Фармакотерапія туберкульозу у вагітних

Вагітність значно ускладнює лікування хворих на туберкульоз, оскільки існує потенціальний ризик негативних наслідків для матері та дитини через часті побічні реакції (включаючи тератогенні ефекти) від протитуберкульозних препаратів. Тому на початку лікування повинен бути проведений тест на вагітність у жінок репродуктивного віку з подальшим суворим контролем за попередженням вагітності протягом основного курсу хіміотерапії. З пацієнтками проводять бесіду про необхідність надійної контрацепції. При цьому враховують медикаментозні взаємодії рифампіцину та оральних контрацептивів, оскільки рифампіцин стимулює активність ферментів системи цитохромів Р450, яка забезпечує метаболізм оральних контрацептивів у печінці, що призводить до зниження їх концентрації у крові. У таких випадках дозу оральних контрацептивних препаратів підвищують до 50 мкг за естрогеном або застосовують механічні методи контрацепції [1].
У доантибактеріальний період існували дві думки щодо перебігу вагітності при туберкульозі. Прихильники негативного досвіду, які були свідками бурхливого прогресування туберкульозу на фоні гормональних змін під час вагітності, забороняли вагітність та народження дітей вагітними жінками. Проте існував і позитивний досвід, який свідчив, що вагітність, яка виникла у хворої на туберкульоз, сприятливо впливає на перебіг захворювання через анаболічну направленість гормонального фону, а також унаслідок зменшення об’єму грудної порожнини через тиск на діафрагму дна матки, що повторює лікувальну дію пневмоперитонеуму. Згідно з сучасними даними літератури особливостей перебігу туберкульозу у вагітних не виявлено. Тому, якщо пацієнтка завагітніла під час лікування, питання про переривання вагітності вирішується індивідуально. Вагітність також не впливає на результати лікування хворих на туберкульоз. Під час вивчення результатів лікування у вагітних жінок різні автори встановили, що вони надзвичайно високі (виліковування у 95% випадків). У матерів, хворих на туберкульоз, народжувалися здорові діти, жодних негативних впливів протитуберкульозних препаратів на стан дітей не спостерігали [3, 4].
Вагітність не є протипоказанням для проведення антимікобактеріального лікування хворим на активний хіміорезистентний туберкульоз, оскільки захворювання загрожує життю як дитини, так і матері. Крім того, більшість протитуберкульозних препаратів (ПТП) І ряду безпечні для вагітної жінки. Тератогенний вплив протитуберкульозних препаратів вивчали на тваринних моделях. Так, наприклад, тератогенність ізоніазиду може проявлятися мієломенінгоцелє, гіпоспадією, геморагічним синдромом (унаслідок гіповітамінозу К), затримкою психомоторного розвитку плода. Під час клінічного застосування цих препаратів у вагітних жінок такого ефекту не встановлено. Фторхінолони порушують розвиток хрящів у цуценят, проте такого ефекту в дітей не спостерігали. Вважають, що переваги лікування із застосуванням фторхінолонів у жінок із мультирезистентним туберкульозом перевищують потенційні ризики.
Враховуючи наявність потенційного ризику від застосування протитуберкульозних препаратів, утримуються від їх призначення у перший триместр вагітності, якщо дозволяє клінічний стан жінки. Потенційний ризик виникнення тератогенних побічних реакцій від протитуберкульозних препаратів є також причиною суворого попередження вагітності під час лікування туберкульозу та переривання вагітності у ранні терміни у хворих на туберкульоз.
