α-Липоевая кислота в гастроэнтерологии: опыт применения при алкогольных и неалкогольных заболеваниях печени

27.03.2015

α-Липоевая кислота (синонимы – тиоктовая, липоновая кислота, витамин N) является одним из важнейших компонентов системы антиоксидантной защиты организма и играет не последнюю роль в регуляции энергетического обмена клеток эукариотов. Как кофермент комплекса митохондрий α-липоевая кислота принимает активное участие в окислительном декарбоксилировании пировиноградой, α-кетоглутаровой и других кетокислот, ингибирует глюконеогенез, кетогенез и гликозилирование белков, активирует процессы утилизации глюкозы, уменьшает инсулинорезистентность, оказывая положительное корригирующее влияние на углеводный обмен. 
В различных экспериментальных работах показано, что α-липоевая кислота опосредованно восстанавливает витамины С и Е, повышает уровень внутриклеточного глутатиона и кофермента Q10, ингибирует острую фазу воспаления и уменьшает проявления болевого синдрома. Известно положительное липотропное действие α-липоевой кислоты, обусловленное облегчением переноса ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки коэнзима А.
Эти и другие полезные свойства α-липоевой кислоты явились предпосылками к синтезу препаратов на ее основе, которые сегодня занимают прочные позиции в схемах лечения различных заболеваний, в частности патологии гепатобилиарной системы.

Первые сообщения о терапевтическом применении α-липоевой кислоты относятся к 1955 году и принадлежат Colaruasso и Rausch. Авторы отмечали положительный эффект препарата в лечении заболеваний печени, печеночной комы, некоторых интоксикаций. Впоследствии другие исследователи подтвердили благоприятное влияние α-липоевой кислоты на функциональное состояние печени. При изучении фармакокинетики препарата было выявлено, что у больных хроническими диффузными заболеваниями печени содержание свободной липоевой кислоты натощак в сыворотке крови снижено в 2-3 раза; вместе с тем сохраняется достаточно высокая способность гепатоцитов использовать липоевую кислоту в качестве кофермента в окислительно восстановительных реакциях.
В дальнейшем были получены еще более убедительные данные, послужившие обоснованием к широкому использованию препаратов липоевой кислоты в терапии заболеваний печени. А.С. Логинов и соавт. (1989) установили, что дефицит эндогенной липоевой кислоты сочетается с низким уровнем АТФ в сыворотке крови. После проведения курса терапии липоевой кислотой содержание АТФ значительно повышалось. Появились экспериментальные данные, показывающие, что при введении ЛК в культуру клеток, подвергаемую в последующем воздействию фактора некроза опухоли α, предотвращается повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и, соответственно, гибель клеток (А.С. Логинов и соавт.,1989; Krieglestein et al., 1992). Кроме того, α-липоевая кислота в отличие от других антиоксидантов, содержащих тиольные группы -SH (глутатион, N-ацетилцистеин), продемонстрировала способность подавлять синтез оксида азота гепатоцитами и клетками Купфера в ответ на инфекционные и токсические воздействия (Л.В. Стаховская, О.И. Гусева, 2003). 
Во второй половине ХХ века были синтезированы и всесторонне исследованы различные препараты α-липоевой кислоты, что позволило сравнивать их между собой. 
В настоящее время наиболее изученным методами доказательной медицины при различных нозологических формах патологии гепатобилиарной системы является препарат Берлитион производства компании «Берлин Хеми». В Украине он был зарегистрирован одним из первых в 1998 г. В настоящее время Берлитион представлен в ампулированной форме для внутривенных инфузий и в таблетках, что позволяет проводить ступенчатую терапию. Быстрое достижение и поддержание терапевтической концентрации α-липоевой кислоты достигается парентеральным введением с последующим переходом к пероральному приему препарата. Наибольший опыт по применению Берлитиона в гастроэнтерологии имеют российские и украинские клиницисты, поэтому представленные далее данные отражают результаты их исследований, которые хотя и не претендуют на соответствие высоким методологическим стандартам, но вполне отражают возможности применения α-липоевой кислоты в реальной клинической практике. 

