Место макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Вопрос антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей на сегодня является одним из наиболее актуальных. И это не удивительно, ведь постоянно увеличивающаяся резистентность инфекционных агентов к антибиотикам заставляет человечество создавать новые и новые препараты, переписывая протоколы лечения. Этот процесс является очень динамичным, и врач, назначающий антибиотики, должен постоянно иметь информацию об уровне резистентности возбудителей, тенденциях антибактериальной терапии и данных по клинической эффективности назначаемых препаратов. В настоящее время макролиды являются одним из наиболее широко применяемых классов антибиотиков в лечении инфекций респираторного тракта. Их популярность обусловлена широким спектром действия, высокой клинической эффективностью, низкой частотой побочных явлений. Вопросу применения макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей был посвящен доклад члена-корреспондента АМН Украины, доктора медицинских наук, профессора Татьяны Алексеевны Перцевой на научно-практической конференции «Бронхообструктивные заболевания и инфекции дыхательного тракта: проблемы и пути их решения», которая состоялась 13-14 марта 2008 г. в г. Донецке. 

– Среди патологий бронхолегочной системы наиболее серьезными являются инфекционные заболевания. Около 25% обращений за амбулаторной медицинской помощью в поликлинику совершаются по причине инфекции дыхательных путей. В таких случаях перед врачом всегда стоит вопрос о необходимости назначения антибактериальных препаратов. В структуре этих заболеваний большую часть составляют пневмонии, обострения хронических бронхитов, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), инфекционные осложнения бронхиальной астмы, муковисцидоз, абсцесс легких, эмпиема, бронхоэктатическая болезнь. Основными этиологическими агентами инфекционных заболеваний дыхательных путей в зависимости от тяжести течения являются Streptococcus pneumoniaе, Haemophilus influenzаe, Chlamydophila pneumoniaе, Mycoplasma pneumoniaе, Staphylococcus aureus, Legionella pneumoniae, Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosа, а также вирусы. 
Пневмония представляет собой острое инфекционное заболевание преимущественно бактериальной этиологии, которое характеризируется очаговыми поражениями респираторных отделов легких и наличием внутриальвеолярной экссудации. Среди возбудителей этого заболевания выделяют типичных, к которым относятся S. pneumoniaе и H. influenzаe, а также атипичных – C. pneumoniaе, M. pneumoniaе, L. pneumoniaе. Следует обратить внимание на частоту встречаемости этих микроорганизмов. В исследовании, проведенном профессором А.И. Синопальниковым и соавт., было показано, что среди возбудителей пневмонии у пациентов военно-медицинского госпиталя г. Смоленска пневмококк был выявлен в 29% случаев, хламидии – в 27%, микоплазма – в 9%. При этом у 11% пациентов отмечалось сочетание S. pneumoniaе и C. pneumoniaе, а у 24% – всех троих возбудителей. По результатам исследования, проведенного на базе нашей клиники, выявить этиологию пневмонии удалось лишь в 42% случаев. Среди них частота встречаемости S. pneumoniaе составила 30%, S. aureus – 10%, H. influenzаe – 10%, Acinetobacter spp. – 6%, Mycoplasma spp. – 18%, Enterobacter spp. – 12%, Proteus spp. – 2%, E. coli – 2%. Обращает на себя внимание достаточно высокий уровень микоплазменной инфекции, что говорит о большом значении внутриклеточных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии. 
По данным 5-летнего исследования, опубликованного в журнале Европейского общества пульмонологов, в которое было включено более 1500 пациентов, частота выделения возбудителя при пневмонии составляет в среднем лишь 30-40%; среди них атипичные микроорганизмы (C. pneumoniaе, M. pneumoniaе, L. pneumoniaе, вирусы) составили около 21%, смешанная микрофлора (типичная и атипичная) встречалась в 13,5% случаев. Вследствие невысокой частоты выделения возбудителя большинство рекомендаций по применению антибиотиков основываются на эмпирическом принципе антибактериальной терапии. Это касается не только пневмонии, но и инфекционного обострения ХОБЛ, хронического бронхита и другой респираторной инфекционной патологии. 
Основным клинически доказанным методом лечения пневмонии является антибиотикотерапия. Антибактериальный препарат должен отвечать многим требованиям, среди которых: чувствительность к нему S. pneumoniaе, H. influenzаe и атипичных возбудителей, высокая эффективность и безопасность.

