Останні клінічні рекомендації по веденню пацієнтів із функціональними кишечними розладами з діареєю

Функціональні шлунково-кишкові розлади (ФШКР), які тепер називають розладами кишково-мозкової взаємодії, – це хронічні стани, що характеризуються постійними та рецидивуючими шлунково-кишковими симптомами за відсутності будь-якої органічної патології з боку кишечнику. Виділяють два основних ФШКР із діареєю, – це синдром подразненого кишечнику з діареєю (СПК-Д) і функціональна діарея (ФД). Відповідно до Римських критеріїв IV, для встановлення діагнозу СПК абдомінальний біль повинен бути присутнім у середньому 1 день на тиждень протягом останніх 3-х місяців. Хоча біль у животі може бути присутнім і у пацієнтів із ФД, але у них він не є домінуючим симптомом. У недавньому багатонаціональному онлайн-опитуванні 54 127 осіб із 26 країн поширеність ФД у загальній популяції склала 4,7% (4,5-4,9%), тоді як поширеність СПК-Д склала 1,2% (1,1-1,3%). 

Враховуючи актуальність проблеми ФШКР, Об’єднане європейське гастроентерологічне товариство (UEG) і Європейське товариство нейрогастроентерології та моторики (ESNM) у цьому році видало спільні клінічні рекомендації по веденню хворих із ФШКР із діареєю, засновані на доказах, отриманих на основі систематичного і всебічного аналізу літератури. 

Представлені офіційні рекомендації були розроблені з використанням розробки та оцінки рекомендацій за методикою GRADE. Для кожного результату докази оцінювали як високі, помірні, низькі або дуже низькі. За методологією GRADE рекомендації позначали як сильні або слабкі. Над рекомендаціями працювали експерти з 10 європейських країн, що є визнаними фахівцями у галузі ФШКР. Усього розроблено 31 клінічну рекомендацію, з них 17 – щодо діагностики та 14 – щодо лікування ФШКР із діареєю.

Рекомендації з діагностики

Згідно з рекомендаціями з діагностики, UEG/ESNM визнають СПК-Д і ФД як 2 потенційно схожих захворювання, що можуть перехрещуватися. Для їх діагностики рекомендується застосовувати симптоматичний підхід, кращий за діагностичну стратегію виключення. UEG/ESNM визнають наявність зв’язку між СПК-Д і психосоціальними факторами (наприклад, соматизація, депресія тощо), але такий зв’язок для ФД поки що обмежений недостатніми науковими даними. За відсутності симптомів тривоги UEG/ESNM у пацієнтів із підозрою на СПК-Д або ФД рекомендують обмежене тестування, включаючи повний аналіз крові, C-реактивний протеїн, серологічні дослідження для виключення целіакії (антитіла до тканинної трансглутамінази, антиендомізіальні антитіла) та аналіз калу на фекальний кальпротектин для виключення запальних захворювань кишечнику. У той же час UEG/ESNM не рекомендують проводити регулярне тестування калу на кишкові патогени в усіх пацієнтів із СПК-Д або ФД. У пацієнтів старше 50 років із підозрою на СПК-Д або ФД, відповідно до програм скринінгу колоректального раку, а також у тих, хто має тривожні симптоми (ненавмисна втрата маси тіла, кров у калі, мелена, старший вік появи симптомів, сімейний анамнез запальних захворювань кишечнику (ЗЗК), сімейний анамнез колоректального раку, стійкі водянисті випорожнення), UEG/ESNM рекомендують проводити колоноскопію з біопсією з правого та лівого відділів товстої кишки для виключення мікроскопічного коліту або колоректального раку. Також у невеликій групі пацієнтів із підозрою на СПК-Д або ФД, які мають стійкий тяжкий або обтяжуючий перебіг або які мають симптоми, стійкі до стандартних медичних препаратів, рекомендується проведення відеокапсульної ендоскопії (ВКЕ). Окрім того, UEG/ESNM під час обстеження пацієнтів із підозрою на СПК-Д або ФД не рекомендують проводити дослідження транзиту, дихальні тести для виявлення порушення всмоктування вуглеводів, дослідження кишечної мікробіоти та діагностичне тестування на наявність синдрому надзвичайного бактеріального росту (СНБР), хоча таке тестування слід розглядати в окремих випадках, коли є сильна клінічна підозра на СНБР на підставі наявності факторів ризику (наприклад, порушення шлунково-кишкової моторики, шлунково-кишкові анатомічні аномалії, гіпохлоргідрія, різні імунодефіцитні стани, ознаки мальабсорбції). Тим не менше, для діагностики діареї, викликаної жовчними кислотами, UEG/ESNM рекомендують тестування за допомогою SeHCAT або іншого біомаркера, якщо вони доступні. Або, якщо їх немає, пробне лікування в усіх пацієнтів із незрозумілою хронічною діареєю. 