α-Липоевая кислота при неалкогольном стеатогепатите
С конца 60-х годов α-липоевая кислота широко применялась при хроническом гепатите и циррозе печени в клинике факультетской терапии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. В большинстве наблюдений заметно улучшалось общее состояние больных, уменьшались проявления интоксикации, интенсивность боли в правом подреберье, размеры печени. При функциональном исследовании отмечалось снижение уровня билирубина, холестерина сыворотки крови (З.А. Бондарь, С. Д. Подымова). 
Исходя из известных экспериментальных данных об эффективности липоевой кислоты в утилизации гидроксильных радикалов и повышении внутриклеточной концентрации витамина Е, С, глутатиона, а следовательно, в обеспечении антиоксидантной защиты печени, С.Д. Подымова и соавт. решили изучить влияние препарата Берлитион на течение заболевания, в патогенезе которого нарушение перекисного окисления липидов играет важнейшую роль – неалкогольного стеатогепатита. В качестве этиологических факторов неалкогольного стеатогепатита у 17 больных, которые вошли в исследование, фигурировали ожирение (в том числе в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией) и длительный прием лекарств (синтетических эстрогенов, тетрациклина, нестероидных противовоспалительных средств). Диагноз был верифицирован во время ультразвукового обследования, по данным которого у всех 17 пациентов было выявлено повышение эхогенности ткани печени, носившее диффузный характер и расцененное как стеатогепатоз.
Все больные на момент включения в исследование имели выраженный астенический синдром, дискомфорт и ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, а также диспептические явления. Гепатомегалия до лечения выявлена у 8 пациентов: печень выступала из под края реберной дуги на 1,5-5 см, имела мягкую или умеренно плотную консистенцию; у остальных больных печень пальпировалась у края реберной дуги. 
Клинические и лабораторные данные оценивались до лечения и через 30 дней после начала курсовой терапии Берлитионом (пероральный прием 300 мг три раза в день). Лабораторное обследование пациентов включало определение АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, фракций билирубина и холестерина, общего белка, проведение тимоловой пробы. У всех включенных в исследование больных исходно имело место не менее чем 1,5-2-кратное превышение физиологических уровней ферментов цитолиза.
В ходе наблюдения за больными отмечено выраженное положительное влияние Берлитиона на общее состояние: астенический синдром начинал регрессировать к 8-10-му дню лечения, а к 30-му дню исчез полностью либо существенно уменьшился у половины пациентов. Диспептический синдром полностью регрессировал у 65% пациентов, у остальных его выраженность значительно уменьшилась. Под влиянием Берлитиона размеры печени уменьшились в 2 наблюдениях и не изменились у 4 пациентов. Внепеченочные знаки стеатогепатита наблюдались до лечения у 8 больных, а наибольшую динамику в результате лечения претерпел такой симптом, как «печеночные ладони»: он перестал определяться у половины пациентов. Положительный ответ на терапию Берлитионом со снижением плазменных уровней ферментных маркеров цитолиза и холестаза, а также общего холестерина выявлен у 9 из 17 пациентов; положительный ответ только по ферментам цитолиза, но без изменений ферментов холестаза получен у 2 больных. Лабораторный ответ без изменений ферментов цитолиза, которые исходно превышали норму не более чем в 1,6 раза, но со снижением или сохранением нормального уровня ферментов холестаза наблюдался у 3 пациентов. Побочных эффектов и осложнений при применении Берлитиона не отмечено.
По результатам этого небольшого наблюдения исследователи сделали вывод о том, что при стеатогепатите неалкогольной этиологии Берлитион может рассматриваться как средство, эффективно воздействующее на одно из основных звеньев патогенеза за болевания – окислительный стресс и обеспечивающее как клинический, так и лабораторный эффекты терапии: во всех наблюдениях отмечалось исчезновение или уменьшение астеновегетативного и диспептического синдромов, у большинства больных нормализовались уровни сывороточных маркеров цитолиза и холестаза.