Лікування туберкульозу у вагітних в Україні та у світі проводиться за загальними принципами, які передбачені DOTS-стратегією [2, 5]. З урахуванням клінічної категорії обліку хворого на туберкульоз використовують певні стандартні режими протягом основного курсу хіміотерапії, до складу якого входить інтенсивна та підтримуюча фази лікування [2]. Стандартний курс лікування проводять із використанням ПТП I ряду: ізоніазиду (H), рифампіцину (R), стрептоміцину, піразинаміду (Z), етамбутолу (E), а за наявності стійкості МБТ до цих препаратів використовують режими хіміотерапії із застосуванням препаратів ІІ ряду та резервних (офлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин, канаміцин, амікацин, капреоміцин, етіонамід, протіонамід, тіоацетазон, парааміносаліцилова кислота, циклосерин, амоксицилін, клавуланова кислота, кларитроміцин, лінезолід) [2, 4-6]. ПТП I ряду призначають хворим на вперше виявлений туберкульоз та рецидиви захворювання, які виділяють чутливі МБТ (хворі I-III категорій). ПТП II ряду використовують тільки в стандартних або індивідуалізованих схемах хіміотерапії у хворих на туберкульоз IV категорії, у яких визначають медикаментозну резистентність МБТ до ПТП I ряду, а також у хворих інших категорій за резистентності МБТ до препаратів I ряду або поганої їх переносимості. Розподіл ПТП на препарати I і II ряду забезпечує дотримання стандартних схем хіміотерапії туберкульозу для профілактики розвитку медикаментозної резистентності МБТ [2].
Перелік протитуберкульозних препаратів І та ІІ ряду, які застосовують у вагітних, та можливі побічні реакції від їх застосування наведені в таблицях 1, 2.
Загалом ПТП І ряду переносяться добре і викликають тяжкі побічні реакції не більше ніж у 3-5% хворих. Серед цих пацієнтів переважають особи з вірусними та хронічними гепатитами, тяжкою медикаментозною алергією, вагітні [5].
В таблиці 2 наведений перелік ПТП ІІ ряду, які використовують для лікування вагітних хворих із медикаментозною резистентністю МБТ до препаратів І ряду [1, 2, 5, 6].
Категорії та схеми лікування вагітних жінок наведені в таблиці 3.
Протитуберкульозна терапія у вагітних має особливості, які слід враховувати на початку хіміотерапії [5, 6]:
· Терапію розпочинають у другому триместрі вагітності, оскільки більшість антимікобактеріальних препаратів може викликати тератогенний ефект у першому триместрі вагітності. Рішення про перенесення початку терапії приймається лікарем і пацієнтом разом після аналізу ризику та переваг лікування. Таке рішення базується на клінічному стані пацієнтки, яке може загрожувати її життю (вираженість та тяжкість симптомів, тяжкість ураження легень, оцінка динаміки процесу за втратою ваги та рентгенологічними даними протягом останніх тижнів). Рентгенологічне обстеження у вагітних проводять з екранізацією живота та ділянок таза гумовим фартухом, із фокусуванням пучка рентгенпроменів на обмежену ділянку грудної клітки.
· Терапію розпочинають з 3-4 оральних антимікобактеріальних препаратів і посилюють ін’єкційними та іншими препаратами у післяродовому періоді (у хворих на мультирезистентний туберкульоз).
· Під час вагітності не застосовують ін’єкційні препарати (аміноглікозиди, капреоміцин) та етіонамід/протіонамід через тератогенні ефекти.
· Стандартні режими хіміотерапії для 1-ї та 2-ї клінічної категорії включають тільки чотири протитуберкульозні препарати, окрім стрептоміцину.
· Дози протитуберкульозних препаратів, які дозволені до застосування під час вагітності, не змінюються і призначаються з розрахунку на кілограм маси тіла жінки.
Проведення хіміотерапії у вагітних супроводжується підвищеним ризиком виникнення серйозних побічних реакцій. Вагітні жінки попадають у групу підвищеного ризику через функціональні зміни у печінці, які проявляються зниженням її дезінтоксикаційної функції за рахунок інактивації стероїдних та інших гормонів, зниження синтезу глікогену у печінці, що збільшує ризик виникнення небажаних гепатотоксичних, нейротоксичних, алергічних, нефротоксичних реакцій від різних медикаментозних препаратів, у тому числі й протитуберкульозних. Через це проведення протитуберкульозної хіміотерапії у вагітних вимагає суворого моніторингу побічних реакцій за клінічними симптомами та лабораторними показниками (загальні аналізи крові та сечі, біохімічне дослідження крові) [1].