Рекомендації з лікування

Твердження 2.1. UEG/ESNM рекомендують використання спазмолітиків у пацієнтів із СРК-Д, хоча щодо ФД даних немає (низький рівень доказів, слабкі рекомендації).

Зазначається, що спазмолітичні засоби можуть покращувати біль у животі через зменшення скорочення гладкої мускулатури кишечнику. Ці сполуки, як правило, добре переносяться і пов’язані з невеликою кількістю побічних ефектів. Докази ефективності спазмолітиків засновані на Кокранівському огляді, який включав 22 рандомізованих контрольованих дослідження (РКД), що оцінювали 2983 пацієнтів із СПК (спазмолітики, n=1008; плацебо, n=1975). Було оцінено 12 різних спазмолітичних засобів; щодо діагностичних критеріїв та критеріїв включення, дозування і кінцевих точок між дослідженнями були значні відмінності. У порівнянні з плацебо значно більша частка пацієнтів, які приймали спазмолітики та мали адекватне глобальне полегшення симптомів СПК-Д (ВР 0,67; 95% ДІ 0,55-0,80) та поліпшення болю в животі (ВР 0,74; 95% ДІ 0,59-0,93). Загальна впевненість у доказах, однак, була низькою через серйозний ризик упередженості публікацій. У більшості доказових досліджень ефективними при СПК-Д були олія м’яти перцевої, отилонію бромід, тримебутин, альверин, дицикломін, гіосцину бромід.

Твердження 2.2. UEG/ESNM рекомендують використання лопераміду у пацієнтів із СПК-Д або ФД (низький рівень доказів, сильні рекомендації). 

Протидіарейні препарати полегшують симптоми діареї, зменшуючи частоту випорожнень, поліпшують консистенцію калу та зменшують його об’єм. Найкраще вивченими протидіарейними засобами сьогодні є лоперамід, дифеноксилат і діоктаедричний смектит. Лоперамід і дифеноксилат є похідними фенілпіперидину і діють як агоністи опіатних рецепторів шляхом зв’язування з μ-опіоїдними рецепторами в ентеральній нервовій системі та сенсорних аферентах, що призводить до зниження перистальтики і кишкового транзиту, а також пригнічення кишкової секреції. У декількох невеликих РКД пацієнти із СПК-Д, які отримували лоперамід, відчули покращення частоти та консистенції випорожнень порівняно із плацебо, але без покращення болю в животі (p<0,01). Проте зведений аналіз цих досліджень не показав ефективності у покращенні глобальних симптомів СРК-Д. Лоперамід слід застосовувати з певною обережністю, тому що цей препарат може спричиняти запор, біль у животі та подовження інтервалу QT, коли препарат використовується у високих дозах. Крім того, немає доказів того, що лоперамід ефективний для полегшення болю та здуття живота при СПК-Д. 