Целью работы украинских исследователей (И.Н. Скрыпник, Т.В. Мельник, А.Ф. Гопко, Украинская медико-стоматологическая академия, г. Полтава) было изучить эффекты включения препарата α-липоевой кислоты Берлитиона в схемы лечения больных неалкогольным стеатогепатитом, в том числе протекавшего в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом. В исследовании участвовали 35 женщин и 8 мужчин (средний возраст 43,4 года), у которых на основании анамнестических и клинико-лабораторных критериев был установлен диагноз неалкогольного стеатогепатита. При этом у всех больных были исключены вирусная этиология поражения печени (получены отрицательные результаты полимеразно-цепной реакции на НВV и НСV, подтверждено отсутствие в крови НВsАg, НВеАg, анти-НВе, анти-НВс IgМ, анти-НСV), а также ВИЧ-инфицированность и злоупотребление алкоголем.
Обследованные больные были распределены в 2 группы: первую составили 19 больных неалкогольным стеатогепатитом, вторую – 24 пациента с таким же диагнозом, но в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом с повышенными литогенными свойствами пузырной желчи и дисфункцией желчного пузыря по гипотонически-гиперкинетическому типу. 
Пациентам обеих групп на фоне базисной терапии (диета, витамин Е, энтеросорбенты) назначался Берлитион, в первые 14 дней внутривенно в дозе 300 мг на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки, затем перорально по 300 мг 2 раза в сутки в течение 1 мес. Динамика функционального состояния печени оценивалась по содержанию билирубина, липидному спектру крови (холестерин, триглицериды, фосфолипиды), протеинограмме, активности печеночных ферментов. С целью оценки детоксикационной функции печени дополнительно определяли активность аргиназы и содержание молекул средней массы (МСМ) в крови как интегрального показателя эндогенной метаболической интоксикации. Кроме того, изучалась интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы по активности супероксиддисмутазы (СОД) крови. Литогенность пузырной желчи оценивали по содержанию в ней желчных кислот и холестерина.
В результате у всех больных I группы на 14-й день лечения с использованием Берлитиона отмечалось исчезновение клинических проявлений астеновегетативного и диспептического синдромов. На фоне проводимой терапии нормализовалась активность ферментов АлАТ и АсАТ, повышение которой было зарегистрировано до лечения у 6 (31,5%) пациентов. У 9 больных (47,4%) с исходно повышенными уровнями общего холестерина и триглицеридов на момент окончания курса лечения Берлитионом зарегистрировано существенное снижение этих показателей. Содержание общего билирубина в крови пациентов I группы уменьшилось в среднем на 41,3%, а прямой фракции – на 38%. При этом в среднем в 2,7 раза повысилась активность СОД, что свидетельствует о мощном антиоксидантном эффекте Берлитиона. Активность аргиназы крови, отражающая детоксикационные возможности печени, возросла на 24% по сравнению с исходными значениями (р<0,05), а содержание МСМ на момент окончания исследования не превышало физиологического предела. Об улучшении белковосинтетической функции печени свидетельствовало повышение на 45% активности орнитиндекарбоксилазы крови.
Схожие результаты получены у пациентов с сопутствующей патологией желчевыделительной системы. У больных II группы на фоне комплексной терапии с включением Берлитиона также отмечалась регрессия и постепенное устранение астеновегетативного и диспепсического синдромов, нормализация ферментных маркеров цитолитического синдрома и показателей атерогенности крови, однако снижение уровня билирубина крови оказалось более существенным, чем в І группе: общий билирубин снизился в среднем на 52,3%, а его прямая фракция – на 43%. Влияние терапии на детоксикационную, белковосинтетическую функции печени и активность эндогенной антиоксидантной системы у пациентов ІІ группы было столь же существенным, как в І группе.
Кроме того, в пузырной порции желчи пациентов ІІ группы увеличилось содержание общих желчных кислот (18,9±0,5 г/л против исходных 13,7±0,4 г/л; р<0,05) при отсутствии достоверных изменений уровня холестерина. За счет увеличения содержания холатов повысился холато-холестериновый коэффициент (9,1±0,3 против 6,9±0,2; р<0,05), что свидетельствует о холеретическом действии Берлитиона и уменьшении литогенности пузырной желчи.
Таким образом, в данном исследовании препарат α-липоевой кислоты Берлитион продемонстрировал выраженный антиоксидантный эффект, способность повышать детоксикационный и белковосинтетический потенциал печени, положительно влиять на липидный обмен у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, а назначение Берлитиона больным с сопутствующим некалькулезным холециститом обеспечивало снижение литогенности пузырной желчи за счет холеретического эффекта и повышения содержания желчных кислот. 

