α-Липоевая кислота в гастроэнтерологии: опыт применения при алкогольных и неалкогольных заболеваниях печени

α-Липоевая кислота (синонимы – тиоктовая, липоновая кислота, витамин N) является одним из важнейших компонентов системы антиоксидантной защиты организма и играет не последнюю роль в регуляции энергетического обмена клеток эукариотов. Как кофермент комплекса митохондрий α-липоевая кислота принимает активное участие в окислительном декарбоксилировании пировиноградой, α-кетоглутаровой и других кетокислот, ингибирует глюконеогенез, кетогенез и гликозилирование белков, активирует процессы утилизации глюкозы, уменьшает инсулинорезистентность, оказывая положительное корригирующее влияние на углеводный обмен. 
В различных экспериментальных работах показано, что α-липоевая кислота опосредованно восстанавливает витамины С и Е, повышает уровень внутриклеточного глутатиона и кофермента Q₁₀, ингибирует острую фазу воспаления и уменьшает проявления болевого синдрома. Известно положительное липотропное действие α-липоевой кислоты, обусловленное облегчением переноса ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки коэнзима А.
Эти и другие полезные свойства α-липоевой кислоты явились предпосылками к синтезу препаратов на ее основе, которые сегодня занимают прочные позиции в схемах лечения различных заболеваний, в частности патологии гепатобилиарной системы.

Первые сообщения о терапевтическом применении α-липоевой кислоты относятся к 1955 году и принадлежат Colaruasso и Rausch. Авторы отмечали положительный эффект препарата в лечении заболеваний печени, печеночной комы, некоторых интоксикаций. Впоследствии другие исследователи подтвердили благоприятное влияние α-липоевой кислоты на функциональное состояние печени. При изучении фармакокинетики препарата было выявлено, что у больных хроническими диффузными заболеваниями печени содержание свободной липоевой кислоты натощак в сыворотке крови снижено в 2-3 раза; вместе с тем сохраняется достаточно высокая способность гепатоцитов использовать липоевую кислоту в качестве кофермента в окислительно восстановительных реакциях.
В дальнейшем были получены еще более убедительные данные, послужившие обоснованием к широкому использованию препаратов липоевой кислоты в терапии заболеваний печени. А.С. Логинов и соавт. (1989) установили, что дефицит эндогенной липоевой кислоты сочетается с низким уровнем АТФ в сыворотке крови. После проведения курса терапии липоевой кислотой содержание АТФ значительно повышалось. Появились экспериментальные данные, показывающие, что при введении ЛК в культуру клеток, подвергаемую в последующем воздействию фактора некроза опухоли α, предотвращается повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и, соответственно, гибель клеток (А.С. Логинов и соавт.,1989; Krieglestein et al., 1992). Кроме того, α-липоевая кислота в отличие от других антиоксидантов, содержащих тиольные группы -SH (глутатион, N-ацетилцистеин), продемонстрировала способность подавлять синтез оксида азота гепатоцитами и клетками Купфера в ответ на инфекционные и токсические воздействия (Л.В. Стаховская, О.И. Гусева, 2003). 
Во второй половине ХХ века были синтезированы и всесторонне исследованы различные препараты α-липоевой кислоты, что позволило сравнивать их между собой. 
В настоящее время наиболее изученным методами доказательной медицины при различных нозологических формах патологии гепатобилиарной системы является препарат Берлитион производства компании «Берлин Хеми». В Украине он был зарегистрирован одним из первых в 1998 г. В настоящее время Берлитион представлен в ампулированной форме для внутривенных инфузий и в таблетках, что позволяет проводить ступенчатую терапию. Быстрое достижение и поддержание терапевтической концентрации α-липоевой кислоты достигается парентеральным введением с последующим переходом к пероральному приему препарата. Наибольший опыт по применению Берлитиона в гастроэнтерологии имеют российские и украинские клиницисты, поэтому представленные далее данные отражают результаты их исследований, которые хотя и не претендуют на соответствие высоким методологическим стандартам, но вполне отражают возможности применения α-липоевой кислоты в реальной клинической практике. 

α-Липоевая кислота при неалкогольном стеатогепатите
С конца 60-х годов α-липоевая кислота широко применялась при хроническом гепатите и циррозе печени в клинике факультетской терапии Московской медицинской академии им. И. М. Сеченова. В большинстве наблюдений заметно улучшалось общее состояние больных, уменьшались проявления интоксикации, интенсивность боли в правом подреберье, размеры печени. При функциональном исследовании отмечалось снижение уровня билирубина, холестерина сыворотки крови (З.А. Бондарь, С. Д. Подымова). 