Твердження 2.3. UEG/ESNM рекомендують використання рифаксиміну-α у пацієнтів із СПК-Д (високий рівень доказів, сильні рекомендації), хоча докази ефективності рифаксиміну в лікуванні ФД обмежені. 

Рифаксимін є селективним кишечним антибіотиком, що не всмоктується. Вперше ліцензований в Італії в 1985 р. для лікування гострих бактеріальних захворювань із діареєю та портальної системної енцефалопатії. Згодом його було затверджено в 33 країнах під різними торговими назвами (в Україні зареєстрований як Альфа Нормікс у дозі 200 мг та Ксіфаксан у дозі 550 мг). У 2015 р. рифаксимін було схвалено FDA для лікування пацієнтів із СПК-Д. Обґрунтування застосування рифаксиміну у пацієнтів із СПК базується на гіпотезі, що багато пацієнтів із СПК-Д мають аномальні зміни кишечного мікробіому і низький ступінь запалення кишечнику. З цієї точки зору рифаксимін показаний, оскільки він виявляє: 1) антибіотичну дію через пригнічення cинтезу РНК бактерій шляхом необоротного зв’язування з α-субодиницею (RpoB) бактеріальної ДНК-залежної РНК-полімерази; 2) «еубіотичні» ефекти, що здійснюється через ріст бактерій, які співвідносяться з корисними властивостями; 3) протизапальну дію через кишково-специфічний вплив активації рецептора прегнану Х. Ефективність клінічного застосування цього препарату підтверджена кількома високоякісними клінічними випробуваннями. У двох ідентично розроблених плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3 ефективність рифаксиміну в дозі 550 мг тричі на добу протягом 2 тижнів була показана у вигляді значного полегшення глобальних симптомів СПК-Д, здуття живота, болю в животі та покращення рідких або водянистих випорожнень. Зведені результати обох досліджень показали, що 40,8% пацієнтів, які отримували лікування рифаксиміном, відзначили статистично значуще покращення болю в животі та консистенції випорожнень порівняно із 31,7% пацієнтів, що отримували плацебо (P<0,001). Наступне дослідження оцінювало ефективність повторного лікування рифаксиміном. Початкове відкрите дослідження показало, що рифаксимін, призначений 1074 пацієнтам, покращив симптоми у 44% з них. Через 18 тижнів у 64% тих, хто спочатку відповів на рифаксимін, стався рецидив і вони були рандомізовані у 2 групи, що отримували до двох курсів рифаксиміну (550 мг тричі на день) або плацебо, кожен протягом 2 тижнів. Кількість тих, хто відповів на комбіновані кінцеві точки, була значно більшою при прийомі рифаксиміну, ніж плацебо. Ефективність і безпека рифаксиміну для лікування СПК-Д була підтверджена шляхом аналізу об’єднаних даних із п’яти РКД у недавньому метааналізі, зі значним ефектом від рифаксиміну порівняно з плацебо. Кілька досліджень показали високий рівень профілю безпеки рифаксиміну через незначну системну абсорбцію, незначну модифікацію структури мікробіому, рідкісні хромосомні мутації бактерій, рідкісний розвиток C. difficile-асоційованого коліту, рідку стійкість до антибіотиків при періодичному застосуванні та швидке зникнення резистентних штамів бактерій протягом 12 тижнів після припинення прийому рифаксиміну. У підсумку чотирьох досліджень рифаксимін показав сприятливий профіль безпеки з числом, необхідним для заподіяння шкоди, рівним майже 9000.

Твердження 2.4. UEG/ESNM рекомендують використання пробіотиків у деяких пацієнтів із СПК-Д, що може покращити загальні симптоми та діарею, але щодо ФД доказів немає (низький рівень доказів; умовні рекомендації).