α-Липоевая кислота при алкогольных поражениях печени и интоксикациях
Алкогольная болезнь печени (АБП), являясь широко распространенной в странах СНГ патологией, обусловливает большое число случаев инвалидизации больных, а зачастую и развитие фатальных осложнений. Известно, что систематическое злоупотребление алкоголем последовательно инициирует сначала жировую дистрофию печени (алкогольный жировой гепатоз), а затем необратимое ремоделирование ее ткани с дистрофией, некрозами гепатоцитов, мезенхимальной реакцией и последующим фиброзом. Исходом хронического алкогольного гепатита является алкогольный цирроз печени, который часто сочетается с системными проявлениями алкоголизма – энцефалопатией, кардиомиопатией, полинейропатией.
Эффекты применения Берлитиона в комплексном лечении больных с алкогольным гепатитом изучались В.Б. Гриневич и соавт. (Военно-медицинская академия, г. Санкт-Петербург). В исследование были включены 43 мужчины и 18 женщин, средний возраст которых составил 41,7 года. После комплексного обследования, включавшего общепринятые клинические, инструментальные и лабораторные методы, гистологическое исследование печеночных биоптатов с подсчетом индекса гистологической активности по Knodell, а также оценку выраженности печеночной энцефалопатии с помощью теста счета чисел, больные были методом случайной выборки разделены на две сравнимые по всем показателям группы. Программа лечения пациентов первой группы, помимо традиционной метаболической и инфузионной терапии, дополнялась назначением α-липоевой кислоты (Берлитиона) в суточной дозе 600 мг, вводимой с первого по 7-й день внутривенно капельно, а с 8-го по 28-й день – перорально в 2 приема. У всех больных через 1 и 6 мес проводилось контрольное клинико-лабораторное обследование, у 29 пациентов через 6 мес была повторно выполнена биопсия печени. Пациенты, не соблюдающие режим отказа от алкоголя, и лица с сопутствующим вирусным поражением печени в исследование не включались.
В ходе лечения проявления болевого, холестатического и цитолитического синдромов быстрее регрессировали у пациентов, комплексная терапия которых дополнялась Берлитионом (табл. 1, 2). Включение препарата в состав терапии больных с алкогольным гепатитом положительно влияло на состояние липидного и углеводного обмена, снижало выраженность диспротеинемии, улучшало белковосинтетическую функцию печени. Кроме того, в группе больных, получавших Берлитион, отмечался более полный регресс проявлений печеночной энцефалопатии. Этот факт исследователи объясняют участием α-липоевой кислоты в энергетическом обеспечении нейронов коры головного мозга и их защите от оксидативного стресса, что ранее было установлено экспериментально рядом зарубежных авторов (B. Lakatos et al., 1999; E. Busse, G. Zimmer et al., 1992 и др.)
По данным исходного исследования печеночных биоптатов, у всех пациентов с АГ обнаруживались различные варианты дистрофии гепатоцитов, при этом наиболее часто встречались жировая и гидропическая дистрофии. Морфологическая оценка результатов комплексной терапии с применением α-липоевой кислоты выявила следующие изменения: уменьшение частоты и выраженности дистрофии гепатоцитов, в первую очередь жировой и гидропической; уменьшение выраженности воспалительно-некротического повреждения печени; отсутствие прогрессирования или уменьшение стадии фиброзных изменений в печеночной ткани (табл. 3).
Представители харьковской научной школы В. Хворостинка и Л. Бобронникова изучали возможности применения Берлитиона у 36 пациентов с жировой дистрофией печени алкогольного генеза, которые пребывали на стационарном лечении в гастроэнерологическом отделении областной клинической больницы (2004). У 21 пациента жировая дистрофия печени сочеталась с хроническим некалькулезным холециститом. Берлитион назначался в два этапа: в течение 3 нед больные утром получали внутривенную инфузию 300 мг препарата, а вечером – 1 таблетку (300 мг) Берлитиона; с 21-го дня лечения и в течение последующих 3 мес осуществлялся пероральный прием Берлитиона по 300 мг два раза в день. 
Включение препарата α-липоевой кислоты в схемы комплексной терапии способствовало регрессу основных клинических проявлений и существенному улучшению биохимических показателей, характеризующих метаболизм гепатоцитов и резервы антиоксидантной защиты ткани печени. У пациентов с сопутствующим холециститом и дискинезией желчевыводящих путей на фоне терапии Берлитионом наблюдалась постепенная нормализация биохимического состава желчи со снижением ее литогенных свойств. По результатам этого исследования Берлитион продемонстрировал высокую безопасность при курсовом назначении в суточной дозе 600 мг в течение 3 мес: редкие побочные явления проходили самостоятельно, не требуя отмены препарата. 
Способность α-липоевой кислоты за счет наличия в ее структуре активных тиоловых групп обезвреживать экзогенные токсины распространяется и на этанол, гепато- и нейротоксический эффекты которого реализуются посредством более токсичного, чем исходное вещество, метаболита – ацетальдегида (А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, 2001). Кроме того, α-липоевая кислота ускоряет утилизацию аммиака в цикле мочевины, что особенно важно у больных с алкогольным поражением печени (J.F. Liang, T. Akaike, 2000). Эти свойства, помимо мощного антиоксидантного эффекта, послужили предпосылками включения препаратов α-липоевой кислоты, в частности инфузионной формы Берлитиона, в отечественные протоколы интенсивной терапии при отравлениях алкоголем и его суррогатами – метанолом, пропанолом, амиловыми пропиловыми и бутиловыми спиртами сивушных масел.
Таким образом, препараты α-липоевой кислоты, в частности хорошо изученный методами доказательной медицины Берлитион, являются полезным дополнением к патогенетической терапии дистрофических и токсических поражений печени алкогольного и неалкогольного генеза.