Согласно Приказу от 19.03.2007 г. № 128 «Об утверждении клинических протоколов оказания медицинской помощи по специальности «Пульмонология» пациенты с внебольничной пневмонией распределяются на 4 категории. 

· Первой категории пациентов показано амбулаторное лечение. Течение заболевания в этой группе наиболее легкое. Среди этиологических агентов преобладают типичные возбудители (пневмококк и гемофильная палочка), а также атипичные – хламидии и микоплазма. Препаратами выбора служат амоксициллин и макролидные антибиотики, альтернативными препаратами являются фторхинолоны III-IV поколения. При выборе антибиотика нужно помнить, что амоксициллин не активен в отношении внутриклеточных возбудителей, поэтому предпочтительнее использовать макролиды, спектр действия которых включает как внеклеточные, так и внутриклеточные микроорганизмы.
· Вторая группа пациентов включает лиц, которые имеют сопутствующую патологию (ХОБЛ, почечная и сердечная недостаточность, цереброваскулярное заболевание, опухоль, сахарный диабет, хроническое заболевание печени разной этиологии, психические нарушения, алкоголизм). Для них также показано амбулаторное лечение. В этой группе возбудителями пневмоний преимущественно выступают S. pneumoniaе, S. aureus, H. influenzаe, C. pneumoniaе, M. рneumoniaе, бактерии семейства Enterobacteriaceae. Согласно приказу № 128 препаратами выбора в этом случае являются защищенные аминопенициллины или пероральный цефалоспорин ІІ поколения – цефуроксим аксетил, альтернативными препаратами – фторхинолоны III-IV поколения или цефтриаксон при невозможности перорального приема вышеуказанных препаратов. Для лечения этой категории пациентов могут также использоваться макролидные антибиотики в комплексе с защищенными аминопенициллинами при недостаточной эффективности монотерапии последними. 
· К третьей категории относятся пациенты с нетяжелым течением пневмонии, которым показано стационарное лечение. В этиологическом спектре, кроме типичных, присутствуют атипичные возбудители и грамотрицательные энтеробактерии. Стартовая терапия в этом случае включает аминопенициллины, преимущественно защищенные для парентерального введения (амоксициллин/клавулановая кислота, ампициллин/сульбактам), в комбинации с пероральным приемом макролида или цефалоспорины II-III поколения в комбинации с пероральным макролидом. Альтернативными антибактериальными препаратами являются фторхинолоны III-IV поколения. 
· Четвертую группу составляют пациенты, тяжесть течения пневмонии у которых требует госпитализации в отделение интенсивной терапии. Спектр микробной флоры у таких пациентов включает S. pneumoniaе, Legionella spp., H. influenzаe, S. aureus, M. рneumoniaе. В этом случае используется комбинированная терапия – внутривенное введение двух антибактериальных препаратов (амоксициллин/клавулановая кислота + макролид (азитромицин, кларитромицин, спирамицин) или цефалоспорин III поколения + макролид). 
Для лечения пневмонии в третьей и четвертой группах больных может использоваться ступенчатый принцип антибактериальной терапии, которым сегодня часто пренебрегают. Для этой категории пациентов показано парентеральное введение защищенных пенициллинов в комбинации с макролидами или цефалоспоринов III-IV поколения в комбинации с макролидами. Альтернативными антибиотиками могут выступать комбинации фторхинолона III-IV поколения с β-лактамом. Монотерапия в лечении больных III-IV групп не применяется. 
При подозрении на наличие инфекции, вызванной синегнойной палочкой, назначаются цефалоспорины III-IV поколения, активные в отношении синегнойной палочки, в сочетании с левофлоксацином. Альтернативой может быть использование цефалоспоринов III-IV поколения в комбинации с аминогликозидом и макролидом. 
Таким образом, макролидные антибиотики присутствуют во всех схемах лечения пневмонии начиная с первой категории. В терапии инфекционных заболеваний нижних дыхательных путей используются антибактериальные препараты трех групп – β-лактамные пенициллины, макролиды и фторхинолоны. Перед врачом стоит задача определить, какому из них отдать предпочтение в каждой конкретной ситуации.
Макролидные антибиотики достаточно широко представлены на фармацевтическом рынке Украины, среди них есть препараты азитромицина, кларитромицина, рокситромицина, эритромицина, джозамицина и спирамицина. 
Существует мнение, что макролидные антибиотики проявляют свою активность лишь по отношению к атипичным возбудителям. Это не совсем так. В многочисленных рандомизированных исследованиях было показано, что макролиды обладают высокой активностью в отношении как атипичных, так и типичных микроорганизмов – пневмококка, гемофильной палочки, моракселлы. Причем достоверных различий в частоте эрадикации типичных микроорганизмов при пневмонии и хроническом бронхите (ХБ) по сравнению с β-лактамами получено не было. Антибактериальная активность различных макролидов в отношении гемофильной палочки не одинакова. Считается, что наибольшую активность среди всех макролидов в отношении этого патогена проявляет азитромицин. Чуть меньшей активностью обладает кларитромицин, в основном за счет своего метаболита – 14-гидроксикларитромицина. Остальные макролиды обладают низкой активностью в отношении H. influenzаe. Безусловно, это надо учитывать, особенно при выборе макролидов у пациентов с обострением ХБ/ХОБЛ, при которых гемофильная палочка играет ведущую роль. С другой стороны, известно, что β-лактамазы, продуцируемые гемофильной палочкой и моракселлой, разрушающие незащищенные аминопенициллины и цефалоспорины, не оказывают отрицательного действия на макролиды. Этот класс препаратов может с успехом использоваться при инфекциях, вызванных этими микроорганизмами.
При выборе антибактериального препарата, кроме спектра его действия, необходимо учитывать и другие факторы. Желательно не назначать антибиотики, требующие многократного приема в течение дня. Также необходимо избегать назначения препаратов, эффективность которых не доказана в широкомасштабных рандомизированных исследованиях. Если говорить о безопасности препарата, то он должен обладать минимальным риском формирования резистентных штаммов, а также не оказывать влияния на нормальную микрофлору кишечника. Так, по результатам совместного российско-украинского исследования было установлено, что в Украине отмечается тенденция к увеличению резистентности возбудителей пневмонии к цефтриаксону.