Попередній систематичний огляд із метааналізом щодо ефективності пробіотиків при СПК припустив, що пробіотики, якщо їх згрупувати разом, можуть покращувати загальні, а також деякі специфічні симптоми у пацієнтів із СПК. Оновлений міжнародний консенсус, заснований на фактичних даних, показав, що специфічні пробіотики допомагали зменшити загальні симптоми у 495 пацієнтів із СПК-Д, але не покращували діарею. Ряд ранніх РКД, проведених у понад 2000 хворих із ФШКР без запору, показали негативні або змішані результати без чіткого впливу пробіотиків або їх сумішей на симптоми СПК або діарею. З іншого боку, більшість нових опублікованих досліджень показали позитивні результати у вигляді досягнення кінцевих точок, зменшення болю в животі та вираженості діареї, покращення якості життя. Однак, на жаль, у різних дослідженнях оцінювали різні штами, рецептури або суміші пробіотиків, плани випробувань, критерії включення, супутню патологію (наприклад, тривогу та депресію), результати та кінцеві точки відрізнялися залежно від різних складових, і між ними спостерігалася суттєва неоднорідність. Нарешті, хоча пробіотики можуть полегшити діарею у хворих СПК-Д, вони не були спеціально перевірені у пацієнтів із ФД. 

Твердження 2.5. UEG/ESNM не рекомендують використання месалазину у пацієнтів із СПК-Д або ФД (помірний рівень доказів, сильні рекомендації). 

Обґрунтування використання месалазину у хворих на ФШКР із діареєю базується на даних, що деякі підгрупи пацієнтів із СПК мають підвищену кількість запальних клітин у слизовій оболонці дванадцятипалої, клубової та товстої кишки. Цей слабкий запальний процес у кілька разів менше того, що спостерігається при ЗЗК та, ймовірно, спричинений різними факторами, такими як генетична схильність, порушення слизової проникності, дисбіоз, стрес і атопія. Є кілька малих неконтрольованих досліджень месалазину у пацієнтів із СПК-Д, що в цілому дали суперечливі результати. Два великих багатоцентрових подвійних сліпих рандомізованих плацебо-контрольованих випробування оцінювали ефект месалазину протягом 12 тижнів у пацієнтів із СПК та СПК-Д. Як показали обидва дослідження, месалазин не був кращим за плацебо у полегшенні симптомів СПК, болю в животі або покращенні дефекації. Нещодавній метааналіз об’єднаних даних доступних РКД підтвердив, що месалазин не перевершував плацебо щодо полегшення болю в животі, здуття живота або частоти дефекації у пацієнтів із СПК, хоча аналіз показав високу неоднорідність серед досліджень.

Твердження 2.6. UEG/ESNM рекомендують використання секвестрантів жовчних кислот у пацієнтів із доведеною мальабсорбцією жовчних кислот. Якщо відповідне тестування недоступне, слід розглянути можливість емпіричного випробування секвестрантів жовчних кислот у пацієнтів із постійною хронічною діареєю нез’ясованого походження (помірний рівень доказів, умовні рекомендації). 

Секвестранти жовчних кислот включають холестирамін, колестипол і колесевелам. Вони зв’язують жовчні кислоти в кишечнику і спочатку були розроблені для збільшення виведення жовчних кислот і, таким чином, зниження рівню холестерину. Вперше було показано, що вони допомагають полегшити діарею в пацієнтів з мальабсорбцією жовчних кислот, що розвивалася після резекції клубової кишки. У кількох дослідженнях, проведених у 1980-х роках, пацієнти з ФД або СПК-Д та аномальним тестом SeHCAT демонстрували більшу ймовірність відповіді на холестирамін. У системному огляді приблизно 70% пацієнтів із найбільш важким захворюванням (SeHCAT <5%) мали більшу ймовірність відповіді (96%) на холестирамін, ніж ті, в кого було менш тяжке захворювання. Подібним чином при діареї після проведеної холецистектомії відзначали більший рівень відповіді (81%) у тих, хто також мав більш тяжкий перебіг. Єдине рандомізоване клінічне дослідження холестираміну показало значне зменшення частоти загальних та водянистих випорожнень. Колестипол і колесевелам є альтернативою холестираміну і більш прийнятні для тих, хто не переносить холестирамін. 

