 отмечен рецидив заболевания в течение 2 лет после операции. У 5 из них были ранние фатальные метастатические рецидивы (1-<2 лет после операции. У 23 больных с остаточной опухолью рецидив не возникал в течение 5 лет после операции. У 1 из 15 пациенток с пПО выявлен одиночный метастаз в мозге (поздний нефатальный рецидив).

Связь между рецидивом и результатами СНП анализировалась в каждом конкретном случае, что определило специфические для каждого пациента геномные изменения без очевидного геномного паттерна, предсказывающего рецидив. Интересно, что амплификация SOX9 была обнаружена исключительно в опухолях 3 из 5 пациенток с ранним фатальным метастатическим рецидивом – и нигде более.

Остаточная опухоль после неоадъювантной терапии у каждой пациентки, перенесшей ранний фатальный метастатический рецидив, имела индивидуальный набор геномных аномалий. Например, у 1-й пациентки не было мутаций, но обнаружилась амплификация SOX9, AKT1 и TGFBR2 наряду с потерей TERT. У 2-й пациентки были обнаружены амплификация SOX9, RAD21 и NOTCH2, а также мутации в PTEN, PIK3CA, ERBB3 и ARID1B. У 3-й – амплификация SOX9 и MYC, утрата PTEN и мутация KDM6A. У 4-й пациентки выявлена мутация RAF1, FGFR2, MLL2 и GLI1 с многочисленными изменениями числа копий других генов. У 5-й были мутации SETD2, HIST2H3D, HIST2H3C, MCL1 и EZH2, а также потеря MAP3K1.

У достигшей пПО пациентки с выявленным впоследствии одиночным метастазом в головном мозге мутации BRCA1, MLL2, CDK12 и PPM1D были обнаружены до начала терапии. У пациенток, не достигших пПО, выявлены разного рода геномные аберрации, например различные активирующие мутации PIK3CA в одной остаточной опухоли, а также мутации HRAS G12S или амплификации PARP1 после лечения.

Амплификация SOX9 рассматривается как потенциальный механизм резистентности к терапии и метастатической прогрессии ТНРМЖ. Несмотря на небольшое количество данных, исследование подтвердило важную межопухолевую гетерогенность ТНРМЖ и необходимость интерпретировать результаты СНП с учетом полученной в ходе гистологического исследования информации и таких особенностей опухоли, как экспрессия генов и белка, иммунные инфильтраты.

Несмотря на наличие существенных доклинических данных, необходимы дальнейшие исследования, посвященные механистической роли SOX9 у пациенток с РМЖ. Должна быть установлена прогностическая ценность амплификации SOX9 при ТНРМЖ за пределами опухолевой нагрузки, пролиферации и иммунной инфильтрации. С точки зрения прогнозированния, на один лишь SOX9 может быть трудно ориентироваться. Поэтому следует изучать различные компоненты сигнального пути SOX9.

Взаимосвязь между типом опухоли и выживаемостью при раннем раке молочной железы

Французскими учеными проводится масштабное исследование SToRM (NCT01460186), ассоциированное с изучением всего генома у 1250 женщин с метастатическим раком молочной железы (мРМЖ), прогрессировавшим в период с марта 2012 по май 2014 г. Исследователи использовали набор микросхем Illumina HumanCore Exome, который состоит из >250 000 вариантов и разработан для выявления распространенных генетических вариаций во всем геноме, а также >200 000 вариантов в кодирующих регионах.

Предполагалось, что SToRM дополнит данные когорты SIGNAL/PHARE >10 000 пациенток с ранним РМЖ, у которых проводился сбор информации об их лечении и выживании, чтобы получить информацию о вкладе генетического фона в клинически значимый фенотип при мРМЖ.

В когорте SToRM средний период между первичным выявлением раннего РМЖ и развитием метастазов составил 58,5 (±73,5) мес. В общей сложности у 747 пациенток диагностирован люминальный тип рака, у 249 – HER2- положительный, а у 194 – ТНРМЖ.

По состоянию на апрель 2017 г. в когорте SToRM зарегистрировано 875 случаев смерти. На июль 2017 г. медиана наблюдения в когорте SIGNAL составляла 3,8 года, а в когорте PHARE – 7 лет. В объединенной когорте SIGNAL/ PHARE к этому времени прогрессирование заболевания наблюдалось у 1497 пациенток и 154 умерли.

Исследователи обнаружили, что вероятность выживания сильно связана с типом опухоли (p=2,27×10-38), причем пациентки с ТНРМЖ демонстрируют самую короткую медиану выживаемости после выявления метастазов – менее 24 мес, тогда как медиана выживаемости при люминальном и HER2-положительном РМЖ составляет 36 мес.

До сих пор ни один генетический вариант не продемонстрировал связь с выживаемостью. Однако пограничные ассоциации возникли между несколькими вариантами и выживаемостью пациенток с ТНРМЖ и HER2-положительным РМЖ.

По мнению авторов, знание того, как генетические варианты влияют на исход РМЖ, может привести к лучшему пониманию РМЖ в целом. Клинические когорты SIGNAL/ PHARE и SToRM используются для определения генетических данных и их связи с ответом на лечение и выживаемостью пациенток с РМЖ.

Авторы также пришли к выводу, что генетические варианты, связанные с ответом на лечение, могут быть полезны в качестве переменных стратификации в будущих клинических испытаниях.

При обсуждении результатов этого исследования на конгрессе Европейского общества медицинских онкологов (ЕSMO 2017, г. Мадрид, Испания) также отметил, что это, вероятно, первое исследование, связывающее однонуклеотидный полиморфизм с риском развития М1 РМЖ. Многообещающей является идентификация областей ДНК в качестве прогностических биомаркеров. Существует необходимость в дальнейших исследованиях, посвященных объединению однонуклеотидного полиморфизма с конкретными участками, отвечающими за развитие рецидива, ответ на лечение и выживаемость.

www.esmo.org

Перевела с англ. Екатерина Марушко

Спеціальний випуск тематичного номеру газети «Здоров’я України» «Онкологія, гематологія, хіміотерапія» 2017 р.