Исходя из известных экспериментальных данных об эффективности липоевой кислоты в утилизации гидроксильных радикалов и повышении внутриклеточной концентрации витамина Е, С, глутатиона, а следовательно, в обеспечении антиоксидантной защиты печени, С.Д. Подымова и соавт. решили изучить влияние препарата Берлитион на течение заболевания, в патогенезе которого нарушение перекисного окисления липидов играет важнейшую роль – неалкогольного стеатогепатита. В качестве этиологических факторов неалкогольного стеатогепатита у 17 больных, которые вошли в исследование, фигурировали ожирение (в том числе в сочетании с сахарным диабетом 2 типа и гиперлипидемией) и длительный прием лекарств (синтетических эстрогенов, тетрациклина, нестероидных противовоспалительных средств). Диагноз был верифицирован во время ультразвукового обследования, по данным которого у всех 17 пациентов было выявлено повышение эхогенности ткани печени, носившее диффузный характер и расцененное как стеатогепатоз.
Все больные на момент включения в исследование имели выраженный астенический синдром, дискомфорт и ноющие боли в правом верхнем квадранте живота, а также диспептические явления. Гепатомегалия до лечения выявлена у 8 пациентов: печень выступала из под края реберной дуги на 1,5-5 см, имела мягкую или умеренно плотную консистенцию; у остальных больных печень пальпировалась у края реберной дуги. 
Клинические и лабораторные данные оценивались до лечения и через 30 дней после начала курсовой терапии Берлитионом (пероральный прием 300 мг три раза в день). Лабораторное обследование пациентов включало определение АлАТ, АсАТ, щелочной фосфатазы, фракций билирубина и холестерина, общего белка, проведение тимоловой пробы. У всех включенных в исследование больных исходно имело место не менее чем 1,5-2-кратное превышение физиологических уровней ферментов цитолиза.
В ходе наблюдения за больными отмечено выраженное положительное влияние Берлитиона на общее состояние: астенический синдром начинал регрессировать к 8-10-му дню лечения, а к 30-му дню исчез полностью либо существенно уменьшился у половины пациентов. Диспептический синдром полностью регрессировал у 65% пациентов, у остальных его выраженность значительно уменьшилась. Под влиянием Берлитиона размеры печени уменьшились в 2 наблюдениях и не изменились у 4 пациентов. Внепеченочные знаки стеатогепатита наблюдались до лечения у 8 больных, а наибольшую динамику в результате лечения претерпел такой симптом, как «печеночные ладони»: он перестал определяться у половины пациентов. Положительный ответ на терапию Берлитионом со снижением плазменных уровней ферментных маркеров цитолиза и холестаза, а также общего холестерина выявлен у 9 из 17 пациентов; положительный ответ только по ферментам цитолиза, но без изменений ферментов холестаза получен у 2 больных. Лабораторный ответ без изменений ферментов цитолиза, которые исходно превышали норму не более чем в 1,6 раза, но со снижением или сохранением нормального уровня ферментов холестаза наблюдался у 3 пациентов. Побочных эффектов и осложнений при применении Берлитиона не отмечено.
По результатам этого небольшого наблюдения исследователи сделали вывод о том, что при стеатогепатите неалкогольной этиологии Берлитион может рассматриваться как средство, эффективно воздействующее на одно из основных звеньев патогенеза за болевания – окислительный стресс и обеспечивающее как клинический, так и лабораторный эффекты терапии: во всех наблюдениях отмечалось исчезновение или уменьшение астеновегетативного и диспептического синдромов, у большинства больных нормализовались уровни сывороточных маркеров цитолиза и холестаза.
Целью работы украинских исследователей (И.Н. Скрыпник, Т.В. Мельник, А.Ф. Гопко, Украинская медико-стоматологическая академия, г. Полтава) было изучить эффекты включения препарата α-липоевой кислоты Берлитиона в схемы лечения больных неалкогольным стеатогепатитом, в том числе протекавшего в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом. В исследовании участвовали 35 женщин и 8 мужчин (средний возраст 43,4 года), у которых на основании анамнестических и клинико-лабораторных критериев был установлен диагноз неалкогольного стеатогепатита. При этом у всех больных были исключены вирусная этиология поражения печени (получены отрицательные результаты полимеразно-цепной реакции на НВV и НСV, подтверждено отсутствие в крови НВsАg, НВеАg, анти-НВе, анти-НВс IgМ, анти-НСV), а также ВИЧ-инфицированность и злоупотребление алкоголем.
Обследованные больные были распределены в 2 группы: первую составили 19 больных неалкогольным стеатогепатитом, вторую – 24 пациента с таким же диагнозом, но в сочетании с хроническим некалькулезным холециститом с повышенными литогенными свойствами пузырной желчи и дисфункцией желчного пузыря по гипотонически-гиперкинетическому типу. 
