Результати 7-річного спостереження дослідження KEYNOTE-006: пембролізумаб проти іпілімумабу у хворих на поширену меланому

Стаття у форматі PDF

Пембролізумаб є стандартною опцією 1-ї лінії терапії у пацієнтів із поширеною меланомою. Особливий інтерес становлять віддалені результати лікування таких хворих (R. Pokorny et al., 2021). Попередні результати 5-річного спостереження дослідження III фази KEYNOTE-006 (NCT01866319) показали, що пембролізумаб продовжує справляти позитивний вплив на виживаність без прогресування (ВБП) і загальну виживаність (ЗВ) порівняно з іпілімумабом у хворих на нерезектабельну меланому III та IV стадії: 5-річна ЗВ становила 43% у групі пембролізумабу та 33% – у групі іпілімумабу (C. Robert et al., 2020). Усі пацієнти, які мали повну відповідь на лікування пембролізумабом, через 5 років спостереження залишалися живими. 

У цьому огляді представлені результати 7-річного спостереження за виживаністю учасників дослідження KEYNOTE-006, у тому числі пацієнтів, які погодилися перейти до розширеного дослідження KEYNOTE-587 (NCT03486873).

Дизайн і методи

KEYNOTE-006 – відкрите рандомізоване дослідження III фази, у якому порівнювали ефективність і безпеку пембролізумабу й іпілімумабу у хворих на поширену меланому (рис. 1). Учасники дослідження KEYNOTE-006 після його закриття мали змогу перейти у дослідження KEYNOTE-587 для тривалого спостереження за виживаністю, прогресуванням хвороби та для початку нової протипухлинної терапії.

 Рис. 1. Дизайн дослідження KEYNOTE-006

KEYNOTE-587 – відкрите розширене дослідження для учасників, які отримують лікування пембролізумабом або за схемами на основі пембролізумабу у рамках досліджень, спонсорованих компанією Merck Sharp & Dohme Corp., включаючи KEYNOTE-006:

• учасники, які отримували другий курс лікування пембролізумабом у дослідженні KEYNOTE-006 (пацієнти зі стабілізацією хвороби – СХ – або кращою відповіддю на перший курс лікування з подальшим прогресуванням хвороби – ПХ) та учасники фази спостереження за виживаністю, які були кандидатами на другий курс лікування пембролізумабом, мали можливість перейти у дослідження KEYNOTE-587 (рис. 2);

Рис. 2. Перехід учасників із дослідження KEYNOTE-006 у KEYNOTE-587

• учасники групи пембролізумабу або іпілімумабу, які перебували у фазі спостереження дослідження KEYNOTE-006, перейшли у фазу спостереження за виживаністю дослідження KEYNOTE-587. 

Пацієнтам, які отримували пембролізумаб, проводилося рентгенологічне дослідження відповідно до протоколу KEYNOTE-587. Пацієнтам, які не отримували лікування, рентгенологічне дослідження виконували відповідно до локальних протоколів. 

Статистичний аналіз

Ефективність лікування оцінювали в ІТТ-популяції (учасники, які заявили про намір лікуватися), охоплюючи усіх рандомізованих пацієнтів.

Первинною кінцевою точкою дослідження KEYNOTE-587 була ЗВ. ВБП та ЗВ оцінювали за методом Каплана – Меєра: 

• для модифікованої ВБП дані пацієнтів без ПХ цензуровані за датою, коли було востаннє відомо, що вони живі;
• дані учасників, не зареєстрованих для дослідження KEYNOTE-587, цензуровані щодо ЗВ і ВБП за датою, коли було востаннє відомо, що вони живі.

Відношення ризиків (ВР) і пов’язаний з ним 95% довірчий інтервал (ДІ) були оцінені за допомогою стратифікованої моделі відношення ризиків Кокса за методом Ефрона.

Результати

210 колишніх учасників KEYNOTE-006 зарахували до KEYNOTE-587; 158 були з групи пембролізумабу та 52 – з групи іпілімумабу (рис. 3). Усі 158 пацієнтів, які отримували пембролізумаб у рамках KEYNOTE-006, а потім були включені до KEYNOTE-587, завершили перший курс лікування пембролізумабом у KEYNOTE-006. 103 пацієнти закінчили ≥94 тижні лікування пембролізумабом. 16 пацієнтів отримували другий курс пембролізумабу в рамках KEYNOTE-587.

 Рис. 3. Учасники дослідження KEYNOTE-587

Рис. 4. Модифікована ВБП

Рис. 5. ЗВ для загальної популяції

Рис. 6. ЗВ залежно від глибини відповіді на терапію в об’єднаній популяції пацієнтів, що приймали пембролізумаб

Рис. 7. Модифікована ВБП у пацієнтів групи пембролізумабу, які пройшли ≥94 тижні лікування зі СХ або кращою відповіддю

Рис. 8. ЗВ у пацієнтів групи пембролізумабу, які пройшли ≥94 тижні лікування зі СХ або кращою відповіддю

Рис. 9. ВБП у пацієнтів, які отримували другий курс пембролізумабу

Висновки

Упродовж 7-річного спостереження було показано, що пембролізумаб істотно подовжує тривалість життя пацієнтів із поширеною меланомою порівняно з іпілімумабом: 7-річна ЗВ на тлі застосування пембролізумабу склала 37,8%, іпілімумабу – 25,3%. 

Застосування пембролізумабу продовжує бути корисним, незалежно від наявності mBRAF, попередньої терапії BRAFi, наявності маркерів поганого прогнозу (наприклад, високий рівень лактатдегідрогенази, великий розмір пухлини, метастази у головному мозку).

У пацієнтів, які закінчили ≥94 тижні терапії пембролізумабом зі СХ або кращою відповіддю, 5-річна ВБП і ЗВ становили 70,1 та 92,9% відповідно.

У деяких пацієнтів другий курс пембролізумабу забезпечував додаткову протипухлинну активність. 

Ці результати найбільш тривалого на сьогодні дослідження III фази щодо лікування пацієнтів з меланомою інгібіторами імунних контрольних точок показують, що пембролізумаб забезпечує тривалу ЗВ у пацієнтів із меланомою III та IV стадії. Наведені дані свідчать на користь застосування пембролізумабу у цієї категорії пацієнтів. 

Список літератури знаходиться в редакції.

Дані представлені на XVIII Міжнародному конгресі Товариства з вивчення меланоми 28-31 жовтня 2021 р.

C. Robert et al. 7-year Follow-up of KEYNOTE-006: Pembrolizumab Versus Ipilimumab in Advanced Melanoma.

Переклала з англ. Ілона Цюпа

UA-KEY-00266

Тематичний номер «Онкологія, Гематологія, Хіміотерапія» № 1 (74)-2 (75) 2022 р.