Твердження 2.7. UEG/ESNM рекомендують пацієнтам із СПК-Д дієту з низьким вмістом FODMAP, ефективну в короткостроковій перспективі, коли інші заходи не дали результату. 

Багато пацієнтів із СПК повідомляють, що споживання їжі викликає або посилює симптоми. FODMAP – це вуглеводи, що мають короткий ланцюжок, які не повністю всмоктуються в тонкій кишці. FODMAP (здатні до ферментації оліго-, ди- та моносахариди та поліоли) доходять до товстої кишки, де вони ферментуються, викликаючи утворення газів і, оскільки вони осмотично активні, можуть призвести до підвищення вмісту води в просвіті кишечнику. Вважається, що цей процес посилюється за наявності дисбіозу кишечнику. Це може викликати такі симптоми, як біль у животі, діарея, метеоризм і здуття живота. Три метааналізи продемонстрували, що дієта з низьким вмістом FODMAP протягом 4-х тижнів покращує глобальні симптоми у пацієнтів із СПК порівняно з іншими різними та гетерогенними дієтичними втручаннями. Ці покращення зафіксовані в основному у пацієнтів із СПК-Д, в яких спостерігалося не тільки покращення симптомів, але й якості життя. Але слід зазначити, що значні довгострокові обмеження FODMAP не рекомендуються через ризик неадекватності дієти, пов’язаної з виключенням багатьох поживних речовин харчування, труднощі з дотриманням режиму, витрати та соціальні труднощі. Окрім того, дослідження показали зменшення кількості біфідобактерій та інших корисних мікроорганізмів, а також дефіцит заліза та кальцію, що може мати негативні наслідки та вплинути на здоров’я пацієнтів. 

Твердження 2.8. UEG/ESNM не рекомендують безглютенову дієту для пацієнтів із СПК-Д, хоча немає доказів щодо ФД (низький рівень доказів, сильні рекомендації). 

Більшість пацієнтів із СПК вважають, що їхні симптоми пов’язані з їжею, і часто автоматично уникають глютену без відповідної медичної консультації. Глютен – це комплекс білків пшениці, головним чином гліадинів і глютенінів, які зазвичай використовуються як добавка в обробленні харчових продуктів для покращення текстури, смаку та утримання рідини. Ефект обмеження глютену при СПК-Д незрозумілий, хоча в деяких дослідженнях було показано перевагу такого дієтичного втручання. Нещодавній метааналіз ролі безглютенової дієти при СПК показав покращення симптомів та перевагу дієти без глютену над дієтою з глютеном. Однак, коли випробування були об’єднані, результати не було статистично значущими (ВР=0,42; 95% ДІ 0,11-1,55; I2=88%). Два додаткові дослідження показали, що будь-яка користь безглютенової дієти при СПК може бути пов’язана не з самим глютеном, а скоріше зі зниженням споживання FODMAP, пов’язаних із пшеницею, зокрема з фруктанами. 

Твердження 2.9. UEG/ESNM рекомендують інтуїтивно-спрямовану психотерапію як альтернативне лікування у пацієнтів із СПК-Д, хоча немає доказів для ФД (низький рівень доказів, сильні рекомендації).

Патофізіологія СПК є багатофакторною, а психологічні зміни поширеними і розглядаються як дуже важливі для формування симптомів при СПК. Зокрема, страх перед симптомами, катастрофічний біль, упередженість/гіпернастороженість, соматизація і чутливість до стресу відіграють важливу роль у цьому контексті. Крім того, численні психологічні зміни були кумулятивними та пов’язаними з повідомленням про більш серйозні симптоми у пацієнтів із СПК. Дійсно, попередні дослідження показали, що кишково-спрямована психологічна терапія, окремо або як доповнення до медичної терапії, включаючи когнітивно-поведінкову терапію (КПТ), релаксацію, кишково-спрямовану гіпнотерапію, зменшення стресу на основі уважності, управління стресом і психодинамічна терапія можуть бути ефективними при лікуванні таких ключових симптомів СПК, як біль у животі, розлади дефекації та зниження якості життя. Слід зазначити, що більшість цих досліджень включали пацієнтів із СРК-Д.