Пациентам обеих групп на фоне базисной терапии (диета, витамин Е, энтеросорбенты) назначался Берлитион, в первые 14 дней внутривенно в дозе 300 мг на 200 мл 0,9% раствора натрия хлорида 2 раза в сутки, затем перорально по 300 мг 2 раза в сутки в течение 1 мес. Динамика функционального состояния печени оценивалась по содержанию билирубина, липидному спектру крови (холестерин, триглицериды, фосфолипиды), протеинограмме, активности печеночных ферментов. С целью оценки детоксикационной функции печени дополнительно определяли активность аргиназы и содержание молекул средней массы (МСМ) в крови как интегрального показателя эндогенной метаболической интоксикации. Кроме того, изучалась интенсивность перекисного окисления липидов (ПОЛ) и состояние антиоксидантной системы по активности супероксиддисмутазы (СОД) крови. Литогенность пузырной желчи оценивали по содержанию в ней желчных кислот и холестерина.
В результате у всех больных I группы на 14-й день лечения с использованием Берлитиона отмечалось исчезновение клинических проявлений астеновегетативного и диспептического синдромов. На фоне проводимой терапии нормализовалась активность ферментов АлАТ и АсАТ, повышение которой было зарегистрировано до лечения у 6 (31,5%) пациентов. У 9 больных (47,4%) с исходно повышенными уровнями общего холестерина и триглицеридов на момент окончания курса лечения Берлитионом зарегистрировано существенное снижение этих показателей. Содержание общего билирубина в крови пациентов I группы уменьшилось в среднем на 41,3%, а прямой фракции – на 38%. При этом в среднем в 2,7 раза повысилась активность СОД, что свидетельствует о мощном антиоксидантном эффекте Берлитиона. Активность аргиназы крови, отражающая детоксикационные возможности печени, возросла на 24% по сравнению с исходными значениями (р<0,05), а содержание МСМ на момент окончания исследования не превышало физиологического предела. Об улучшении белковосинтетической функции печени свидетельствовало повышение на 45% активности орнитиндекарбоксилазы крови.
Схожие результаты получены у пациентов с сопутствующей патологией желчевыделительной системы. У больных II группы на фоне комплексной терапии с включением Берлитиона также отмечалась регрессия и постепенное устранение астеновегетативного и диспепсического синдромов, нормализация ферментных маркеров цитолитического синдрома и показателей атерогенности крови, однако снижение уровня билирубина крови оказалось более существенным, чем в І группе: общий билирубин снизился в среднем на 52,3%, а его прямая фракция – на 43%. Влияние терапии на детоксикационную, белковосинтетическую функции печени и активность эндогенной антиоксидантной системы у пациентов ІІ группы было столь же существенным, как в І группе.
Кроме того, в пузырной порции желчи пациентов ІІ группы увеличилось содержание общих желчных кислот (18,9±0,5 г/л против исходных 13,7±0,4 г/л; р<0,05) при отсутствии достоверных изменений уровня холестерина. За счет увеличения содержания холатов повысился холато-холестериновый коэффициент (9,1±0,3 против 6,9±0,2; р<0,05), что свидетельствует о холеретическом действии Берлитиона и уменьшении литогенности пузырной желчи.
Таким образом, в данном исследовании препарат α-липоевой кислоты Берлитион продемонстрировал выраженный антиоксидантный эффект, способность повышать детоксикационный и белковосинтетический потенциал печени, положительно влиять на липидный обмен у пациентов с неалкогольным стеатогепатитом, а назначение Берлитиона больным с сопутствующим некалькулезным холециститом обеспечивало снижение литогенности пузырной желчи за счет холеретического эффекта и повышения содержания желчных кислот. 

α-Липоевая кислота при алкогольных поражениях печени и интоксикациях
Алкогольная болезнь печени (АБП), являясь широко распространенной в странах СНГ патологией, обусловливает большое число случаев инвалидизации больных, а зачастую и развитие фатальных осложнений. Известно, что систематическое злоупотребление алкоголем последовательно инициирует сначала жировую дистрофию печени (алкогольный жировой гепатоз), а затем необратимое ремоделирование ее ткани с дистрофией, некрозами гепатоцитов, мезенхимальной реакцией и последующим фиброзом. Исходом хронического алкогольного гепатита является алкогольный цирроз печени, который часто сочетается с системными проявлениями алкоголизма – энцефалопатией, кардиомиопатией, полинейропатией.