Подготовил Дмитрий Молчанов

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ

10.07.2020 Неврологія Вторинна профілактика інсульту: мультимодальні ефекти трифлузалу

Останніми десятиліттями впровадження у практику ведення пацієнтів з інсультом антитромботичних препаратів дозволило досягти певних успіхів у профілактиці захворювання. Вибір цих лікарських засобів визначається ймовірною причиною розвитку ішемічного інсульту – ​атеротромбозом або емболією (здебільшого внаслідок фібриляції передсердь). Якщо за ембологенної природи інсульту безумовні переваги віддають оральним антикоагулянтам, то при атеротромбозі показане призначення інгібіторів агрегації тромбоцитів. ...

10.07.2020 Психіатрія Догляд та лікування в гострому періоді інсульту: необхідне, достатнє та межі дозволеного

Ця публікація містить огляд основних положень для організації догляду за пацієнтами в гострому періоді інсульту, що ґрунтуються на поточних рекомендаціях і найкращому клінічному досвіді. Це є доступним для вивчення в сучасній літературі, обговорюється фахівцями на різноманітних форумах, передається наочно при візитах та навчанні в успішних центрах тощо. ...

10.07.2020 Психіатрія Розлад із дефіцитом уваги та гіперактивністю: Ferrari з потужним двигуном і гальмами від велосипеда

У лютому 2020 року в Київському національному університеті імені Тараса Шевченка відбулася Науково-практична конференція «ІІ Міжнародні консультації «Співпраця заради реформ у системі охорони психічного здоров’я». Ця визначна подія об’єднала вітчизняних і зарубіжних спеціалістів – ​лікарів, психологів, фахівців із соціальної роботи та педагогів – ​навколо обговорення останніх наукових досягнень і практичного досвіду роботи з дітьми, які мають розлад із дефіцитом уваги та гіперактивністю (РДУГ). Проблеми пацієнтів із РДУГ потребують комплексного розв’язання, розробки окремої політики, яка може об’єднати програми спеціалізованої психіатричної, неврологічної, загальномедичної допомоги, психологічні втручання на макро- та мікросоціальному рівнях, педагогічний супровід з урахуванням особливих освітніх проблем, низку заходів у галузі ювенальної юстиції тощо....

09.07.2020 Неврологія Безсоння, депресія та сексуальні розлади: як розірвати хибне коло

Сон – це базова потреба кожної людини, він необхідний для підтримання фізичного та психічного здоров’я. Епідеміологічні дослідження свідчать, що ті чи інші розлади сну мають 20-35% загальної популяції, в 10-20% населення має місце клінічно значуще безсоння [1-5]. Недостатня тривалість сну пов’язана із 7 з-поміж 15 провідних причин смерті, включно з кардіо- та цереброваскулярними захворюваннями, цукровим діабетом і злоякісними новоутвореннями [6]. Серед наслідків хронічного безсоння – депресія та тривога [7]; з іншого боку, порушення сну є ключовим проявом депресії: приблизно дві третини пацієнтів із депресією страждають на безсоння [8]. Ще одним розладом, тісно пов’язаним як із безсонням, так і з депресією, є сексуальна дисфункція [9-11]. Безсоння, депресія та сексуальні розлади часто співіснують, утворюючи хибне коло....