Твердження 2.10. UEG/ESNM не рекомендують використання трансплантації фекальної мікробіоти (ТФМ) у пацієнтів із СПК-Д або ФД (низький рівень доказів, сильні рекомендації). 

Відомо, що кишечний дисбіоз виконує надзвичайно важливу роль у патогенезі ФКР з діареєю. Тому різні агенти, здатні модулювати мікробіоту кишечнику, такі як пробіотики, пребіотики та антибіотики, були запропоновані для лікування різних варіантів СПК. Два нещодавніх метааналіза, що включали 5 РКД із залученням 267 пацієнтів, не встановили користь ТФМ для полегшення симптомів у пацієнтів із СПК. Слід зазначити, що понад 90% пацієнтів мали СПК-Д або змішаний субтип СПК. Але нещодавнє РКД у 165 пацієнтів із СПК виявило, що ТФМ, яка проводилася з використанням чітко визначеного донора з нормальним індексом дисбіозу і сприятливим специфічним мікробним складом, був ефективним. Необхідні додаткові майбутні дослідження, в яких слід перевірити ефективність ТФМ при СПК, щоб зрозуміти, якими повинні бути оптимальні умови виконання ТФМ або хто є оптимальним донором (наприклад, свіжий або заморожений кал; випадковий донор проти універсального) і який метод є найкращим (наприклад, назоеюнальне введення, колоноскопія чи пероральні капсули).

Твердження 2.11. UEG/ESNM рекомендують використання елуксадоліну для лікування пацієнтів із СПК-Д, але для ФД відповідних доказів немає (високий рівень доказів, сильні рекомендації).

Елуксадолін є фенілімідазолом, який діє як агоніст μ-опіоїдних рецепторів, антагоніст δ-опіоїдних рецепторів і агоніст κ-опіоїдних рецепторів. Два багатоцентрові, подвійні сліпі, плацебо-контрольовані дослідження фази 3 були проведені за участю 2428 пацієнтів із СПК-Д із застосуванням кінцевих точок FDA та EMA. Це були 26-тижневі дослідження, за якими йшов 26-тижневий період спостереження. Ці дослідження показали, що 100 мг елуксадоліну є більш ефективними, ніж плацебо, в лікуванні симптомів СПК-Д. Значний ефект також спостерігався для 75 мг елуксадоліну, але в цьому випадку лише відповідно до кінцевих точок FDA, а не EMA. Обидві дози показали перевагу над плацебо відносно покращення консистенції випорожнень, їх частоти та терміновості, адекватного полегшення симптомів СПК, глобальних симптомів і показників якості життя. Найпоширенішими побічними явищами при застосуванні елуксадоліну були нудота, запор і біль у животі. Повідомлялося також про провокування панкреатиту в деяких пацієнтів із попередньою холецистектомією. Тому FDA оголосило попередню холецистектомію протипоказанням до використання елуксадоліну, відповідно до попередньої рекомендації EMA. Інші протипоказання – це стани, пов’язані із підвищеним ризиком панкреатиту, – надмірне вживання алкоголю і спазм сфінктера Одді. Незважаючи на те, що препарат був схвалений FDA, EMA та NICE для лікування пацієнтів СПК, які не відповіли на інші фармакологічні методи лікування, елуксадолін наразі продається лише в США та Канаді.

Твердження 2.12. UEG рекомендує використання трициклічних антидепресантів для лікування пацієнтів із СПК-Д, але доказів щодо ФД немає (консенсусна рекомендація). 