В некоторых случаях предпочтение изначально следует отдавать макролидным антибиотикам. К таким ситуациям относятся:
· наличие аллергии к β-лактамам или их прием в течение последних 3 мес;
· сопутствующая патология желудочно-кишечного тракта, ассоциированная с хеликобактерной инфекцией (рефлюкс-эзофагит, пептическая язва, хронический гастрит);
· дисбиоз кишечника либо синдром раздраженной толстой кишки. 

Макролидные антибиотики не угнетают иммунную систему, усиливают продукцию глюкокортикостероидов, проявляют противовоспалительное действие, постантибиотический эффект (особенно азитромицин), обладают способностью накапливаться в инфицированных тканях и секрете бронхиальных желез; при их применении можно использовать ступенчатый принцип антибиотикотерапии. При комбинации макролидов с β-лактамными антибиотиками повышается эффективность лечения, сокращаются сроки госпитализации, снижается летальность, уменьшаются затраты на лечение. 
В Украине всего зарегистрировано 826 антибактериальных препаратов на основе 41 действующего вещества, среди них 105 макролидных антибиотиков (6 оригинальных). 
В одном из исследований проводилось сравнение оригинального азитромицина – Сумамеда – с несколькими генериками. По всем позициям (дозировка и количество активного вещества, наличие примесей, растворимость) препарат Сумамед значительно превосходил всех остальных представителей азитромицина. Подобные данные имеются и в отношении оригинального кларитромицина. Поэтому при выборе того или иного генерического препарата необходимо учитывать и эти данные.
В заключении своего доклада следует отметить, что макролиды (в частности азитромицин, кларитромицин, спирамицин) являеются важнейшими компонентами терапии респираторных инфекций. Их применение в клинической практике обосновано высокой эффективностью, безопасностью и приверженностью к лечению. Макролиды остаются одними из важнейших препаратов в современной антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Подготовил Дмитрий Демьяненко