Эффекты применения Берлитиона в комплексном лечении больных с алкогольным гепатитом изучались В.Б. Гриневич и соавт. (Военно-медицинская академия, г. Санкт-Петербург). В исследование были включены 43 мужчины и 18 женщин, средний возраст которых составил 41,7 года. После комплексного обследования, включавшего общепринятые клинические, инструментальные и лабораторные методы, гистологическое исследование печеночных биоптатов с подсчетом индекса гистологической активности по Knodell, а также оценку выраженности печеночной энцефалопатии с помощью теста счета чисел, больные были методом случайной выборки разделены на две сравнимые по всем показателям группы. Программа лечения пациентов первой группы, помимо традиционной метаболической и инфузионной терапии, дополнялась назначением α-липоевой кислоты (Берлитиона) в суточной дозе 600 мг, вводимой с первого по 7-й день внутривенно капельно, а с 8-го по 28-й день – перорально в 2 приема. У всех больных через 1 и 6 мес проводилось контрольное клинико-лабораторное обследование, у 29 пациентов через 6 мес была повторно выполнена биопсия печени. Пациенты, не соблюдающие режим отказа от алкоголя, и лица с сопутствующим вирусным поражением печени в исследование не включались.
В ходе лечения проявления болевого, холестатического и цитолитического синдромов быстрее регрессировали у пациентов, комплексная терапия которых дополнялась Берлитионом (табл. 1, 2). Включение препарата в состав терапии больных с алкогольным гепатитом положительно влияло на состояние липидного и углеводного обмена, снижало выраженность диспротеинемии, улучшало белковосинтетическую функцию печени. Кроме того, в группе больных, получавших Берлитион, отмечался более полный регресс проявлений печеночной энцефалопатии. Этот факт исследователи объясняют участием α-липоевой кислоты в энергетическом обеспечении нейронов коры головного мозга и их защите от оксидативного стресса, что ранее было установлено экспериментально рядом зарубежных авторов (B. Lakatos et al., 1999; E. Busse, G. Zimmer et al., 1992 и др.)
По данным исходного исследования печеночных биоптатов, у всех пациентов с АГ обнаруживались различные варианты дистрофии гепатоцитов, при этом наиболее часто встречались жировая и гидропическая дистрофии. Морфологическая оценка результатов комплексной терапии с применением α-липоевой кислоты выявила следующие изменения: уменьшение частоты и выраженности дистрофии гепатоцитов, в первую очередь жировой и гидропической; уменьшение выраженности воспалительно-некротического повреждения печени; отсутствие прогрессирования или уменьшение стадии фиброзных изменений в печеночной ткани (табл. 3).
Представители харьковской научной школы В. Хворостинка и Л. Бобронникова изучали возможности применения Берлитиона у 36 пациентов с жировой дистрофией печени алкогольного генеза, которые пребывали на стационарном лечении в гастроэнерологическом отделении областной клинической больницы (2004). У 21 пациента жировая дистрофия печени сочеталась с хроническим некалькулезным холециститом. Берлитион назначался в два этапа: в течение 3 нед больные утром получали внутривенную инфузию 300 мг препарата, а вечером – 1 таблетку (300 мг) Берлитиона; с 21-го дня лечения и в течение последующих 3 мес осуществлялся пероральный прием Берлитиона по 300 мг два раза в день. 
Включение препарата α-липоевой кислоты в схемы комплексной терапии способствовало регрессу основных клинических проявлений и существенному улучшению биохимических показателей, характеризующих метаболизм гепатоцитов и резервы антиоксидантной защиты ткани печени. У пациентов с сопутствующим холециститом и дискинезией желчевыводящих путей на фоне терапии Берлитионом наблюдалась постепенная нормализация биохимического состава желчи со снижением ее литогенных свойств. По результатам этого исследования Берлитион продемонстрировал высокую безопасность при курсовом назначении в суточной дозе 600 мг в течение 3 мес: редкие побочные явления проходили самостоятельно, не требуя отмены препарата. 
Способность α-липоевой кислоты за счет наличия в ее структуре активных тиоловых групп обезвреживать экзогенные токсины распространяется и на этанол, гепато- и нейротоксический эффекты которого реализуются посредством более токсичного, чем исходное вещество, метаболита – ацетальдегида (А.О. Буеверов, М.В. Маевская, В.Т. Ивашкин, 2001). Кроме того, α-липоевая кислота ускоряет утилизацию аммиака в цикле мочевины, что особенно важно у больных с алкогольным поражением печени (J.F. Liang, T. Akaike, 2000). Эти свойства, помимо мощного антиоксидантного эффекта, послужили предпосылками включения препаратов α-липоевой кислоты, в частности инфузионной формы Берлитиона, в отечественные протоколы интенсивной терапии при отравлениях алкоголем и его суррогатами – метанолом, пропанолом, амиловыми пропиловыми и бутиловыми спиртами сивушных масел.
Таким образом, препараты α-липоевой кислоты, в частности хорошо изученный методами доказательной медицины Берлитион, являются полезным дополнением к патогенетической терапии дистрофических и токсических поражений печени алкогольного и неалкогольного генеза.

Подготовил Дмитрий Молчанов