Трициклічні антидепресанти (ТЦА) є класом агентів, які зазвичай називають нейромодуляторами: амітриптилін, нортриптилін, іміпрамін і дезипрамін. Вони діють шляхом інгібування зворотного захоплення 5-НТ та норадреналіну, тому вважається, що вони зменшують вісцеральний і центральний біль на додаток до зменшення психологічного стресу. Крім того, вони виявляють деякі антихолінергічні ефекти, а тому сповільнюють транзит хімусу і мають протидіарейну дію. У метааналізі 12 РКД, у тому числі 787 пацієнтів із СПК, ТЦА були кращими за плацебо щодо глобальних симптомів СПК або абдомінального болю. Систематичний огляд із мережевим метааналізом підкреслив, що ТЦА при СПК значно ефективніші, ніж плацебо, протягом 4-12 тижнів лікування і посідають друге місце після спазмолітиків та розчинних волокон у покращенні глобальних симптомів СПК. Профіль безпеки ТЦА при лікуванні СПК розглянуто в кількох публікаціях та визначено, що найчастішими побічними явищами є сонливість і сухість у роті, безсоння, запор, затримка сечі, припливи, серцебиття та зниження апетиту. 

Твердження 2.13. UEG/ESNM не рекомендують використання селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) для лікування пацієнтів із СК-Д і ФД (дуже низький рівень доказів, умовна рекомендація). 

СІЗЗС – це клас препаратів, які включають циталопрам, флуоксетин, пароксетин та ін. Вони підвищують біодоступність тканинного 5-HT шляхом зменшення його зворотного захоплення епітеліальними клітинами, таким чином збільшуючи прокінетичні та просекреторні ефекти. У попередньому метааналізі 7 РКД ці препарати були кращі за плацебо щодо глобальних симптомів СПК або болю в животі (ОР 0,68; 95% ДІ 0,51-0,91), але була значна неоднорідність серед випробувань. Більш свіжий систематичний огляд із мережевим метааналізом підкреслив, що СІЗЗС при СПК не є значно більш ефективними, ніж плацебо, після 4-12 тижнів лікування. Основним обмеженням усіх досліджень є малий розмір вибірки та невідомий вплив цих препаратів на структуру випорожнень, оскільки більшість досліджень не надали детальну інформацію про діарею або підтипи СПК. Нарешті, профіль безпеки СІЗЗС при лікуванні СПК показав, що побічні явища спостерігалися зі значно вищою частотою при застосуванні СІЗЗС, ніж при застосуванні плацебо.

Твердження 2.14. UEG/ESNM рекомендують використання 5-HT₃-антагоністів (наприклад, алосетрону, ондансетрону, рамосетрону) при лікуванні пацієнтів із СПК-Д, але для ФД таких доказів немає (помірний рівень доказів, сильні рекомендації). 

5-HT-рецептори класифікуються на 7 підтипів, а рецептори 5-НТ₃ локалізуються в кишечному нервовому сплетінні, чутливих нервах, а також симпатичних та парасимпатичних нервах. 5-HT діє на рецептори 5-HT₃ у парасимпатичних гангліях, що викликає скорочення гладкої мускулатури і підвищення кишкової секреції шляхом стимуляції нервових закінчень ацетилхоліном, що вивільняється. Ондансетрон був першим антагоністом 5-HT₃, який перевірявся при ФШКР, його ліцензовано для лікування нудоти та блювання, спричинених хіміотерапією. Невелике перехресне випробування ондансетрону (титрувати від 4 мг 1 р/день до максимальної дози 8 мг тричі на день) продемонстрували більший ефект у порівнянні з плацебо на позиви та діарею, але не абдомінальний біль. 