У вагітних збільшується ризик гепатотоксичних реакцій від ізоніазиду, рифампіцину та піразинаміду, що вимагає контролю за рівнем АЛТ кожні 3-4 тижні та профілактики розвитку побічних реакцій. Тому з початку застосування цих препаратів хворим призначають гепатотропні та жовчогінні препарати.
Виникнення нейротоксичних побічних реакцій (від ізоніазиду, етамбутолу) попереджають призначенням вітамінів В₁, В₁₂, піридоксину (В₆) у дозі 50-100 мг/добу одночасно з ізоніазидом. У разі їх виникнення дозу піридоксину (В₆) збільшують до 100-200 мг/добу, за тяжких проявів – відміняють ізоніазид [1].
У вагітних існує підвищений ризик алергічних реакцій. Вони зустрічаються під час застосування ізоніазиду, рифампіцину, етамбутолу. В умовах поліхіміотерапії важко визначити, який із призначених ПТП спричинив виникнення побічних реакцій. Наприклад, виникнення свербежу під час лікування туберкульозу може означати алергічну реакцію на один або декілька ПТП [1]. Якщо у пацієнтки з’являється свербіж і для цього не існує іншої причини, застосовують симптоматичне лікування антигістамінними препаратами на фоні призначеного режиму хіміотерапії. Однак якщо з’являється висип на шкірі, необхідно припинити прийом усіх протитуберкульозних препаратів. Після того, як зникнуть побічні реакції, протитуберкульозні препарати поступово вводяться знову, починаючи з тих, які найменш вірогідно викликали таку реакцію (наприклад, ізоніазид). Розпочинають із невисокої дози і поступово збільшують її через три дні. Ця процедура повторюється з додаванням щоразу одного препарату.
У жінок, які годують груддю, проводиться лікування туберкульозу та мультирезистентного туберкульозу у повному обсязі. Своєчасно і правильно призначена хіміотерапія попереджає зараження дитини від матері. Усі антимікобактеріальні препарати попадають у материнське молоко в низькій концентрації, яка є невеликою фракцією терапевтичних доз для немовлят. Рекомендується переводити дітей на штучне годування, оскільки тривалий вплив на немовлят навіть малих доз препаратів може викликати будь-які небажані ефекти.
Якщо у матері позитивний мазок мокротиння, дитину слід передати членам родини до моменту конверсії мазка. Якщо мати та дитина знаходяться разом, у приміщенні має бути ефективна вентиляція. Матері слід носити хірургічну маску, а у випадку позитивного мазка мокротиння – респіратор із гепафільтром до конверсії мазка мокротиння [1].
Накопичений клінічний та науковий досвід дозволяє вагітним жінкам, хворим на туберкульоз, продовжувати вагітність та народжувати здорових дітей. При цьому необхідно враховувати особливості проведення хіміотерапії туберкульозу для уникнення можливих тератогенних ефектів протитуберкульозних препаратів та профілактики серйозних побічних реакцій у жінок. Під час вагітності змінюються стандартні режими хіміотерапії за переліком протитуберкульозних препаратів, з якого категорично виключаються аміноглікозиди, етіонамід/протіонамід та циклосерин.

Література
1. Наказ МОЗ України від 27.06.2006 р. № 422/40 «Про затвердження Посібника з питань боротьби з туберкульозом на основі міжнародних стандартів з контролю за туберкульозом». – Київ, 2006. – 47 с.
2. Наказ МОЗ України від 09.06.2006 р. № 384 «Про затвердження Протоколу надання медичної допомоги хворим на туберкульоз». – Київ, 2006. – 87 с.
3. Toure N.O., Dia Y., Diatta A. Preliminary study of the association of tuberculosis and pregnancy: about 9 cases // Dakar. Med. – 2004. – V. 49. – № 3. – P. 192-195.
4. Tripathy S.N., Tripathy S.N. Pregnancy and tuberculosis and outcome of treatment // International Journal of Gynecology & Obstetrics Tuberculosis and pregnancy. – 2003. – V. 80, № 3. – P. 247-253.
5. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: guidelines for national programmers. Geneva: WHO, 2003. – 313 p.
6. World Health Organization. Guidelines for the management of drug resistant tuberculosis. – WHO, 2006. – 248 p.