Антагоніст 5-HT₃ алосетрон був випробуваний при СПК-Д. У дозуванні 1 мг двічі на добу він був ефективнішим, ніж плацебо, у лікуванні болю і діареї і схвалений FDA для лікування СПК-Д. У 2001 р. препарат було вилучено з ринку через зареєстровані випадки ішемічного коліту. Подальша повторна оцінка постмаркетингової безпеки продемонструвала, що ризик ішемічного коліту у пацієнтів, які отримували алосетрон, не відрізнявся від пацієнток із СПК. Алосетрон було повторно введено у використання у США, відповідно до стратегії оцінки та пом’якшення ризиків, а в даний час він ліцензований в дозі 0,5 мг двічі на добу тільки у жінок із тяжким СПК-Д.

Рамосетрон, нещодавно розроблений антагоніст рецепторів 5-HT₃, був протестований при СПК-Д і продемонстрував свою перевагу над плацебо при лікуванні як діареї, так і болю в животі. Препарат наразі ліцензований лише в Азії в дозі 2,5 мкг 1 р/добу у жінок та 5 мкг 1 р/добу у чоловіків. Випадків ішемічного коліту не було і єдина побічна подія, більш поширена при застосуванні рамосетрону, порівняно з плацебо, це запор.

Хоча алосетрон і рамосетрон не тестувалися в пацієнтів із ФД, немає причин, чому вони не повинні працювати так само добре, як і при СПК-Д.

Заключення

Таким чином, ФШКР з діареєю є дуже поширеними захворюваннями, що мають великий вплив на фізичний та психологічний статус пацієнтів, а також якість їхнього життя. Спільний консенсус експертів UEG/ESNM надав останні клінічні рекомендації щодо діагностики та лікування ФШКР із діареєю. При цьому зроблено висновок, що найбільш доказаними з точки зору ефективності та безпеки при СПК-Д є такі втручання, як короткотривала дієта з обмеженням FODMAP, кишково-направлена психотерапія, застосування рифаксиміну, секвестрантів жовчних кислот, лопераміду і елуксадоліну. Але секвестранти жовчних кислот рекомендовані тільки пацієнтам із доведеною мальабсорбцією жовчних кислот, а у разі відсутності тесту SeHCAT або інших біомаркерів (яких в Україні немає) вони можуть призначатися тільки як емпіричне початкове лікування пацієнтам із постійною хронічною діареєю нез’ясованого генезу. Оскільки елуксадолін в Україні не зареєстрований, в арсеналі практичних лікарів для 1-ої та 2-ої лініі лікування СПК-Д залишаються лише такі фармакотерапевтичні засоби з доказаною ефективністю, як лоперамід та рифаксимін (Альфа Нормікс в таблетках по 200 мг, Ксіфаксан в таблетках по 550 мг). 

Менш слабкі докази ефективності досягнуто для спазмолітиків, пробіотиків та антагоністів 5-НТ₃ (алосетрону, ондансетрону, рамосетрону). Більш того, був досягнутий консенсус щодо відсутності при СПК-Д користі від аглютенової дієти, застосування месалазину, СІЗЗС та проведення ТФМ. Зрештою, не було досягнуто консенсусу щодо використання ТЦА при функціональних розладах кишечнику з діареєю, хоча деякі експерти висловилися за їх застосування. Слід зазначити, що більшість доказів використання вищезазначених методів лікування отримана з досліджень із залученням пацієнтів із СПК-Д, і бракує або є лише обмежені дані щодо пацієнтів із ФД. 

Сподіваємося, що представлені клінічні рекомендації будуть корисними для клініцистів при лікуванні функціональних кишечних розладів з діареєю. Безумовно, для покращення якості лікування та ведення хворих із такими складними розладами необхідні майбутні дослідження. 

За матеріалами E. Savarino, F. Zingone, B. Barberio et al. Functional bowel disorders with diarrhoea: Clinical guidelines of the United European Gastroenterology and European Society for Neurogastroenterology and Motility.

United European Gastroenterol J. 2022; 1-29.

Тематичний номер «Гастроентерологія. Гепатологія. Колопроктологія» № 2 (68) 2023 р.